Начальные продукты процессинга ангиотензиногена - ангиотензин-I и ангиотензин-II в процессах формирования и реализации алкогольной мотивации



НАЧАЛЬНЫЕ ПРОДУКТЫ ПРОЦЕССИНГА АНГИОТЕНЗИНОГЕНА - АНГИОТЕНЗИН-I И АНГИОТЕНЗИН-II В ПРОЦЕССАХ ФОРМИРОВАНИЯ И РЕАЛИЗАЦИИ АЛКОГОЛЬНОЙ МОТИВАЦИИ

С.М. Толпыго, Л.В. Лагутина

НИИ НФ им. П.К. Анохина, г. Москва, Россия

Алкогольная мотивация является приобретенным влечением, которое формируется на новой метаболической основе. При этом, как было показано в экспериментах на животных происходит пластическая перестройка структурно-функционального и нейрохимического субстратов их основных биологических мотиваций (голод, жажда, избегание опасности и др.). Эта перестройка затрагивает функции пептидергических, регуляторных систем, в частности ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [3]. Функции РАС в организме разнообразны: включают образование свободнорадикальных соединений, модуляцию клеточного и гуморального иммунитета, поддержание водносолевого баланса, контроль гемодинамики и др. [5] и обеспечивается за счет пептидных компонентов РАС -ангиотензинов, являющихся продуктами процессинга белка ангиотензиногена (Анг) [5]. Расщепление Анг осуществляется сначала под действием ренина, затем ангиотензин-превращающего фермента, а в дальнейшем - ряда аминопептидаз с последующим образованием фрагментов дека-, окта-, секста- пептидов и др. (соответственно, ангиотензина I - A-I, ангиотензина II - А-II и др.). Основным эффекторным пептидом РАС является A-II, с активностью которого связывают основные физиологические эффекты активации РАС в организме. Показано, что сам Анг самостоятельной физиологической активностью не обладает поскольку непосредственно не взаимодействует со специфическими ангиотензиновыми рецепторами (АТ1, АТ2 и др.). Но уже его начальный продукт процессинга A-I способен связываться с АТ1 и АТ2 рецепторами, что обеспечивает формирование слабо выраженных (по сравнению с А-II) специфических ответов [5]. Формирование алкогольной зависимости при переходе алкоголизма в хроническую форму, сопровождается стойкими нарушениями водно-солевого баланса и механизмов контроля кардиоваскулярных функций [4], являющимися следствием избыточной активации РАС при длительном потреблении алкоголя [4]. Ранее нами была предложена гипотеза о специфическом и дифференцированном участии отдельных пептидных компонентов РАС в аутоиммунных механизмах развития, реализации и стабилизации алкогольной мотивации [1, 2]. По-видимому, вовлечение иммунной системы в механизмы алкогольной зависимости связано с модификацией этанолом химической структуры эндогенных биорегуляторов, в том числе белков и пептидов и их рецепторов. Одновременно, этанол повышает уровень свободнорадикальных соединений в крови и тканях, что является маркером его токсического действия на организм в целом [4, 5]. Интра- и/или экстраклеточное повышение содержания свободнорадикальных соединений отражает также активацию РАС за счет запуск процессов сигнальной трансдукции основного эффекторного пептида РАС - A-II [5].

В работе проведен сравнительный анализ участия Анг и начальных продуктов его процессинга - A-I и A-II в механизмах формирования и реализации алкогольной мотивации у крыс. С этой целью использовали конъюгаты Анг, А-I, A-II с БСА. Выявлено, что иммунизация крыс конъюгатами Анг, А-I, A-II с БСА приводила к различным эффектам в произвольном потреблении этанола. Так, иммунизация крыс Анг до и после их алкоголизации приводила к разнонаправленным эффектам, соответственно подавляя или активируя произвольное потребление этанола. В то же время активная иммунизация крыс конъюгатами А-I и А-II с БСА, как до, так и после их принудительной алкоголизации оказывала однонаправленное действие на последующий произвольный прием алкоголя, выражено уменьшая (при использовании АI с БСА) или увеличивая его (в случае АII с БСА). В биохимических исследованиях выявлены фазные и разнонаправленные изменения основных показателей образования свободнорадикальных соединений (по показателям активности ферментов-маркеров повреждения тканей), перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Обнаружено, что предварительная иммунизация крыс Анг и начальными продуктами его процессинга - A-I и A-II умеренно активировала указанные процессы, предупреждая в последующем токсическое действие алкоголя, вызванное его хроническим потреблением. Продемонстрировано также, что у иммунизированных животных регистрируются высокие титры специфических антител к ангиотензинам. У неиммунизированных крыс, подвергнутых хронической алкоголизации, тоже были выявлены специфические аутоантитела к соответствующим ангиотензинам, но с невысокими титрами. Необходимо отметить, что иммунизация крыс Анг, A-I и A-II как до, так и после их принудительной алкоголизации уменьшала выраженность неспецифического иммунодефицитного состояния, развивающегося при длительном потреблении этанола.

Хроническое употребление этанола, в силу особенностей своего действия на молекулярно-клеточном уровне, постоянно и кооперативно усиливает активность РАС. Можно предположить, что аутоиммунные процессы (специфичные по отношению к компонентам РАС) являются одним из собственно механизмов развития алкогольной мотивации, а не следствием токсического влияния этанола. По-видимому, Анг и A-I и A-II дифференцированно вовлекаются и в компенсацию метаболических этанол-индуцированных нарушений, и в аутоиммунные процессы фиксации алкогольной зависимости.