Направленный транспорт лекарственных веществ в комплексном лечении больных билиарным панкреатитом в сочетании НСV-инфекцией

• ¹ Вв едение. Актуальность изучения сочетания билиарного панкреатита с НСV-инфекции обусловлена широким распространением гепатита С и многолетним и бессимптомным течением НСV-инфекции с высокой частотой хронизации острого гепатита С(ГС) и дальнейшим развитием цирроза печени [1, 2, 3, 4, 5]. Так, по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора, в РФ в 2002 году зарегистрировано 10298 больных ОГС, а в 2005 – 6455 пациентов ОГС [3]. В настоящее время противовирусная терапия больных ГС включает в себя комбинированное применение рекомбинантных а-интерферонов с аналогами нуклеозидов [2, 4]. Вследствие ограниченной эффективности интерферонов, наличия ряда противопоказаний, возможности развития побочных реакций, длительности курса терапии и высокой стоимости препаратов возникает необходимость поиска новых лекарственных средств [4]. В связи с этим особую важность приобретают исследования в лечении ГС препаратами из других фармакологических групп и способы их доставки к органу-мишени. Одним из перспективных направлений в терапии ВГ является использование препаратов растительного происхождения, в частности нового отечественного гепатопротектора с противовирусной активностью — фосфоглива [4]. Применение капсульной формы препарата фосфоглив выявили многостороннее позитивное действие на клиническое течение и процессы функционального восстановления печени при острых и хронических гепатитах В и С как у взрослых, так и у детей [4]. Разработка инъекционной формы фосфоглива позволила повысить биодоступность препарата. С целью коррекции печеночно-клеточной недостаточности, морфологической основой которой является гепатоцитолиз, патогенетически оправдано применение средств, стабилизирующих метаболизм и мембрану гепатоцита [1, 5]. Однако не всегда общепринятые способы ведения медикаментов обеспечивают необходимую концентрацию активного агента в органе-мишени. Направленный транспорт лекарственных веществ (НТЛВ) в аутологичных эритроцитарных тенях возможен благодаря их тропности к клеткам Купфера [1, 5], что побудило нас использовать этот метод для ранней профилактики и лечения функциональной декомпенсации печени в комплексном лечении на начальных стадиях СЭИ.

Целью настоящею исследования являлось оценка эффективности парентеральной формы препарата фосфоглив путем направленного транспорта в комплексной терапии больных билиарным панкреатитом с НСV-инфекции.

Методы. Всего было обследовано 62 пациента с билиарным панкреатитом в сочетании НСV-инфекцией. Эти больные были разделены на 2 сопоставимые группы: контрольную (50 человек) и основную (12 человек). Обе группы составили пациенты, сопоставимые по полу и возрасту. Острый суб-компенсированный эндотоксикоз у больных обеих групп был обусловлен осложненным течением остро го билиарного панкреатита. Тяжесть синдрома эндо

генной интоксикации (СЭИ) и печеночно-клеточной недостаточности (ПКН) определяли по совокупности клинических и лабораторных данных. Пациентам как контрольной, так и основной группы проводили общепринятые методы комплексной терапии. Консервативное лечение билиарного панкреатита с НСV-инфекции включало в себя подавление панкреатической секреции, как опосредованно, через подавление желудочной секреции, аспирацию желудочного содержимого, так и напрямую (сандостатин). С целью подавления желудочной секреции назначали квамател по 20 мг внутривенно, капельно 2 раза в сутки, лосек 40 мг внутривенно, капельно 1 раз в сутки. С целью нейтрализации факторов панкреатической агрессии применяли ингибиторы протеаз (контрикал 30000-80000 ед. в сут.) В качестве обезболивающих средств мы применяли ненаркотические анальгетики (анальгин 50%-2мл.), спазмолитики (папаверин 2%-2 мл, но-шпу 2 мл), наркотические анальгетики, со спазмолитическим компонентом (промедол 2%-1 мл.). Учитывая важную роль в генезе боли при остром панкреатите различных кининовых субстанций, в частности брадикинина, использовали анти-брадикининовые средства: инфузия р-ра новокаина 0,25% в виде глюкозо-новокаиновой смеси. Проводимая инфузионная терапия была направлена на поддержание адекватной гемодинамики на системном и микроциркуляторном уровне, коррекцию электролитного состава крови, кислотно-щелочного состояния, анемии, гипопротеинемии, поддержание адекватного ОЦК и создание умеренной гемодилюции. Так же проводилась профилактика тромбоэмболии (гепарин 5000 ЕД 4 раза в сутки, фраксипарин 0,3 мг. 1 раз в сутки), мероприятия, направленные на улучшение микроциркуляции и реологии крови (мексидол, рео-полиглюкин, и др.). Детоксикация проводилась посредством волемической нагрузки при инфузионной терапии, так же использовались экстракорпоральные метод (гемосорбция, плазмаферез). По показаниям проводилось УФО крови, внутрисосудистое лазерное облучение крови (чаще в комплексе с гемосорбцией и плазмаферезом). Проводилась антибактериальная терапия. Применялись цефалоспорины 4 поколений. С целью парентерального питания использовали растворы глюкозы, аминокислот (вамин), жировые эмульсии (интралипид, липофундин).

В первой группе (50 человек) сравнения традиционная базисная терапия билиарного панкреатита, учитывая наличие НСV-инфекции была дополнена введением препарата фосфоглив внутривенно струйно, в виде растворенного в 10 мл апирогенной воды 2,5 г сухого лиофилизированного порошка, 1 раз через день, всего 12 инъекций, 30 г на курс.

Больным основной группы (12 человек) внутривенно вводились эритроцитарные тени со средней терапевтической дозой препарата фосфоглив. Включение лекарственных средств в аутологичные эритроциты осуществляли методом гипотонического лизиса. Курс лечения при направленном транспорте препарата фосфоглив длительностью 12 суток включает 6 сеансов через день 15 г на курс.

Результаты. У всех больных, получавших базисную терапию и внутривенно фосфоглив в первой группе и во второй базисную терапию с направленным транспортом препарата фосфоглив, наблюдалась положительная динамика основных клинических симптомов (табл. 1). Однако при лечении в группе исследования отмечалась достоверно меньшая длительность слабости у пациентов (3,7±0,2; р<0,05), по сравнению с продолжительностью у больных в контрольной группе 9,6±1,1 дней. Анорексия также достоверно быстрее исчезала в основной группе больных с ХГС (3,6±0,6 дней; р<0,05), по сравнению с пациентами из группы сравнения (9,3±0,3дней).

Длительность тошноты была достоверно короче в основной группе и в среднем составляла 3,1±0,3; р<0,05 дней, а в контрольной группе 8,1±1,1 дней. Боли в правом подреберье достоверно быстрее регрессировали только у пациентов (3,9±0,2 дней; р<0,05) на фоне направленного транспорта препарата фосфоглив, по сравнению с пациентами, получав- шими базисную терапию и внутривенно фосфоглив (8,7±0,3 дней).

Длительность желтухи была достоверно меньше у больных (р<0,05) в основной группе 6,1±0,3 дней, по сравнению с группой контроля 11,5±0,2 дней. Более быстрое сокращение размеров печени отмечалось в группе исследования 8,4±0,3 дней; р<0,05, по сравнению с длительностью гепатомегалии в группе сравнения, 17,1 ±1,3 дней. Достоверное снижение уровня общего билирубина, активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови отмечается у всех пациентов. Однако показатель билирубинемии (табл. 2) у больных после базисной терапии с направленным транспортом препарата фосфоглив (18,2±0,8 мкмоль/л; р<0,001) в основной группе был достоверно ниже, чем в контрольной (56,5±1,9 мкмоль/л). Темп снижения общего билирубина выше у больных при направленном транспорте препарата фосфоглив.

Таблица 1

Продолжительность клинических симптомов (дни)

Продолжительность клинических симптомов (дни)	Базисная терапия и в/в фосфоглив	Базисная терапия и н/т фосфоглив
Слабость	9,6±1,1	3,7±0,2
Анорексия	9,3±0,3	3,6±0,6
Тошнота	8,1±1,1	3,1±0,3
Боль в правом подреберье	8,7±0,3	3,9±0,2
Длительность желтухи	11,5±0,2	6,1±0,3
Таблица 2 Результаты исследования динамики общего билирубина (мкмоль/л)
Сроки наблюдения	Базисная терапия и в/в фосфоглив	Базисная терапия и н/т фосфоглив
	Общий билирубин	Общий билирубин
До лечения	121,6±12,7	154,9±11,4
После лечения	56,5±1,9	18,2±0,8

Таблица 3

Результаты исследования динамики АлАТ и АсАТ (ед./л)

Сроки наблюдения	Базисная терапия и в/в фосфоглив		Базисная терапия и н/т фосфоглив
	АлАТ	АсАТ	АлАТ	АсАТ
До лечения	1956,1±138,5	1118,5±86,7	2491,7±131,2	1235,7±134,2
После лечения	223,6±15,8	69,2±11,8	108,1±21,3	42,6±12,3

Таблица 4

Результаты исследования динамики ГТТ ЩФ

Сроки наблюдения	Базисная терапия и в/в фосфоглив		Базисная терапия и н/т фосфоглив
	ГГТ	ЩФ	ГГТ	ЩФ
До лечения	287,2±21,6	353,7±22,0	345,6±12,5	386,9±13,5
После лечения	118,3±10,1	211,2±21,3	82,3±11,4	153,2±11,7

Таблица 5

Результаты исследования динамики амилазы крови (г/л*час)

Сроки наблюдения	Базисная терапия и в/в фосфоглив	Базисная терапия и н/т фосфоглив
	амилаза	амилаза
До лечения	55±2,2	64±2,1
После лечения	38±2,5	23±1,4

Активность АлАТ после лечения в основной группе (108,1±21,3ед./л) была достоверно ниже, чем в группе сравнения у больных ХГС (223,6±15,8 ед./л) (табл. 3). Темп снижения АлАТ выше у больных в группе исследования. Уровень активности АсАТ после лечения в основной группе был достоверно ниже (42,6±12,3 ед./л), чем в группе сравнения (69,2±11,8 ед./л; р<0,05).

Снижение активности ГТТ и уровня ЩФ в результате лечения отмечается у всех пациентов в контрольной и основной группах. Темп снижения активности ГГТ и уровня ЩФ выше у пациентов в основной группе (табл. 4).

Количество больных с повышенной амилазой было примерно равным во всех группах (табл. 5). Во 2-ой группе исследования нормализация показателей происходила на более ранних сроках, на шестые сутки 23 ± 1,4 (г/л*час; р<0,05), тогда как в 1-ой группе сопоставления уровень амилазы крови, после лечения составил 38 ± 2,5 (г/л*час), что превышало нормальные показатели.

Обсуждение. При лечении направленным транспортом препарата фосфоглив на фоне традиционной базисной терапии у больных с острым панкреатитом и хроническим гепатитом С (ХГС), отмечалось достоверное сокращение длительности интоксикационного синдрома по сравнению с результатами, полученными только на фоне базисной терапии и внутривенным введением препарата фосфоглив. Также отмечено более эффективное воздействие направленного транспорта препарата фосфоглив на темп снижения в крови уровня общего билирубина, активности АлАТ, АсАТ у пациентов в группе исследования. С целью коррекции печеночно-клеточной недостаточности у пациентов с билиарным панкреатитом и хроническим гепатитом С (ХГС), морфологической основой которой является гепатоцитолиз, патогенетически оправдано применение фосфоглива путем направленного транспорта, стабилизирующего метаболизм и мембрану гепатоцита, что обеспечивает необходимую концентрацию активного агента в органе-мишени. Побочные реакции на введение препарата фосфоглив не наблюдались ни у одного пациента. Инъекционная форма препарата фосфоглив может быть рекомендована для комплексного лечения больных острым панкреатитом и хроническим гепатитом С (ХГС) для направленного транспорта лекарственного вещества.

Таким образом, применение направленного транспорта фосфоглива сопровождается более быстрой (на 4-5 дней, чем у больных контрольной группы) нормализацией цифр показателей интоксикации и цитолиза, что связано с восстановлением детоксицирующей функции печени за счет стабилизации мембран гепатоцитов, улучшения их метаболизма.

Заключение

• 1.    У больных с билиарным панкреатитом и гепатитом С, при лечении направленным транспортом препарата фосфоглив на фоне традиционной базисной терапии, отмечается достоверное сокращение длительности интоксикационного синдрома по сравнению с результатами, полученными только на фоне базисной терапии и внутривенным введением препарата фосфоглив;

• 2.    Более эффективное воздействие препарата фосфоглив на темп снижения в крови уровня общего билирубина, активности АлАТ, АсАТ выявляется у пациентов при лечении направленным транспортом препарата фосфоглив на фоне традиционной базисной терапии.