Нарушение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси на фоне терапии онкологических заболеваний блокаторами контрольных точек иммунного ответа

В настоящее время прорывом в лечении онкологических заболеваний является иммунотерапия. К ее достоинствам относятся повышенная эффективность и выживаемость при снижении побочных следствий по сравнению с традиционной химиотерапией [1], поэтому она является «пятым столпом» наряду с лучевой терапией, химиотерапией, хирургией и таргетной терапией ряда онкозаболеваний [2, 3]. Иммунотерапия включает в себя ингибиторы контрольных точек, CAR T-клеточную терапию, моноклональные антитела, противораковые вакцины, цитокины, радиоиммунотерапию и онколитическую вирусотерапию [3]. В настоящий момент в Российской Федерации зарегистрирован и используется целый ряд ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ): анти-PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб), анти-PD-L1 (атезолизумаб, дур-валумаб), анти-CTLA-4-моноклональные антитела (ипилимумаб) и др.

Параллельно с накоплением данных об эффективности этого вида терапии появляются сведения о высоком риске иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ) разных степеней тяжести [3, 4]. Существуют данные, что факторами риска развития иоНЯ могут являться: молодой возраст, ранее существовавшие аутоиммунные заболевания, предшествующее применение ИКТ, комбинированная иммунотерапия и дозировка препарата [5–7]. Формирование иоНЯ расценивается как показатель эффективности терапии ИКТ и улучшения выживаемости [8–10]. Также высказано предположение, что наличие двух иоНЯ может свидетельствовать о лучших клинических результатах, чем одного иоНЯ [11].

Распространенность иоНЯ высока и может затрагивать до 40–50 % пациентов, получающих ИКТ [2]. ИоНЯ чаще развиваются на фоне терапии ингибиторами CTLA-4, реже – при применении ингибиторов PD-1 и PD-L1 [12]. Наиболее распространенными иоНЯ являются поражения со стороны кожи [2], ЖКТ (диарея и колит, гепатит) [2, 13], опорно-двигательного аппарата и эндокринной системы [14]. Встречаются как острые ИоНЯ, которые купируются применением высоких доз глюкокортикостероидов (ГКС), так и хронические иоНЯ. В структуре хронических иоНЯ преобладают эндокринологические (гипотиреоз, гипофизит) и ревматологические (артрит) иоНЯ [7]. Эндокринные иммуноопосредованные нежелательные явления (эиоНЯ) считаются одними из наиболее распространенных – до 15–40 % [7, 13, 15]. Самыми часто встречаемыми (по убыванию) являются поражения щитовидной железы, гипофиза (пангипопитуитаризм или гипофизит), надпочечников и бета-клеток поджелудочной железы [5].

В настоящий момент есть несколько гипотез развития эиоНЯ. Большинство авторов придерживается мнения, что клетки, секретирующие гормоны, повреждаются или безвозвратно погибают в результате воспалительного процесса [7]. Данный механизм подтверждается клинической картиной частой необратимой утраты функции эндокринного органа, в отличие от других органов и систем, даже при раннем применении стероидной терапии [16], и, как правило, требует пожизненного использования заместительной гормональной терапии [7]. Также в литературе описываются различные механизмы развития эиоНЯ в зависимости от органа и применяемого препарата. У пациентов, получающих ингибиторы PD-1, чаще развивается дисфункция щитовидной железы [17], т.к. данные препараты, вероятно, дополнительно блокируют лиганды второго типа – PD-L2, которые экспрессируются в нормальной ткани щитовидной железы [17, 18]. При терапии ингибиторами CTLA-4 чаще развивается гипофи-зит, что связано с высокой экспрессией CTLA-4 в ткани гипофиза [17] и реакциями гиперчувствительности II типа [5] и IV типа (зависимых от Т-лимфоцитов) [17]. Данных, которые бы описывали специфические механизмы повреждения надпочечников, не найдено.

Терапия определенным классом ИКТ влияет на частоту эиоНЯ. По данным метаанализа 2020 г. [19], известна следующая зависимость между видом эиоНЯ и классом ИКТ (рис. 1): частота развития и степень тяжести эиоНЯ возрастают при комбинированной терапии ИКТ, при терапии ингибиторами CTLA-4 чаще поражается гипофиз, при терапии ингибиторами PD-1 и PD-L1 – щитовидная железа, бета-клетки поджелудочной железы, надпочечники.

При эиоНЯ восстановление нормальной функции встречается крайне редко [20]. ЭиоНЯ в большинстве случаев требуют пожизненной заместительной гормональной терапии [5]. Применение высоких доз ГКС не является эффективным при купировании данных состояний, а также снижает эффективность терапии ИКТ, согласно данным метаанализа 2024 г. [11]. Развитие эиоНЯ не является основанием для прекращения терапии ИКТ, однако системная иммунотерапия должна быть прекращена в случае развития иоНЯ III–V степени, потому что серьезные побочные эффекты могут привести к смерти пациента [5, 7, 21, 22].

По мере накопления опыта применения ИКТ все чаще публикуются сообщения о редких, но тяжелых и жизнеугрожающих нарушениях функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, включая гипофизит и надпочечниковую недостаточность [20]. Данные эиоНЯ будут влиять, в том числе, на прогноз, выживаемость и качество жизни пациентов, ведь влияние данной оси на организм многостороннее, поэтому изучение нарушений состояния гипоталамо-гипофзарно-надпочечниковой оси крайне важно [11, 13].

Заподозрить появление данных состояний можно в основном по клиническим признакам (утомляемость, слабость, тошнота, снижение массы тела), которые чаще принимаются за распространенные нежелательные эффекты терапии ИКТ или от других причин, а не как проявление нарушений гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [18, 22]. Несвоевременность диагностики и отсутствие скрининговых алгоритмов этих нарушений влекут за собой, к примеру, аддисонический криз и/или летальный исход [23, 24]. На данный момент эта тема остается малоизученной.

Рис. 1. Зависимость между видами эндокринных иммуноопосредованных нежелательных явлений и классом ингибиторов контрольных точек. Примечания: 1-НН – первичная надпочечниковая недостаточность; рисунок выполнен авторами Fig. 1. Relationship between types of endocrine immune-related adverse events and class of checkpoint inhibitors.

Notes: 1-AI – primary adrenal insufficiency; created by the authors

Гипофизит, индуцированный ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ-гипофизит)

Общая заболеваемость гипофизитом составляет до 17 % у пациентов, получавших ИКТ, соотношение женщин и мужчин 1:4. Средний возраст на момент начала заболевания составляет примерно 60 лет [23]. Гипофизит может быть вызван применением всех типов ИКТ [13]. В проспективном исследовании 2024 г. [25], включавшем 174 пациента, получавших ИКТ, частота ИКТ-гипофизита, вызванного ипилимумабом (CTLA-4) и PD-1, составляла 24,0 % (6/25) и 6,0 % (10/167) соответственно, что было намного выше, чем по данным литературы, – 4–10 % для CTLA-4 и 0–1,2 % для PD-1. При комбинированной иммунотерапии (CTLA-4 и PD-1) гипофизит развивался у 3,9 % пациентов [26, 27].

По результатам исследования [28] независимым фактором риска гипофизита/гипопитуита-ризма любой степени является комбинация ИКТ (ниволумаб плюс ипилимумаб; дурвалумаб плюс тремелимумаб). Также фактором риска гипофизита является дозировка препарата ИКТ: у 1,8–3,3 % больных гипофизит развивался при низких дозах ипилимумаба (<3 мг/кг) против 4,9–17 % пациентов, принимающих препарат в дозе >3 мг/кг [27].

Клинические характеристики ИКТ-гипофизита отличаются в зависимости от применяемой молекулы ИКТ. При применении CTLA-4 в режиме монотерапии или комбинированной терапии с PD-1 развивается ИКТ-гипофизит, сопровождающийся комбинированным дефицитом гормонов гипофиза и увеличением размера гипофиза по данным визуализации [27, 28]. Второй тип поражения гипофиза – ИКТ-гипофизит с изолированным дефицитом АКТГ (ИКТ-идАКТГ) с нормальным размером гипофиза – может быть вызван любыми классами ИКТ [24, 29].

Сроки развития ИКТ-гипофизита зависят от применяемой молекулы ИКТ. У пациентов, получавших ипилимумаб (CTLA-4), ИКТ-гипофизит, как правило, развивался в первые 2–3 мес терапии (медиана около 9–11 нед) [16, 26]. Напротив, для ИКТ-гипофизита, вызванного применением PD-1/ PD-L1, нет однозначных данных о начале развития патологического процесса: дисфункция гипофиза может развиться от нескольких месяцев до более года после начала лечения [30]. Относительно циклов иммунотерапии – начало ИКТ-гипофизита при лечении тизлелизумабом (PD-L1) отмечено через 7 циклов терапии (как медианное время с начала терапии ИКТ, так и среднее количество циклов) [31].

ИКТ-гипофизит имеет несколько отличительных особенностей по сравнению с аутоиммунным (первичным) гипофизитом: первый более распространен у мужчин, проявляется в пожилом возрасте и почти всегда с симптомами и признаками гипокортизолизма, в то время как проявления, связанные с масс-эффектом, умеренные [13, 16]. Симптоматика вызвана в первую очередь вторичной надпочечниковой недостаточностью и может быть упущена из-за ее неспецифичности [27]. Пациенты могут предъявлять жалобы на усталость, слабость, анорексию, потерю массы тела, пищеварительные симптомы, снижение артериального давления, психические нарушения, лихорадку, гипогликемические симптомы, боль в суставах [30]. Можно выделить группу симптомов, возникших в результате масс-эффекта вследствие увеличения размера гипофиза: головная боль, диплопия, дефекты полей зрения [5]. Подтвержденных летальных исходов, напрямую обусловленных ИКТ-идАКТГ, в доступных клинических сериях не описано, однако при поздней диагностике сохраняется риск развития острой надпочечниковой недостаточности, потенциально ведущей к летальному исходу [32].

При подозрении на ИКТ-гипофизит необходимо оценить уровни гормонов передней доли гипофиза и периферических эндокринных желез: адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола плазмы крови утром, тиреотропного гормона (ТТГ), свободного Т4, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона у мужчин, эстрадиола у женщин [23]. При ИКТ-гипофизите с комбинированным дефицитом гормонов гипофиза вторичный гипотиреоз описан в 85 %, вторичный гипогонадизм – в 75 % [23], вторичная недостаточность надпочечников – в 83 % случаев [33]. Оба типа ИКТ-гипофизита сопровождаются дефицитом АКТГ [23]. Также, по данным других авторов [2], на фоне терапии ИКТ описываются случаи несахарного диабета. Патология возникала как изолированное эиоНЯ или как проявление ИКТ-гипофизита, вызванного анти-PD-1 и анти-CTLA-4, – в 3 % случаев [23].

Также при оценке ИКТ-гипофизита следует исследовать электролиты крови, что обсуждается во многих публикациях. В частности, зафиксировано развитие гипонатриемии при ИКТ-гипофизите у 37,5–49,6 % пациентов, получавших PD-1 [25, 32, 34], а также с развившимся ИКТ-идАКТГ – у 63 % пациентов с сохранной секрецией альдостерона, однако при этом снижение скорости клубочковой фильтрации, увеличение секреции антидиуретического гормона и потеря аппетита также могли способствовать гипонатриемии [23, 35]. Гипонатриемия может рассматриваться как лабораторный маркер ИКТ-гипофизита, таким пациентам показано исследование уровней АКТГ и утреннего кортизола крови [13, 16, 24].

Проведено исследование, авторы которого предполагали, что колебания АКТГ и кортизола крови при ИКТ-гипофизите аналогичны колебаниям ТТГ, Т3, Т4 при ИКТ-индуцированном тиреоидите [33]. Выявлено, что временно повышенный уровень АКТГ может предсказывать на- чало ИКТ-гипофизита. Также в этом исследовании [33] встречается информация, что при изменении уровня АКТГ уровень кортизола может не изменяться. Если изменения в уровне кортизола присутствуют, но не выявлены в процессе диагностики, то, возможно, они могут быть определены более чувствительными методами, такими как ночные измерения кортизола или кортизола в моче. При обратной ситуации, при истинном отсутствии изменения уровня кортизола, возможно, в крови много бионеактивной формы АКТГ. Данная ситуация может иметь два объяснения. Первое, АКТГ производится из проопиомеланокортина (ПОМК) и имеет несколько изоформ: АКТГ (1–24) обладает стероидогенной активностью, в то время как АКТГ (22–39) менее стероидогенен, чем АКТГ (1–24). Повышение АКТГ может быть за счет АКТГ (22–39). Второе, это дотация бионеактив-ного АКТГ из опухолевой ткани [33]. Недавние исследования показали, что паранеопластический синдром может быть основным объяснением патофизиологии ИКТ-гипофизита [36, 37]. Опухолевые ткани экспрессируют ПОМК/АКТГ эктопически в виде общих эпитопов, и иммунологические реакции на молекулы опухолевой ткани и на гипофиз вызывают ИКТ-гипофизит [38]. Введение ИКТ может привести к повреждению опухолевых клеток, и тогда при исследовании уровня АКТГ плазмы крови фиксируется бионеактивная форма АКТГ, полученная из поврежденной опухоли.

Помимо гипонатриемии и изменения уровня АКТГ, индикатором ИКТ-гипофизита может служить эозинофилия (в 30,1 % случаев) [25, 32]. По данным некоторых авторов, эозинофилия может возникнуть в период от нескольких дней до более ста дней до ИКТ-идАКТГ [39]. Однако имеются данные, что эозинофилия – это индикатор уже развившейся надпочечниковой недостаточности, а не только начавшегося ИКТ-гипофизита: в исследовании сравнивали уровни эозинофилов во время последнего визита и в начале гипопитуитаризма, однако один отчет показал, что концентрация кортизола уже немного снизилась во время последнего визита, что может свидетельствовать об уже начавшемся ИКТ-гипофизите [33]. Однако в связи с тем, что ИКТ-гипофизит развивается даже после окончания/прекращения терапии ИКТ, необходимо регулярно контролировать гормоны передней доли гипофиза, периферических эндокринных желез, электролиты и эозинофилы плазмы крови, а также оценивать клиническую симптоматику для полноты клинической картины и своевременной детекции нарушений.

Особое внимание уделяется определению новых, более специфичных биомаркеров ИКТ-гипофизита, на основании которых можно было бы заблаговременно определить предрасположенность к развитию гипофизита, начальные субклинические стадии формирования гипофизита до появления тяжелых клинических проявлений и формировать методы скрининга для пациентов, получающих ИКТ. Одними из таких биомаркеров могут являться антигипофизарные аутоантитела (АГА), которые обнаруживаются при аутоиммунном гипофизите, и аллели HLA. В одной из статей обсуждается роль АГА и аллели HLA [25]. Исследование АГА у 22 пациентов с ИКТ-гипофизитом и 40 пациентов без ИКТ-гипофизита (с помощью непрямого иммунофлуоресцентного анализа для оценки наличия сывороточных АГА) показало, что распространенность АГА до начала терапии ИКТ была значительно выше у пациентов с ИКТ-идАКТГ, чем у пациентов из контрольной группы (64,7 vs 2,5 %, p<0,05). У всех пациентов, у которых развился комбинированный дефицит гормонов гипофиза, AГA были отрицательными до начала терапии ИКТ, вираж АГА произошел до начала ИКТ-гипофизита у 3 (75 %) из 4 пациентов через несколько недель после введения ипилиму-маба (CTLA-4). Параллельно с АГА анализ HLA у данных пациентов показал, что общими для ИКТ-идАКТГ и ИКТ-гипофизита с комбинированным дефицитом гормонов гипофиза являются HLA-Cw12 и DR15, и дополнительно для ИКТ-идАКТГ – DQ7 и DPw9, по сравнению с контрольной группой. Также сообщалось, что HLA-DPw9 был связан с ИКТ-идАКТГ, вызванным PD-1, но не с идиопатическим ИКТ-идАКТГ. По данным японских исследователей, при идиопатическом изолированном дефиците АКТГ наиболее часто встречались HLA-DRB1*09:01, HLA-DQA1*03:02 и DQB1*03:03 [4]. M. Ono et al. [4] выявили специфические аллели HLA, связанные с ИКТ-идАКТГ (DPB1*09:01, C*12:02-B*52:01 и DRB1*15:02-DRB1*06:01), с ИКТ-СД1 (HLA-DRB1*09:01-DQB1*03:03 и DQA1*03:02), а также обнаружили, что некоторые HLA, обеспечивающие восприимчивость к ИКТ-идАКТГ – DRB1*15:02-DRB1*06:01, являются защитными по отношению к ИКТ-СД1 (данные аллели не обнаружены в группе пациентов с сочетанной патологией – ИКТ-СД1 + ИКТ-идАКТГ). Таким образом, пациенты с ИКТ-идАКТГ с определенными аллелями могут быть защищены от сопутствующего развития ИКТ-СД1, что является важным фактом для дальнейшего мониторинга больных, получающих ИКТ. Совместное исследование АГА (до начала терапии ИКТ, в процессе и после окончания) и аллелей HLA у пациентов может являться прогностическим биомаркером ИКТ-гипофизита.

В качестве инструментальных методов диагностики ИКТ-гипофизита рекомендовано проведение МРТ гипофиза для обнаружения признаков увеличения гипофиза, которые характерны для пациентов с ИКТ-гипофизитом, вызванным антителами к CTLA-4 в 83 % (положительная динамика наблюдается через несколько месяцев), у 18 % пациентов с гипофизитом, которые лечились анти-

PD-1/анти-PD-L1 (как правило, с первоначальным увеличением гипофиза, который возвращается в норму в течение нескольких недель) [23, 30, 40]. Также необходимо исключить другие причины гипофизарной недостаточности, например метастатическое поражение головного мозга, которое характеризуется интенсивной неоднородной схемой контрастирования и распространением в кавернозную пазуху [41].

ИКТ-гипофизит характеризуется преимущественно хроническим течением и требует заместительной гормональной терапии для восстановления функции утраченных осей: гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой, гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и гипоталамо-гипофизарно-гонадной [7]. Восстановление оси щитовидной железы и половых желез описано у 24 и 58 % пациентов соответственно [21], повреждение оси надпочечников остается постоянной величиной.

При развитии дефицита АКТГ при ИКТ-гипофизите международные эндокринологические сообщества рекомендуют введение физиологических доз гидрокортизона 10–25 мг/сут в 2–3 приема, т.к. нет данных о лучшем купировании дефицита АКТГ или увеличении общей выживаемости при использовании высоких доз [23, 25]. Минералокортикоидная недостаточность, как правило, не развивается и не требует заместительной терапии при вторичной надпочечниковой недостаточности [42]. Если развивается ИКТ-гипофизит с комбинированным дефицитом гормонов гипофиза, то в первую очередь проводится заместительная терапия глюкокортикостероидами, затем гормонами щитовидной железы при низком или низконормальном уровне свободного Т4 (Левотироксин натрия в низкой дозе (от 12,5 до 25 мкг/день) через 5–7 дней) и гонад [30]. По рекомендации Европейского общества эндокринологов [23] ТТГ нельзя использовать для мониторинга дозирования при центральном гипотиреозе, поэтому принято давать замещающую дозу, которая повышает Т4 свободный в верхний диапазон референса. Предлагается начать с 1,0 мкг/кг/сут. У пациентов с сердечно-сосудистой патологией или у пожилых пациентов может быть рассмотрена более низкая суточная начальная доза (например, 25–50 мкг/ сут). Оценка достаточности дозировки должна производиться через 5–6 нед. Восстановление ТТГ может произойти, как правило, в течение нескольких месяцев после ИКТ-гипофизита, что может свидетельствовать о разрешении процесса. Также Европейское общество эндокринологов [23] рекомендует не корректировать дисфункцию гонад при плохом онкологическом прогнозе. Необходимо учитывать возраст пациента и онкологический прогноз. Поскольку есть сообщения об обратимости вторичного гипогонадизма, заместительная гормональная терапия вначале должна быть кратковременной и повторно оценена до того, как будет рассмотрено долгосрочное лечение. В условиях ИКТ-гипофизита со стойким и подтвержденным гипогонадотропным гипогонадизмом рекомендовано назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) пациентам репродуктивного возраста и в возрасте естественной менопаузы (примерно в 50 лет) для профилактики остеопороза, сердечнососудистых заболеваний с учетом стандартных противопоказаний для ЗГТ.

При наличии тяжелых компрессионных симптомов при значительном увеличении гипофиза, острой надпочечниковой недостаточности в клинических рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии [21] рекомендовано применение высоких доз глюкокортикостероидов (ГКС) (1 мг/кг/сут) и отмена ИКТ до стабилизации состояния и разрешения симптомов. Обычно через 1–2 нед терапия ИКТ может быть возобновлена. В остальных случаях прекращения терапии ИКТ не требуется [40]. Европейское эндокринологическое общество [23] не рекомендует резко прекращать терапию высокими дозами ГКС (эквивалентными 7,5 мг преднизолона или выше в течение более чем 3 нед) без оценки функции гипофиза и надпочечников, даже если лечение ИКТ было прекращено, т.к. может развиться вторичная надпочечниковая недостаточность. Таким образом, следует исследовать утренний кортизол натощак, АКТГ и, при необходимости, тест с Синактеном, если показаний для высоких доз ГКС больше нет. Решение о снижении дозы ГКС и оценке гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси будет зависеть от прогноза пациента. У пациентов с подтвержденной надпочечниковой недостаточностью, проходящих заместительную терапию, нет показаний для рутинной оценки уровня кортизола [21, 23].

В проспективном исследовании, в котором все пациенты с ИКТ-гипофизитом получали физиологические дозы гидрокортизона, развитие ИКТ-гипофизита было связано с улучшением общей выживаемости [25]. Таким образом, было высказано предположение, что ИКТ-гипофизит может быть потенциальным маркером для прогнозирования лучшего исхода у пациентов, получающих ИКТ.

Первичная надпочечниковая недостаточность, индуцированная ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ-ПНН)

Первичная надпочечниковая недостаточность, индуцированная ИКТ (ИКТ-ПНН), является редким иоНЯ терапии ИКТ, с частотой 0,7 % [30]. В настоящий момент описано несколько случаев ИКТ-ПНН, поэтому провести оценку заболеваемости достаточно сложно [23]. Развитие ИКТ-ПНН в основном описано у пациентов, получавших ингибиторы PD-1 и PD-L1, по сравнению с анти-CTLA-4 [6, 23]. Cогласно систематическому обзору, частота первичной надпочечниковой недостаточности выше после комбинированной терапии антителами против CTLA-4 и анти-PD-1 (4,2 %; 11/262) [17]. По данным метаанализа 2024 г., при применении Авелумаба в комбинации с Акситинибом наблюдалась наибольшая частота надпочечниковой недостаточности (SUCRA = = 0,976), чем при других комбинированных схемах лечения [31]. Период наибольшей предрасположенности к развитию первичной надпочечниковой недостаточности остается неизвестным [30]. Во многих случаях ИКТ-ПНН сопровождается патологией других эндокринных органов – чаще тиреоидит, а иногда сахарный диабет I типа на фоне терапии ИКТ [23]. По данным литературы, у 35,3 % (12/34) исследуемых с аутоиммунным по-лигландулярным синдромом II типа развилась болезнь Аддисона на фоне терапии ИКТ PD-1[43].

Клиническая картина при первичном поражении коры надпочечников характеризуется усталостью и тошнотой, как при вторичной надпочечниковой недостаточности (ВНН), а также гипотонией, выраженным снижением массы тела и/или аддисоническим кризом при наличии дефицита минералокортикоидов в сочетании с тяжелым дефицитом глюкокортикоидов [5]. Отличительной чертой первичной надпочечниковой недостаточности является гиперпигментация кожи [20, 23].

Подробных данных по поводу диагностики и лечения ИКТ-ПНН в данный момент в литературе крайне мало из-за небольшого количества случаев ИКТ-ПНН. Диагностика ИКТ-ПНН аналогична диагностике первичной надпочечниковой недостаточности [23]: пониженный утренний кортизол плазмы крови (часто ниже 100 нмоль/л) и повышенный АКТГ (более чем в 2 раза выше верхней границы референса) являются подтверждением диагноза. Предлагается дополнительный вариант диагностики надпочечниковой недостаточности: случайное измерение кортизола <15 мкг/дл в условиях острого заболевания для оценки надпочечниковой недостаточности у взрослых [44]. Если результаты теста неоднозначны, можно использовать тест с Синактеном, который требует повышения общего уровня кортизола до более чем 485 нмоль/л через 60 мин. Также может быть зафиксировано повышение уровня ренина в плазме крови и гипонатриемия, гиперкалиемия или гипогликемия [30]. Некоторые авторы рекомендуют проводить регулярные лабораторные тесты (АКТГ и кортизол плазмы крови утром) в течение каждого цикла от начала иммуннотерапии до раннего выявления дисфункции коры надпочечников [31].

Как биомаркеры аутоиммунной надпочечниковой недостаточности в некоторых случаях у пациентов с ИКТ-ПНН были обнаружены аутоантитела к 21-гидроксилазе, однако данные аутоантитела были оценены уже при развившейся ИКТ-ПНН, и остается неизвестным, были ли аутоантитела до начала терапии ИКТ [23]. Также остается неясным, играют ли данные антитела роль в патогенезе и прогнозе ИКТ-НН [42]. Однако скрининг на аутоантитела к 21-гидроксилазе рекомендован, т.к. это специфический маркер аутоиммунного поражения коры надпочечников [23, 30, 45], однако пороговые значения для лечения и прогнозирования исхода требуют дальнейшего изучения [43].

В качестве инструментальной диагностики необходимо проводить КТ надпочечников для дифференциальной диагностики между ИКТ-ПНН, первичной опухолью и метастазами в надпочечники [23]. По данным литературы, при КТ брюшной полости обнаруживаются признаки адреналита (двустороннее увеличение надпочечников с относительно гладкими границами) [30], а также были случаи, когда таких КТ-признаков не отмечено [30, 42]. Позитронно-эмиссионная томография показала повышенное поглощение ПЭТ-трейсера 18F-фтордезоксиглюкозы в надпочечниках [30], однако вышеуказанные радиологические симптомы также наблюдаются при первичных или метастатических опухолях надпочечников.

При развитии ИКТ-ПНН ЗГТ в основном является пожизненной [21, 23]. Не сообщается о спонтанном восстановлении функции надпочечников после прекращения терапии ИКТ. Необходимо начинать терапию своевременно для предотвращения развития аддисонического криза [40]. При ИКТ-ПНН требуется заместительная терапия не только глюкокортикоидами, но и минералокортикоидами [42].

Согласно рекомендациям Европейского общества эндокринологов [23], для пациентов с доказанной ИКТ-ПНН необходима заместительная гормональная терапия. Препаратом выбора является Гидрокортизон в дозе 15–25 мг или Кортизона ацетат 20–30 мг, разделенный на 2 или 3 приема. Преднизолон в дозе 3–4 мг в день является альтернативой, Дексаметазон не рекомендован для заместительной терапии, т.к. существует высокий риск побочных эффектов и подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [23]. Использование высоких доз ГКС для лечения ИКТ-ПНН не доказало свою эффективность, а также высокие дозы ГКС представляют риск индуцировать вторичную надпочечниковую недостаточность. Пациентам с минералокортикоидной недостаточностью необходимы заместительная терапия Флудрокортизоном (0,05–0,15 мг) и диета без ограничения соли. Гидрокортизон и ацетат кортизона имеют некоторое минералокортикоидное действие, преднизолон меньше. Таким образом, может потребоваться немного более высокая минералокортикоидная доза (например, 0,05 мг), если пациент переходит на преднизолон, по сравнению с гидрокортизоном и ацетатом кортизона [23].

У пациентов с клиническими признаками острой надпочечниковой недостаточности необ- ходимо начать ЗГТ сразу после забора анализов, не дожидаясь результатов. Гидрокортизон 100 мг можно вводить внутривенно, а затем еще 50 мг каждые 6–8 ч, после чего лечение переводится на пероральный пуль введения (10–20 мг утром и 5–10 мг днем), или Гидрокортизон от 10 до 30 мг в день, разделенный на 2 пероральные дозы, Флу-дрокортизон от 0,05 до 0,2 мг в день [42]. Рекомендовано не прекращать заместительную терапию глюкокортикоидами и/или минералокортикоидами резко без оценки функции надпочечников, даже если терапия ИКТ была остановлена [23]. Можно использовать стандартный тест с Синактеном и оценку уровней альдостерона и ренина.

Для предотвращения или облегчения острой надпочечниковой недостаточности пациентам с ИКТ-ПНН или их родственникам необходимо организовать соответствующее обучение по коррекции терапии ГКС в период болезни («Правила больничного дня») [23]. Таким образом, самоуправление должно включать в себя обучение по дозировке при стрессе, самостоятельному введению Гидрокортизона в случае чрезвычайной ситуации и предоставление соответствующих ресурсов (например, стероидной карты экстренной помощи, идентификационного браслета/ожерелья, плана ухода, объясняющего лечение острой надпочечниковой недостаточности и периоперационного