Нарушение функции и структуры печени при синдроме полиорганной недостаточности у кардиохирургических больных

УДК: 616.36-008.64

Национальный медико-хирургический Центр имени Н.И. Пирогова

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ И СТРУКТУРЫ ПЕЧЕНИ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У КАРДИОХИРУРГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Синдром полиорганной недостаточности (ПОН) представляет наиболее тяжелое патологическое состояние, развивающееся как терминальная стадия практически всех острых заболеваний и травм. Особый интерес это состояние стало привлекать с 80-х годов прошлого века, когда одновременно рядом авторов убедительно было показано, что выпадение функций трех и более органов и систем пациента практически однозначно ассоциированно с неблагоприятным исходом «pace-maker» синдрома ПОН и кишечника как его мотора [18, 23, 30, 46]. Впервые определение «полиорганная недостаточность» использовали В. Eiseman и соавт. в 1977 г. и связывали данное определение с инфекционным процессом [39]. Вначале в синдром включали недостаточность легких, сердца, печени, ЖКТ и почек. Затем было предложено включить в синдром патологию других систем: систему коагуляции, метаболизма, ЦНС, поджелудочной железы. В настоящее время синдром ПОН объединяет: 1) острую сердечно-сосудистую недостаточность;

• 2)    острую легочную недостаточность;

• 3)    острую недостаточность печени;

• 4)    острую недостаточность почек;

• 5)    недостаточность системы крови;

• 6)    недостаточность ЦНС (Ю.Л. Шевченко и соавт., 2009).

Множество аналогий местных признаков воспаления и проявлений прогрессирующей ПОН очевидны и описаны многими авторами [1, 8, 16, 17, 44]. У больных с тяжелой травмой или сепсисом происходит раннее генерализованное повышение проницаемости капилляров с потерей воды и белков, снижение онкотического давления с исходом в генерализованный отек. Клинически этот процесс в первую очередь проявляется как легочный отек с типичными явлениями раннего острого респираторного дистресс синдрома (ARDS). Впоследствии наблюдается клеточная инфильтрация полиморфонуклеарами (ПМН), а затем моноцитами. Указанная последовательность повреждений может наблюдаться не только в легких, а также в печени, почках, сердце, селезенке и головном мозге.

Развитие органосистемных повреждений наиболее подробно изучено при сепсисе [3, 8, 12, 20, 21, 28, 35], при котором наблюдается неконтролируемое распространение из первичного инфекционного очага воспаления противовоспалительных медиаторов эндогенного происхождения. Под их влиянием происходит активация макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и ряда других клеток в органах и тканях, с вторичным выделением аналогичных эндогенных субстанций, повреждением эндотелия и снижением органной перфузии и доставки кислорода [48]. Диссеминация микроорганизмов может вообще отсутствовать или быть трудноуловимой. Однако и этот проскок способен запускать выброс про-воспалительных цитокинов на дистанции от очага [4]. Экзо- и эндотоксины бактерий также могут активировать гиперпродукцию провоспалительных цитокинов из макрофагов, лимфоцитов, эндотелия. Таким образом, суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют синдром системной воспалительной реакции (СВР). В его развитии выделяют три основных этапа. На первом этапе наблюдается локальная продукция цитокинов в ответ на действие микроорганизмов. Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, которая контролирует процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основными продуктами цитокинов являются Т-клетки и активированные макрофаги, а также другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты, стромальные клетки. На втором этапе происходит выброс малого количества цитокинов в системный кровоток. Малое количество медиаторов способно активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивается острофазовая реакция, которая контролируется провоспа-лительными медиаторами и их эндогенными антагонистами. За счет поддержания баланса и контролируемых взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гемопоэза. К системным адаптационным изменениям можно отнести стрессовую реактивность нейроэндокринной системы, лихорадку, выход нейтрофилов в кровяное русло, гиперпродукцию белков острой фазы в печени. На третьем этапе наступает генерализация воспалительной реакции. При выраженном воспалении некоторые цитокины могут проникать в системную циркуляцию и накапливаться в количестве, достаточном для реализации своих эффектов. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску ARDS, развитию моно- и полиор-ганной дисфункции. На этой стадии синдрома СВР с позиции взаимодействия про- и антивоспалительных медиаторов первый, начальный период гипервоспаления характеризуется выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, окиси азота, что сопровождается развитием шока и ранним формированием синдрома полиорганной недостаточности. Однако уже в данный момент происходит выделение антивоспа-лительных цитокинов, развивается компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммунокомпетентных клеток, – период иммунного паралича [4, 2].

Работы отечественных и зарубежных ученых убедительно показали, что около 50% больных с ПОН не имели инфекционного процесса [1, 5, 6, 14, 26, 31]. В этой связи была высказана идея, что ПОН начинается с СВР и развивается как дисрегулированный гипервоспалительный системный ответ, а не является непосредственным продолжением сепсиса и инфекции. Одним общим фактором, который может приводить к развитию вышеупомянутых процессов, является ишемически-репер-фузионная травма. В настоящее время признано, что и локальная недостаточность, и ПОН являются результатом СВР и запускаются в результате реперфузии ишемических тканей оксигенированной кровью. D.L. Carden и совт. (2000) описывают две основные проблемы, связанные с реперфузией ишемизированных тканей. Первая – это «no-reperfusion» феномен – заключается в том, что при восстановлении кровотока некоторый процент капилляров и даже артериол остаются окклюзированными тромбами и по-прежнему поддерживают ишемию тканей. Вторая проблема заключается в генерализованном повреждении эндотелия вследствие воздействия оксирадикалов, фактора активации тромбоцитов (PAF), взаи- модействия полиморфонуклеаров (ПМН) с эндотелием. Последние факторы ведут к транскапиллярной потере плазмы, отеку и продолжению повреждения тканей вследствие активации ПМН. Для уменьшения последствий инфузионно-реперфузионной травмы была предложена и с успехом использовалась фильтрация и инактивация лейкоцитов [22].

J.W. Salter и соавт. (2001) провели рандомизированное исследование последствий реперфузии у больных после пересадки сердца. Авторы использовали комбинацию уменьшения количества лейкоцитов с насыщением плазмы аспартатом и глютаматом. Данные исследований миокарда у 16 больных с проведенной фильтрацией лейкоцитов показали значительно меньшие ультра-структурные повреждения по сравнению с контрольной группой. Важен и другой вывод, сделанный в данном исследовании: в контрольной группе симптомы реперфузионной травмы начинались уже спустя 10 минут, в исследуемой (после фильтрации лейкоцитов) – эти симптомы не наблюдались [42]. Таким образом, в развитии ишемически-реперфузионной травмы активную роль играют эндотелиальные лейкоцитарные адгезивные молекулы (ELAM), вызывающие адгезию лейкоцитов к клеткам эндотелия. Их уровень повышается в ответ на действие цитокинов и ведет к лейкоцитарно-эндотелиальному клеточному взаимодействию и нейтрофильной инфильтрации пораженных тканей. В эксперименте было показано, что при ишемии одной доли печени в течение 45 минут уровень ELAM был повышен не только в ишемизированной доле, но и во второй доле, а также в сердце, почках, кишечнике и поджелудочной железе. В легких повышение было незначительным. Следовательно, при ишемически-реперфузионной травме ELAM активирует эндотелий в отдаленных органах и, возможно, медиирует в них гипервоспалительный ответ. С этой точки зрения было бы целесообразно ограничить попадание в системный кровоток медиаторов при реперфузии ишемизированных тканей. Используя данную стратегию, J.W. Salter и соавт. (2001) был достигнут определенный прогресс путем назначения дозы коллоидов (оксиэтилкрахмала) перед реперфузией. Видеомикроскопией in vivo была показана значительно меньшая адгезия ПМН к эндотелию [42]. Таким образом, ПОН после ишемически-реперфузион-ной травмы может возникнуть вследствие нарушенного баланса про-/ противовоспалительных цитокинов как в одну, так и в другую сторону. Противовоспалительные цитокины могут как защищать ткани от дальнейших эпизодов ишемии-реперфузии, так и напрямую стимулировать развитие ПОН.

Как было отмечено выше, для больных с ПОН характерно нарушение функции печени (ишемический гепатит) с высокой летальностью (58,6%), которая определяется не повреждением печени, а вызвавшей его причиной [9]. Печеночная дисфункция обычно возникает после сердечно-сосудистой, легочной и почечной недостаточности. Выявляются снижение печеночной перфузии,

Соколова О.В.

гипоксия, лактат-ацидоз, повышение уровней сывороточных АЛТ и ACT. Как следствие, возникают прогрессивная холестатическая желтуха, гипогликемия, энцефалопатия, расстройства коагуляции, прекращение окислительного фосфорилирования в митохондриях в условиях дефицита кислорода, нарушение функции мембран и синтеза белка, ионного баланса гепатоцитов [22]. При сепсисе резкий рост числа бактерий в кишечнике, транслокация бактерий и токсинов через кишечную стенку в портальный кровоток вызывают активацию купферовских клеток с выбросом цитокина, воздействующего на РНК, группы провоспалительных цитокинов. Купферовские клетки, увеличиваясь в размерах, ведут к частичной обструкции синусоидов. Повышаются циркулирующие уровни эндотелина, эндотелиумзависимого фактора вазоконстрикции, вызывая сокращение постсинусоидальных сфинктеров. В результате возрастает синусоидальное сопротивление и возрастает давление в портальной системе. В норме NO оказывает малое влияние на портальный кровоток, однако это влияние, по-видимому, резко возрастает в условиях эндотоксемии и ответа эндотелия портальной системы, когда NO играет центральную роль в поддержании печеночной синусоидальной микроциркуляции. В условиях сепсиса резко уменьшается сопротивление в системе печеночной артерии и в то же время повышается в венозной системе. Происходит перераспределение регионального объема кровотока с доминированием венозной его части. Главным проявлением этого является увеличение объема крови во внутренних органах, отек и возрастающие потери в третье пространство, что в немаловажной степени способствует возникновению септической гиповолемии. Несмотря на максимальное компенсаторное расширение печеночной артерии вследствие эндотоксемии, потеря механизмов активного контроля ведет к неполной компенсации уменьшенного портального и системного кровотока. Таким образом, при сепсисе, несмотря на компенсаторные механизмы сосудистой печеночной системы, возникает относительная ишемия печени в условиях повышенного печеночного метаболизма [9, 41].

При гистологическом исследовании печени обнаруживают неспецифический гепатит, сопровождающийся среднезональным и периферическим некрозом. Может наблюдаться выраженный холестаз, в тяжёлых случаях со сгущением жёлчи внутри расширенных и пролиферирующих портальных и перипортальных жёлчных протоков [11]. Основной причиной повреждения печени является гипоксия (в эксперименте на животных установлено, что ишемия печени ведет к гепатоцеллюлярному апоптозу, нарушению функции, уменьшению синтеза желчи), хотя в развитии поражения печени играют роль многие факторы. Холангиолярные повреждения могут быть связаны также с нарушением обмена воды и электролитов в канальцах, с эндотоксемией, действием стафилококкового эндотоксина. Реперфузия существенно усугубляет возникшие изменения, приводя к появлению в тканях большого количества свободных радикалов кислорода. Они играют большую роль в окислении липидов с нарушением целостности клеточных мембран. В эксперименте показано, что образующийся при реперфузии супероксидный ион способен связываться с оксидом азота (NO) и вызывать повреждение гепатоцитов.

При лабораторных исследованиях отмечается значительное повышение активности трансаминаз сыворотки и увеличение протромбинового времени Выраженность патологических изменений может определяться продолжительностью шока. Так, если шок продолжается более 24 часов, то некрозы развиваются почти у 100% больных. Насыщение крови кислородом при этом снижено. Парциальное давление кислорода в центральной зоне ниже, чем на периферии печёночной дольки. Этим объясняется большая уязвимость центральных гепатоцитов по отношению к гипоксии, часто приводящей к некрозу. Впоследствии во внутренних органах развивается выраженная вазоконстрикция, возможно, обусловленная эндогенным выбросом ангиотензина II [13]. Посевы ткани печени стерильны. Желтуха, связанная с внепечёночными инфекционными заболеваниями, носит функциональный характер и проходит при эффективном лечении инфекции.

На повышение уровня билирубина и аминотрансфераз сыворотки у небольшого числа пациентов после открытых операций на сердце уже обращалось внимание в самых первых исследованиях. Однако ретроспективные исследования последних лет обнаружили, что послеоперационная желтуха развивается в гораздо большем числе случаев, и ее частота достигает более 20%. В то же время остается невыясненной причина наблюдаемых биохимических сдвигов и их роль в развитии послеоперационных осложнений. Отмечено, что развитие послеоперационной гипербилирубинемии сопряжено с тяжелыми последствиями, а смертность при ней достигает 25% [25, 40]. Вместе с тем, в некоторых работах, напротив, отвергается связь между повышением уровня конъюгированного билирубина и смертностью [23]. Ретроспективные исследования обнаруживают много возможных факторов риска, лежащих в основе развития желтухи, среди которых различают: вид хирургического вмешательства, возраст пациента, время ИК, время пережатия аорты, объем перелитой крови и плазмы, дисфункция печени и сердечная недостаточность перед операцией, развитие гипоксемии во время операции [49]. A. Mastoraki и соавт. (2007) провели проспективное исследование, целью которого явилось изучение частоты и причины возникновения послеоперационной желтухи у больных, перенесших операцию на сердце, анализ детерминант и клинической значимости этого осложнения с учетом тяжести заболевания [36]. В него вошли 128 пациентов старше 18 лет, перенесшие операцию на сердце с использованием ИК. В зависимости от вида операции пациенты были разделены на 3 группы. В группу А вошли 50 больных, перенесших АКШ, в группу В вошли 31 пациент с комбинированным вмешательством – протезирование аортального клапана (ПАК) + АКШ, и группу С составили 47 пациентов с протезированием митрального клапана (ПМК) + АКШ. Большинству пациентов устанавливался механический клапан. Из исследования исключались пациенты с дисфункцией печени и гипербилирубинемией в предоперационном периоде. Под дисфункцией печени подразумевалось удлинение протромбинового времени (ПТ), снижение белка сыворотки и повышение гамма-глобулина вместе с повышением печеночных ферментов. Забор крови для оценки функции печени осуществлялся за 2 дня до операции. Уровень креатинина, мочевины, глобулина, альбумина, АСТ, АЛТ, ЛДГ, γ-ГТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин, неконъюгированный и конъюгированный билирубин исследовался в день поступления и через 24 ч после операции. Желтухой считалось повышение уровня билирубина более 3 мг/дл.

Гипербилирубинемия развилась только у 34 пациентов. Общая частота послеоперационной желтухи составила 26,5% и была выше в группе С. Обнаружена корреляция между уровнем билирубина сыворотки и временем ИК, временем пережатия аорты, использованием интрааортального ретроградного кровотока, введением инотропов, объемом перелитой крови и плазмы. Послеоперационная желтуха развивается, главным образом, за счет повышения уровня конъюгированного (прямого) билирубина и связана с высокой смертностью, особенной при повышении его уровня в поздние сроки после операции. В первый день после операции уровень общего и неконъюгированного билирубина повышается даже у тех больных, у которых был нормальный уровень до операции. У большинства больных уровень билирубина нормализовывался в течение 7–21 дней после операции. Между тремя группами отмечалась статистически значимая разница в уровне билирубина (p = 0,003). Разница между группами А и С была более достоверна (p = 0,002). У 5 пациентов развилась дисфункция печени во время сепсиса, полиорганная недостаточность, и уровень билирубина на момент смерти составил более 21 мг/дл. У троих из них при посеве крови был выделен эпидермальный стафилококк.

Представленное проспективное исследование показало, что, несмотря на усовершенствование всех аспектов хирургического и нехирургического лечения больных за последние десятилетия, дисфункция печени остается серьезным послеоперационным осложнением с неизвестным патогенезом. Частота послеоперационной гипербилирубинемии составляет 26,5%, что согласуется с данными других исследований [25, 23, 49]. Она встречается чаще, чем предполагалось по данным ретроспективных исследований [43]. Успешный исход зависит от быстрой диагностики и лечения.

В развитии желтухи после открытых операций на сердце участвуют многие факторы. Перед операцией наиболее важным способствующим фактором является повышение давления в правом предсердии, отражаю- щее степень печеночного полнокровия. Очевидно, что именно наличие тяжелой сердечной недостаточности предрасполагает к развитию желтухи после ИК. C.M. Chu и соавт. (1984) подтверждают, что среди пациентов с полнокровием печени вследствие сердечной недостаточности или недостаточности трехстворчатого клапана, частота послеоперационной желтухи существенно выше. M.J. Wang с соавт. (1994) выдвигают идею, что у больных с тяжелой сердечной недостаточностью в предоперационном периоде повышается давление в правом предсердии, и способность полнокровной печени выводить билирубин может снижаться. Эту же точку зрения разделяют и другие авторы [45, 33].

Анализ степени интраоперационной гипотензии и гипоксии подтверждает существующую гипотезу, что в отдельности или вместе взятые, эти факторы имеют большое значение в развитии послеоперационной желтухи. C.M. Chu и соавт. (1984) предполагают, что гипотензия в раннем послеоперационном периоде сказывается на перфузии печени, а гипоксемия уменьшает поступление в нее кислорода. Хотя патогенез поражения печени сложный и мультифакториальный, все же основным фактором в кардиохирургии является снижение системного кровотока, которое ведет к кислородному голоданию и энергетическому дефициту [47].

D’Ancona и соавт. (2003) установили, что гипоперфузию во время операции провоцируют такие факторы как: гиповолемия, удлинение времени ИК и пережатия аорты, введение инотропов. Гипоксия кишечного эпителия способствует активации печеночных макрофагов (клеток Купфера) с последующим высвобождением медиаторов. Находящиеся в состоянии острой ишемии хирургические больные могут страдать от реперфузионных повреждений тех органов, в которых в максимальной степени наблюдался перфузионный дефицит во время шока, а именно в кишечнике [29]. Снижение концентрации АТФ вследствие ишемии ведет к нарушению барьерной функции кишечного эпителия. Нарушение эпителиального и эндотелиального слоев слизистой стенки тонкой кишки способствует попаданию бактерий и токсинов в воротную вену. Печеночные макрофаги и моноциты активируются и высвобождают медиаторы воспаления, которые ведут к развитию желтухи и полиорганной недостаточности. В большинстве случаев эта желтуха обратима и не вызывает серьезных последствий. Однако, чем дольше остается гипербилирубинемия, тем выше смертность. Поэтому A. Michalopoulos и соавт. (1997) считают, что дисфункция печени наступает в результате других интраоперационных осложнений, таких как синдром низкого сердечного выброса, вынуждающий прибегать к назначению ино-тропов и IABP, а также интраоперационный шок или остановка сердца.

Другой фактор, ответственный за развитие дисфункции печени – количество перелитой крови. Послеоперационная желтуха развивается вследствие того, что печень, пережившая артериальную гипотензию (шок), гипоксию, гипотермию или хроническое венозное полнокровие, неспособна связать и вывести из организма билирубин, поступающий извне при обильной гемотрансфузии.

С другой стороны, злоупотребление алкоголем или присутствие в крови HBsAg не предрасполагают к развитию гипербилирубинемии, хотя могут усиливать уже существующую печеночную дисфункцию. R.T. Mathie (1993) предполагает, что микроэмболия, свободные радикалы и расстройство печеночного кровообращения способствуют повреждению печени. Тысячи воздушных микроэмболов попадают в пациента из насоса во время ИК. Также формированию микроэмболов способствует агрегация тромбоцитов.

В возникновении послеоперационной желтухи участвует, в основном, конъюгированный билирубин. Только у небольшого числа желтушных пациентов наблюдается повышение печеночных ферментов. Снижение способности печени контролировать уровень билирубина, наряду с повышением уровне непрямого билирубина вследствие гемолиза эритроцитов, объясняет высокую частоту гипербилирубинемии после операции [34, 43]. Более того, существует четкая взаимосвязь между развитием желтухи и видом операции, поскольку тяжелая дисфункция печени наступала гораздо чаще после протезирования митрального клапана или протезирования нескольких клапанов, что, разумеется, требовало больше времени и объема гемотрансфузии, чем при АКШ [19]. К тому же, у этих пациентов чаще развиваются послеоперационные инфекционные осложнения, и гипербилирубинемии способствуют длительная ИВЛ и пребывание в реанимации.

Таким образом, эти данные подтверждают, что частота послеоперационной гипербилирубинемии за счет, главным образом, прямого билирубина, составляет примерно 26,5%, и ее патогенез остается мультифакторным. Смертность достигает 5,5%. Вид хирургического вмешательства, включающий специфические манипуляции при выполнении протезирования митрального клапана (канюляция обеих полых вен), наличие сердечной недостаточности 2-3 класса и снижение печеночного кровотока во время операции могут обусловливать развитие желтухи в послеоперационном периоде.

Общее обезболивание, интенсивная терапия синдрома полиорганной недостаточности вызывают другую проблему – лекарственное поражение печени, которое может симулировать поражение при синдроме ПОН. К настоящему времени зарегистрировано около 1000 препаратов, обладающих способностью вызывать поражение печени, причем 40 из них могут провоцировать острую печеночную недостаточность. Прием одновременно двух средств и более существенно повышает риск развития лекарственного гепатита. При этом их совместный гепатотоксический эффект может носить характер аддитивного (сумма повреждающего действия каждого из препаратов), синергического (взаимное усиление повреждающего действия) и потенцирующего (усиление влияния токсического вещества под влиянием нетоксического) [14]. Частота госпитализаций по поводу тех или иных проявлений лекарственной болезни достигает 1,9–6,2%. Частота фатальных исходов при лекарственном поражении достигает 11,9% [14]. Гепатотоксическим потенциалом обладают препараты, молекулы которых подвергаются реакциям биотрансформации в печени, это реакции окисления, восстановления и гидролиза, а также реакции связывания лекарственных веществ или их метаболитов с различными кислотными остатками. К препаратам, обладающим наиболее высоким индексом печеночной экстракции, относят Верапамил, Лабеталол, Лидокаин, Морфин, Пентозацин, Пропранолол, Этмозин [7, 15]. Механизм действия прямых гепатотоксинов заключается в непосредственном повреждении клеточных структур, денатурации белков, активации перекисного окисления липидов. Следствием этих повреждений является некроз гепатоцитов и/или жировая дистрофия печени. Как правило, гибель гепатоцитов развивается по типу коагуляционного некроза (апоптоза) вокруг центральных вен. Некрозы захватывают секторы печеночных долек или даже всю дольку. Гибель 65-80% паренхимы считается критической [24].

Лекарственные поражения печени не имеют характерной клинической картины. Тяжесть течения варьирует от бессимптомного до тяжелого, с развитием печеночной недостаточности. Лекарственная гепатопатия может протекать остро или хронически. При поражении гепатоцитов повышаются АЛТ-А, АСТ-А при коэффициенте де Ритиса (АЛТ-А / АСТ-А) меньше 1 выявляется воспалительный тип ответа, больше 1 – некротический тип. Повышение щелочной фосфатазы указывает на холестатический тип поражения. Выявленные антитела (ANA, ASMA, AMA, анти-LKM 1, анти-LKM 2, как правило, в низком титре) косвенно указывают на иммуноаллергический патогенез повреждения. Отмена препарата и наступающее после этого лабораторное улучшение представляет собой важный критерий лекарственной гепатопатии (проба с элиминацией) [7].

Таким образом, поражение печени при синдроме ПОН остается не до конца понятным. В частности, вызывают дискуссию причины СВР и патологического перераспределения кровотока в микроциркуляторном русле. Требует уточнения роль и значение лекарственной гепатопатии в развитии дисфункции печени. Все это диктует необходимость дальнейшего изучения вопросов профилактики и коррекции воспалительного ответа.