Нарушение функционирования мутантной ассоциированной с шизофренией формы PIP5K2A киназы
Автор: Федоренко О.Ю., Ланг Ф., Иванова С.А., Семке А.В., Семке В.Я.
Журнал: Сибирский вестник психиатрии и наркологии @svpin
Рубрика: Краткие сообщения
Статья в выпуске: 1 (48), 2008 года.
Бесплатный доступ
Многие пациенты, страдающие шизофренией, проходят курс лечения антихолинергическими препаратами, которые, как известно, модулируют фосфоинозитидный метаболизм. Не удивительно, что большое число генов, участвующих в синтезе или дефосфорилировании фосфоинозитол (4, 5) бифосфата (PI(4,5)P2, располагается очень близко к участкам генома, обнаруживающим связь с шизофренией. К ним относятся фосфатидилинозитол-3 киназы, а также PIP5K2A, представитель семейства фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназ. Недавно была открыта связь между мутацией (N251S)-PIP5K2A и развитием шизофрении. Функционирование М-каналов, представляющих потенциал-зависимые калиевые каналы, регулирующие возбудимость многих нейронов, зависит от PIP2 продукта деятельности PIP5K2A. PIP2 необходим для открытия нейрональных калиевых каналов Kv7.2/Kv7.3 и Kv7.3/Kv7.5. В данной работе изучались эффекты нейрональной PIP5K2A на активность KCNQ2, KCNQ5, KCNQ2/KCNQ3 и KCNQ3/KCNQ5 калиевых каналов в эксперименте на Xenopus ооцитах. Было обнаружено, что нативная форма PIP5K2A, но не ассоциированная с шизофренией мутантная форма (N251S)-PIP5K2A, активирует гетеромерные KCNQ2/KCNQ3 и KCNQ3/KCNQ5 калиевые каналы. Гомомерные KCNQ2 и KCNQ5 калиевые каналы не активировались PIP5K2A киназой, что свидетельствует о необходимости присутствия KCNQ3 субъединицы для киназо-опосредованных эффектов. Таким образом, неспособность (N251S)-PIP5K2A стимулировать PIP2 может вносить определенный вклад в патофизиологию развития шизофрении.
Короткий адрес: https://sciup.org/14295226
IDR: 14295226
Disturbance of functioning of mutant associated with schizophrenia form PIP5K2A of kinase
Many schizophrenic patients are treated with anticholinergic agents that are known to modulate phosphoinositide metabolism. Not surprisingly, a number of genes involved in the synthesis or dephosphorylation of PI(4,5)P2 map very closely to regions of the genome that have been linked to schizophrenia. These include the phosphatidylinositol 3-kinases and PIP5K2A, a member of the phosphatidylinositol 4-phosphate 5-kinase family. Recently it has been found that the mutation (N251S)-PIP5K2A could be genetically linked to schizophrenia. Regulated by the product PIP2 of PIP5K2A are M-channels, voltage-gated K+ channels that regulate the excitability of many neurons. Neuronal Kv7.2/Kv7.3 and Kv7.3/Kv7.5 channels require PIP2 to open. Here, we study the effects of the neuronal PIP5K2A on KCNQ2, KCNQ5, KCNQ2/KCNQ3 and KCNQ3/KCNQ5 in the Xenopus expression system. We have found that wild type-PIP5K2A but not the schizophrenia associated mutant (N251S)-PIP5K2A activates heteromeric KCNQ2/KCNQ3 and KCNQ3/KCNQ5. Homomeric KCNQ2 and KCNQ5 channels were not activated by the kinase indicating that the presence of KCNQ3 in the channel complex is required for the kinase mediated effects. Thus, the insufficiency to stimulate PIP2 of (N251S)-PIP5K2A may contribute to the clinical phenotype of schizophrenia.
