Нарушение функционирования мутантной ассоциированной с шизофренией формы PIP5K2A киназы

Многие пациенты, страдающие шизофренией, проходят курс лечения антихолинергическими препаратами, которые, как известно, модулируют фосфоинозитидный метаболизм. Не удивительно, что большое число генов, участвующих в синтезе или дефосфорилировании фосфоинозитол (4, 5) бифосфата (PI(4,5)P2, располагается очень близко к участкам генома, обнаруживающим связь с шизофренией. К ним относятся фосфатидилинозитол-3 киназы, а также PIP5K2A, представитель семейства фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназ. Недавно была открыта связь между мутацией (N251S)-PIP5K2A и развитием шизофрении. Функционирование М-каналов, представляющих потенциал-зависимые калиевые каналы, регулирующие возбудимость многих нейронов, зависит от PIP2 продукта деятельности PIP5K2A. PIP2 необходим для открытия нейрональных калиевых каналов Kv7.2/Kv7.3 и Kv7.3/Kv7.5. В данной работе изучались эффекты нейрональной PIP5K2A на активность KCNQ2, KCNQ5, KCNQ2/KCNQ3 и KCNQ3/KCNQ5 калиевых каналов в эксперименте на Xenopus ооцитах. Было обнаружено, что нативная форма PIP5K2A, но не ассоциированная с шизофренией мутантная форма (N251S)-PIP5K2A, активирует гетеромерные KCNQ2/KCNQ3 и KCNQ3/KCNQ5 калиевые каналы. Гомомерные KCNQ2 и KCNQ5 калиевые каналы не активировались PIP5K2A киназой, что свидетельствует о необходимости присутствия KCNQ3 субъединицы для киназо-опосредованных эффектов. Таким образом, неспособность (N251S)-PIP5K2A стимулировать PIP2 может вносить определенный вклад в патофизиологию развития шизофрении.