Нарушение гемостаза у больных хроническим гепатитом и циррозом печени вирусной этиологии (HCV)

Актуальность проблемы. Вирусные гепатиты (ВГ) по своей социальной значимости занимают особое место в инфекционной патологии. Это обусловлено их широким распространением среди трудоспособного населения, прогредиентным течением, труднодоступностью и дороговизной лечения [3,5,7,9]. Вирус гепатита С (ВГС) обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом среди всех вирусных гепатитов. [9,12].

По данным ВОЗ около 2 миллиардов человек на земном шарю употребляют спиртные напитки и 76,3 миллионов имеют заболевания, связанные с употреблением алкоголя. У 15-20% лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается хронический гепатит (ХГ) или цирроз печени (ЦП) [1,4,6,7].

По мнению многих исследователей гепатотропные вирусы, в частности ВГС, способствуют развитию тяжелых форм алкогольной патологии печени [2,4,5,8,11].

В патогенезе ХГ и прогрессировании их в ЦП большое значение имеет нарушение внутрипеченочной гемодинамики, что может быть связано с повреждением эндотелиальной выстилки синусоидов и дисфункцией эндотелия. [1,10,12].

Вместе с тем, известно, что поражение ткани печени влияет на функцию системы гемостаза, так как все факторы свертывания и фибринолиза, в основном, синтезируются в печени. Характер нарушений системы гемостаза при патологии печени сложен, часто непредсказуем и касается всех звеньев гемостаза.

В связи с этим является целесообразным исследование системы гемостаза у больных хроническими гепатитами и циррозами печени различной этиологии.

Цель исследования. Выявить особенности клиники и нарушений в системе гемостаза и определить их взаимосвязь с биохимическими изменениями при гепатитах и циррозах печени сочетаннной (ВГС+алкоголь) и алкогольной этиологии.

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач в течение 2018-2020 гг. в клинике АГМИ проводилось комплексное обследование 129 больных ХГ и ЦП различной этиологии.

Результаты исследования. Среди пациентов ХГ, независимо от этиологии, преобладали мужчины молодого возраста (18-40 лет) - 84,4% против 15,6% женщин.

В стационар больные ХГА и ХГМ поступали в состоянии средней тяжести в практически одинаковые сроки - на 6,5±0,7 и 7,0±0,3 дни болезни и аналогичные сроки желтухи - 3,3±0,3 и 4,2±0,4 соответственно.

Сопутствующие заболевания регистрировались у 75% больных ХГА и 88,6% пациентов с ХГМ. Преобладали болезни ЖКТ, причем в 2 раза чаще при ХГМ -83,9% против 40,6% у больных ХГА (р<0,05).

При генотипировании вируса гепатита С удельный вес больных ХГМ с 3 генотипом отмечался значимо чаще по сравнению с пациентами, имевшими 1 генотип (68,6% против 31,4%; р<0,05), так же, как и доля пациентов с низкой вирусной нагрузкой (85,7% против 14,3% с высокой; р<0,01).

Клинические симптомы достоверно чаще регистрировались при ХГМ: слабость - 97,1% против 75% у пациентов с ХГА (р<005), головная боль - 71,4% против 46,9% (р<0,05) соответственно. При этом слабость держалась в 2 раза дольше у пациентов с ХГМ по сравнению с ХГА (р<0,01), так же, как и головная боль (р<0,05) и снижение аппетита (р<0,05). Возможно, это обусловлено воздействием на печень и организм больных двух повреждающих факторов - алкоголя и ВГС.

Бобщ у больных ХГМ достоверно уменьшался к выписке, то при ХГА — снижался, но незначительно. Активность AJTT в обеих группах почти не изменялась и оставалась высокой в течение всего времени пребывания в стационаре. Уровень ACT достоверно уменьшался как у больных ХГА, так и у пациентов с ХГМ. Концентрация 11 I'll также значимо понижалась у пациентов обеих групп, оставаясь на достоверно более высоком уровне при ХГА по сравнению с ХГМ.

Кроме этого, был проведен детальный анализ биохимических показателей в зависимости от степени их повышения. Степень выраженности распределилась следующим образом:

Бобщ - 1 подгруппа - в пределах нормы (N); 2 подгруппа -умеренный уровень - выше N - до 5N; 3 подгруппа - выше 5N;

АЛТ, ACT -1 подгруппа - минимальная активность - >N до 3N, 2 подгруппа -умеренная активность - от 3N до 10N; 3 подгруппа - высокая активность - выше 10N;

ГГТП - 1 подгруппа - минимальная активность - >N до 5N; 2 подгруппа умеренная активность от 5N до 20N; 3 подгруппа - высокая активность >20N;

ЩФ - 1 подгруппа - в пределах нормы (N); 2 подгруппа - умеренная активность - выше N - до 2N; 3 подгруппа - высокая активность - выше 2N.

Детальный анализ биохимических показателей выявил, что удельный вес больных с умеренной активностью АЛТ как при поступлении, так и при выписке достоверно чаще (р<0,05) отмечался при ХГМ по сравнению с ХГА. Максимальная степень ее выраженности регистрировалась при ХГМ как при поступлении, так и при выписке. Аналогичные результаты получены по активности ACT и ЩФ. Стабильно высокие концентрации АЛТ и ACT при ХГМ, в отличие от ХГА, свидетельствует о продолжающемся воздействии на печень вируса гепатита С. Достоверное снижение к выписке удельного веса брльных с высокой концентрацией ГГТП, так же, как и степени ее активности, отмечались только при ХГМ.

Изучение показателей системы гемостаза при ХГ показало, что длительность АЧТВ, значения MHO, тромбинового времени, концентрация фибриногена были в пределах средних значений контрольной группы и не зависели от этиологии гепатита как при поступлении, так и при выписке из стационара.

Концентрации ЫОх и ДД регистрировались в пределах средних значений контрольной группы и не зависели от этиологии ХГ. Уровень агрегации тромбоцитов (АТ) и эритроцитов (АЭ) у больных ХГА и ХГМ как при поступлении, так и при выписке из стационара, значительно, в 2 и больше раз, были ниже уровня контрольной группы (табл. 2). Средние показатели АТ у пациентов ХГМ достоверно повышались к выписке, не достигая параметров здоровых лиц. Средний уровень АЭ при поступлении регистрировалась достоверно ниже у больных ХГА, чем ХГМ, оставаясь у всех стабильно меньше нормы. Низкие значения АЭ при хронической алкогольной интоксикации, вероятно, связаны со структурной перестройкой мембран эритроцитов [Прокопьева В.Д., 2003], что может приводить к изменению функциональных свойств - уменьшению агрегационной способности эритроцитов.

Активность ФВ как при поступлении, так и при выписке регистрировалась выше нормы более чем в 3 раза и не зависела от этиологии ХГ.

Был проведен детальный анализ показателей системы гемостаза в зависимости от степени их изменения:

АЧТВ, МНО, тромбиновое время, фибриноген, ЫОх- 1 подгруппа - в пределах нормы (Ы); 2 подгруппа - выше Ы; 3 подгруппа - ниже К;

ФВ - 1 подгруппа - минимальная активность - >N до 3N; 2 подгруппа -умеренная активность - > 3N;

Д-димеры- 1 подгруппа - в пределах нормы (N); 2 подгруппа -умеренный уровень - выше N - до 3N; 3 подгруппа - выше 3N;

Детальный анализ показателей гемостаза позволил обнаружить, что удлинение тромбинового времени при поступлении достоверно чаще (р<0,05) встречалось при ХГМ, чем при ХГА. Удельный вес больных с умеренной активностью ФВ был достоверно выше (р<0,05) только при ХГМ, так же, как и степень его активности (р<0,001).

Клинико-бнохимические особенности циррозов печени различной этиологии

В группах больных циррозами печени сочетанной и алкогольной этиологии преобладали мужчины работоспособного возраста - 77,4% против 22,6% женщин.

В стационар больные ЦП-ХГА и ЦП-ХГМ поступали в одинаковые сроки - на 15,4±2,3 и 18,7±1,7 дни дебюта клинических проявлений (нарастание слабости, увеличение живота в объеме, периферические отеки, пожелтение кожи, потемнение мочи). Койко-день при ЦП-ХГА был значимо короче - 16,7±4,6 дней, а при ЦП-ХГМ - 30,8±3,1 дней (р<0,05), что объясняется переводом больных ЦП-ХГА в профильный стационар после получения отрицательных маркеров гепатита С.

Из сопутствующих заболеваний преобладали болезни желудочнокишечного тракта, причем чаще у пациентов с ЦП-ХГМ - 100% против 86,7% у больных ЦП-ХГА (р<0,05).

Из 34 больных ЦП микст этиологии у 25 человек (73,5%) был выявлен 3 генотип вируса, а у 9 (26,5%) - 1 генотип (р<0,05). Низкая ВН обнаружена у 31 больного, из них 3 генотип - у 25 чел. (80,6%), у 6 -1 генотип (19,4%); р<0,001. Таким образом, чаще регистрировали больных, имевших 3 генотип и низкую вирусную нагрузку.

Частота различных клинических симптомов достоверно не различалась при ЦП класса В и С у больных микст и алкогольной этиологии.

Исходные данные биохимических показателей при циррозе печени класса В по Чайлд-Пью (табл. 3) были одинаковы у больных ЦП-ХГМ и ЦП-ХГА, кроме активности AJIT и АСТ, которые достоверно выше отмечались у пациентов ЦП-ХГМ.

Система гемостаза у больных циррозами печени различного генеза Изучение показателей системы гемостаза у больных ЦП различной этиологии класса В по Чайлд-Пью (табл. 5 и 6) выявило, что средние значения АЧТВ и фибриногена не отличались от показателей контроля и были одинаковы в течение всего периода пребывания в стационаре как при ЦП-ХГА, так и при ЦП-ХГМ.

Уровень MHO отмечался достоверно выше средних величин контрольной группы только при ЦП-ХГМ весь период лечения. Длительность тромбинового времени была достоверно больше чем у здоровых лиц при ЦП-ХГМ как при поступлении, так и при выписке, а также по сравнению с показателями больных ЦП-ХГА. Это может свидетельствовать о более выраженных нарушениях в системе гемостаза при ЦП-ХГМ по сравнению с ЦП-ХГА, что, вероятно, связано с наличием двух повреждающих факторов.

Корреляционные связи регистрировались только при поступлении. При ХГМ выявлена умеренная отрицательная связь между уровнем билирубина и агрегацией тромбоцитов (г=-0,397; р=0,033). При ХГ алкогольной этиологии корреляции не обнаружены. У больных ЦП-ХГА класса В выявлена только одна, но очень сильная положительная связь между уровнем ГГТП и ДД (1=0,943; р=0,005), что отражает повышенную склонность к тромбообразованию на фоне интоксикационного синдрома.

Более того, показано, что при алкогольном генезе данный коэффициент был достоверно выше только при ЦП класса С по Чайлд-Пью по сравнению с его значениями у больных ХГ. В то время как при микст этиологии ЦП его достоверное увеличение отмечалось уже на стадии класса В. Следовательно, больные с микст этиологией заболевания более склонны к тромбообразованию и составляют группу риска осложненного течения ХГ и ЦП. Это обусловлено, скорее всего, наличием двух повреждающих факторов - ВГС и алкоголя.

Исходя из вышеизложенного, следует предположить, что коэффициент ДД/ФВ является прогностическим критерием формирования ЦП микст этиологии, а также дополнительным дифференциально -диагностическим критерием класса цирроза печени алкогольного генеза.

Выводы. 1. Хронический гепатит сочетанной (ВГС+алкоголь) этиологии характеризуется более выраженной клинической симптоматикой, хронический гепатит алкогольного генеза - достоверно более высокой биохимической активностью показателей холестаза.

• 2.    При циррозе печени не выявлено достоверных различий по частоте регистрации клинических симптомов в зависимости от его этиологии и класса (В и С). Максимальная степень изменения основных биохимических показателей наблюдается у больных циррозом печени сочетанной этиологии класса В, а при алкогольном генезе - у больных циррозом печени класса С.

• 3.    При хроническом гепатите и циррозе печени микст-этиологии (ВГС+алкоголь) достоверно чаще регистрируются больные с 3 генотипом и низкой вирусной нагрузкой.

• 4.    При хронических гепатитах уровень агрегации тромбоцитов и эритроцитов достоверно ниже, а активность фактора Виллебранда значимо выше средних значений контрольной группы независимо от этиологии.

• 5.    У больных циррозом печени класса В по Чайлд-Пью уровень MHO, длительность тромбинового времени и активность ФВ достоверно выше при микст этиологии по сравнению с показателями пациентов с циррозом печени алкогольного генеза. При циррозе печени класса С алкогольной этиологии достоверно более высокое содержание MHO и Д-димеров чем при циррозе печени микст.

• 6.    При циррозе печени класса В алкогольного генеза выявлена очень сильная положительная связь между уровнем ГГТП и Д-димерами. При циррозе печени класса С алкогольной этиологии - сильные отрицательные

связи: между активностью AJIT и количеством тромбоцитов, между уровнем ACT и агрегацией тромбоцитов.