Нарушения циркадианного ритма и нейродегенерация: современный обзор проблемы

Введение. Нейродегенеративные заболевания представляют собой одну из самых распространенных групп расстройств, частым проявлением которых являются нарушения циркадианных ритмов [1]. Накапливающиеся данные свидетельствуют о двунаправленной взаимосвязи между нарушениями циклов сна и нейродегенеративными заболеваниями [2, 3].

Расстройства цикла «сон – бодрствование» у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями встречаются в 1,5–3,5 раза чаще, чем при других хронических заболеваниях. Распространенность нарушений циркадианного ритма и дисфункции сна при различных нейродегенеративных заболеваниях сильно варьирует, что играет важную роль в дифференциальной диагностике [4, 5].

Цель исследования. Анализ современных опубликованных данных, освещающих механизмы развития отдельных нейродегене-ративных патологий при нарушениях циркадианного ритма.

Материалы и методы. Поиск источников осуществляли в базах данных PubMed, CyberLeninka, Google Scholar и РИНЦ по следующим словарным запросам: «болезнь Альцгеймера», «когнитивные нарушения», «деменция», «болезнь Паркинсона», «болезнь Гентингтона»,

«нейродегенеративные заболевания», «циркадианные нарушения», «Alzheimer's disease», «Parkinson's disease» и др. Временной горизонт поиска охватывал 2015–2024 гг. Были отобраны наиболее актуальные публикации, дублирующие и малоинформативные статьи отсеивались.

Результаты и обсуждение. Основы циркадианных дисфункций. В целом все циркадианные дисфункции можно поделить на три категории: поведенческие, физиологические и молекулярные (рис. 1).

Рис. 1. Циркадианные дисфункции при нейродегенерации [6]

Fig. 1. Circadian dysfunction in neurodegeneration [6]

Поведенческие изменения чаще всего связаны с нарушением цикла «сон – бодрствование», возникновением дневной сонливости, фрагментацией сна и т.д.

Физиологические изменения связаны с теми процессами, которые регулируются су-прахиазматическими ядрами и другими структурами циркадианной системы. В различных исследованиях, включающих пациентов с нейродегенеративными патологиями, были выявлены изменения околосуточной амплитуды ритма секреции кортизола, суточного диуреза, нарушения цикла высвобождения ме- латонина и регуляции температуры тела [6, 7]. В совокупности все это демонстрирует, что у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями наблюдается глобальная циркадианная дисфункция.

Молекулярная основа регуляции циркадианных ритмов в норме обеспечивается часовыми генами, работа которых осуществляется по принципу петель положительной и отрицательной обратной связи [9, 10]. Любые эпигенетические отклонения в работе этих связей способны повлечь за собой циркадианные нарушения.

Болезнь Паркинсона . Одной из наиболее распространенных среди всех нейродегенера-тивных патологий является болезнь Паркинсона. Нарушения циркадианных ритмов при данном заболевании встречаются у 75 % пациентов и являются вторым по распространенности немоторным симптомом, часто опережающим многие моторные проявления болезни на несколько лет [11]. Расстройства сна и бодрствования при данной патологии могут быть очень разнообразны и представлены изменением структуры сна, его фрагментаций, инсомнией, сонливостью в дневное время, нарушением поведения в фазе быстрого сна и т.д. [12]. Но наиболее часто они носят характер хронической инсомнии. Причиной ночных пробуждений у людей могут стать усиление ригидности и дрожания, нередко возникающие при переходе от глубоких к поверхностным фазам сна, лекарственные дискинезии, ночная миоклония, боли в конечностях. Фрагментация сна при болезни Паркинсона может быть связана с урологическими проблемами, например нейрогенными нарушениями мочеиспускания [13]. Раннее утреннее пробуждение часто вызвано депрессией, приемом на ночь нейрофармакологических препаратов, нарушениями циркадианных ритмов, а также усилением симптоматики на фоне ослабления действия вечерней дозы противопаркинсони-ческих средств [14].

Механизм возникновения нарушений сна и бодрствования при болезни Паркинсона является достаточно сложным и связан со множеством факторов.

Во-первых, отмечается повреждение структур, входящих в фотопериодическую систему мозга и принимающих участие в регуляции сна и бодрствования. Характер повреждений связан в первую очередь с нарушением межнейронального взаимодействия в этих структурах. Кроме того, дисфункция элементов фотопериодической системы связана с повреждением дофаминергической и других нейромедиаторных систем. Известно, что ГАМК-ергические нейроны вентролатеральных преоптических ядер переднего гипоталамуса вовлечены в регуляцию сна [15]. Эти нейроны в период бодрствования ингибируются гистаминергическими нейронами тубе-ромамиллярных ядер заднего гипоталамуса. Также к восходящей активирующей системе мозга, участвующей в поддержании бодрствования, относятся серотонинергические нейроны шва, норадренергические нейроны голубого пятна, холинергические нейроны педун-кулопонтинного ядра и ядра покрышки, а также дофаминергические нейроны черных ядер и вентральной покрышки. При болезни Паркинсона еще на ранней стадии при отсутствии моторных нарушений наблюдается дегенерация дорсальных ядер шва, голубого пятна, педункулопонтинного ядра ствола мозга, что приводит к соответствующим нейромедиаторным дисфункциям, связанным с нарушениями сна [16].

Патоморфологическим субстратом заболевания является гибель нейронов вследствие избыточного накопления в них белка α-си-нуклеина [17, 18] и телец Леви [19]. Измененные нейроны еще на ранних стадиях патологии обнаруживаются в регуляторных центрах сна и бодрствования: ядрах ствола мозга, гипоталамусе и переднем мозге [14].

Основной причиной дневной сонливости у людей, страдающих болезнью Паркинсона, является повреждение орексинергических нейронов в латеральном гипоталамусе. Орек-синергическая система является главным центром бодрствования и обеспечивает активацию других нейромедиаторных систем, а затем коры головного мозга. R. Fronczek et al. показали, что количество орексинергических нейронов в гипоталамусе пациентов с болезнью Паркинсона снижено почти в 2 раза по сравнению с контрольной группой, а содержание орексина в префронтальной коре и вентрикулярной цереброспинальной жидкости соответственно на 40 % и 25 % ниже. Также установлено, что степень потери нейронов коррелирует со стадией заболевания.

Во-вторых, большое значение при нарушении цикла «сон – бодрствование» имеют возрастные изменения в центральной нервной системе, затрагивающие основные компоненты циркадианной системы. Известно, что при нормальном старении происходит уменьшение объема функционально активной шишковидной железы в связи с ее кальцифициро-ванием, что приводит к снижению мелатонина. У пациентов с болезнью Паркинсона выявляется смещение ночного пика выделения мелатонина, усиливающееся при прогрессировании болезни [20].

В работах Э.Б. Арушаняна и соавт. продемонстрировано, что супрахиазматические ядра гипоталамуса (основной циркадианный пейсмейкер) имеют прямые и опосредованные связи со стриатумом. Таким образом, полосатое тело, супрахиазматические ядра и эпифиз представляют единый функциональный хронобиологический блок. Нарушение же отдельных компонентов данного блока, в т.ч. и при недостаточности дофамина, является причиной циркадианной дизритмии [21].

Важную роль в развитии нарушений циркадианной системы может играть патологическая импульсация от базальных ганглиев, вызванная дефицитом дофамина в стриатуме [22]. Направляясь к ретикулярному ядру таламуса и педункулопонтинному ядру, она способна изменять их функциональное состояние.

В модельных исследованиях на животных было показано, что введение веществ, повреждающих дофаминергические нейроны, приводит к развитию нарушений сна и бодрствования.

Большое значение для регуляции цикла «сон – бодрствование» имеют противопаркин-сонические препараты, главным образом модулирующие работу дофаминергической системы. Низкие дозы дофаминергических средств оказывают седативное действие, более высокие – затрудняют засыпание, могут вызывать ночные кошмары, галлюцинации, фрагментацию сна, дневную сонливость.

Физиологические аспекты циркадианных дисфункций при болезни Паркинсона связаны с нарушениями вегетативной нервной системы и изменениями нейроэндокринной регуляции. Вегетативные нарушения при болезни Паркинсона подробно описаны и включают в себя нарушение гемодинамики, низкий уровень вариабельности сердечного ритма, изменения циркадианного ритма температуры тела [23, 24].

Практически у всех больных с синдромом Паркинсона отмечается ночная гипертензия. Для многих отмечено снижение вариабельности сердечного ритма в ночное время по сравнению со здоровыми людьми того же возраста. При этом снижение вариабельности ритма связано с тяжестью заболевания, длительностью двигательных симптомов и дозой дофаминергических препаратов [25, 26].

Установлено, что пациенты с болезнью Паркинсона демонстрируют десинхроноз и на молекулярном уровне. У человека найден целый ряд генов, прямо или косвенно связанных с циркадными ритмами. К ним относятся гены Bmal1 и Clock , образующие гетеродимеры и запускающие транскрипцию; гены транскрипционных факторов period ( Per1, Per2, Per3 ); ген Timeless ; ген Npas2 ; гены белков криптохромов [27]. Кодируемые этими генами факторы транскрипции, ферменты, транспортеры, прогормоны, сигнальные и другие белки вовлечены в регуляцию суточной периодичности. Кроме этого, внимания заслуживают гены, связанные с синтезом и действием мелатонина, например ген Aanat , регулирующий суточный ритм [28].

В лейкоцитах крови пациентов с болезнью Паркинсона обнаруживается снижение уровня экспрессии гена Bmal1 в вечернее время по сравнению со здоровыми людьми. Кроме того, уменьшается экспрессия гена Bmal2 . Изменения в работе часовых генов показаны и на животных моделях болезни Паркинсона. Так, у животных, которым вводили инъекции 6-гидроксидопамина, снижалась дневная экспрессия гена Per2 в клетках стриатума [29].

Болезнь Альцгеймера. Пациенты с болезнью Альцгеймера также демонстрируют нарушения циркадианного ритма на разных уровнях функциональных систем. Для таких людей характерны фрагментация сна, повышенная дневная сонливость и императивные засыпания [11, 12]. Важно отметить, что многие больные недооценивают выраженность нарушений сна в связи со снижением когнитивных функций и снижением критики к своему состоянию. У пациентов с синдромом Альцгеймера наблюдаются изменения продолжительности различных стадий сна и их качественных характеристик: снижение длительности глубоких стадий сна и фазы быстрого сна, удлинение стадий поверхностного сна. Укорочение фазы быстрого сна, увеличение представленности Δ- и θ-активности, снижение α- и β-активности связаны с поражением холинергических нейронов ствола головного мозга и теменно-височных долей. По мере развития заболевания прослеживается тенденция к усилению нарушений ритма сна и бодрствования.

Пациенты с болезнью Альцгеймера демонстрируют десинхроноз в различных проявлениях физиологических и поведенческих реакций. В вечернее и ночное время наблюдаются изменения суточной физической активности, сумеречный синдром – дезориентация и психомоторное возбуждение. Нарушения регуляции вегетативной функции в первую очередь проявляются в виде ортостатической гипотензии и флуктуации суточной температуры тела. У больных нарушен паттерн секреции мелатонина, снижено содержание рецепторов к нему в супрахиазматических ядрах гипоталамуса.

Более того, по данным патоморфологиче-ских исследований, уровень мелатонина в ликворе при болезни Альцгеймера обратно коррелирует со степенью распространенности нейродегенеративного процесса.

Появляется все больше данных, указывающих на двунаправленную связь между циркадианными ритмами, сном и болезнью Альцгеймера. Многочисленные исследования показывают, что циркадианные дисфункции усугубляют нейродегенерацию при болезни Альцгеймера за счет холинергических нарушений и снижения продукции мелатонина [30, 31].

Аутопсийные исследования выявили у пациентов гибель нейронов в супрахиазматиче-ских ядрах, особенно нейронов, синтезирующих вазопрессин. Нейродегенеративный процесс при болезни Альцгеймера приводит к зна- чительной дисфункции различных нейромедиаторных систем. На экспериментальных моделях было показано, что холинергические нейроны в большей степени, чем другие, чувствительны к нейротоксическому эффекту β-амилоида, вследствие чего наблюдается их гибель. Значительный дефицит наблюдается в функционировании серотонинергической и норадренергической системах, что в первую очередь связано с дегенерацией нейронов ядер шва и голубого пятна. Недостаток катехоламинов ведет к более частым аффективным расстройствам [32], а также значительным нарушениям сна и поддержанию функционального состояния бодрствования [21].

По данным патологоанатомических исследований, при болезни Альцгеймера, как и при болезни Паркинсона, происходит снижение численности орексинергических нейронов. β-амилоид и τ-протеин при болезни Альцгеймера выявляются в супрахиазмальном ядре еще на преклинической стадии болезни. Вследствие этого довольно рано происходит изменение профиля секреции мелатонина. Мелатонин в свою очередь подавляет генерацию β-амилоида и образование амилоидных фибрилл.

Нарушения циркадианных ритмов при болезни Альцгеймера способствуют нейродегенерации, что запускает порочный круг. Отсутствие или нарушение сна значительно увеличивает нейровоспаление и последующую продукцию β-амилоида в спинномозговой жидкости. Повышение уровней β-амилоида и фосфорилированного τ-протеина продемонстрировано на моделях трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера [33]. Интересно, что хроническое нарушение сна может усиливать распространение τ-белка в нейронных сетях [34]. Вероятно, нарушение нейротоксического клиренса связано с активностью глимфатической системы. Известна преобладающая активность этого пути в медленноволновом сне. Соответственно, отсутствие сна вызывает заметное и быстрое увеличение количества патогенных видов белков [35, 36].

Musiek et al. описали тяжелый астроглиоз, окислительное повреждение и синаптическую дегенерацию у мышей после удаления гена Bmal1, что указывает на то, что циркадианная дисрегуляция окислительно-восстановительного гомеостаза нейронов также может способствовать нейродегенерации при болезни Альцгеймера.

Также могут быть обнаружены ритмы метилирования ДНК всего генома, которые, по-видимому, становятся менее устойчивыми с возрастом или в связи с развитием болезни Альцгеймера. Циркадные колебания часовых генов в шишковидной железе человека нарушаются даже на очень ранних стадиях заболевания, отражая потерю ритмичной секреции мелатонина у больных.

Как и при болезни Паркинсона, у пациентов с болезнью Альцгеймера нарушается экспрессия часовых генов в периферических клетках, в т.ч. Bmal1 . Y. Wu et al. описали нарушение ритмичности транскрипции Bmal1, Per1 и Cry1 у пациентов на клинических и даже пре-клинических стадиях рассматриваемой патологии [37–39].

Болезнь Гентингтона. Болезнь Гентингтона, в отличие от болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, является аутосомным заболеванием, вызываемым экспансией тринуклеотидов в гене хантингтина. Дисфункция сна и циркадного ритма при данной патологии встречается часто, хотя исследований экспрессии и функций отдельных циркадианных генов у людей с болезнью Гентингтона недостаточно. Хотя нарушение сна коррелирует с тяжестью и продолжительностью заболевания, имеются сообщения о плохом сне уже на ранних стадиях и даже среди бессимптомных носителей мутации. Полисомнография при заболевании выявляет фрагментированный сон с повышенной плотностью сонных веретен. Продолжительность быстрой фазы сна снижается, хотя это наблюдается не у всех пациентов. Низкое качество сна также может быть связано с депрессией и другими психоневрологическими проявлениями заболевания [40, 41]. Несмотря на распространенность нарушений сна при болезни Гентингтона, они не были так тщательно исследованы, как при других нейродегенеративных расстройствах [42].

Однако биомедицинские исследования с участием животных демонстрируют определенные закономерности. У мышиных моделей болезни Гентингтона, в которых экспрессировался повышенный уровень человеческого хантингтина, наблюдались выраженные нарушения циркадианных ритмов поведения. Так, у трансгенных мышей R6/2 дневная активность была повышена, а ночная – снижена. Нарушения ночной и дневной активности усугублялись по мере прогрессирования заболевания, что в конечном итоге приводило к полному расстройству поведения.

Механизм развития нарушений циркадианного цикла может быть связан с его регуляцией с помощью супрахиазматических ядер. Было установлено, что у мутантных животных снижается их пейсмейкерная активность, хотя молекулярный механизм при этом в большинстве случаев не нарушается [43]. Имеются данные о том, что у мышей R6/2 наблюдалась аномальная экспрессия часовых генов Period2 ( mPer2 ). Механизм, лежащий в основе функционального дефицита, пока неизвестен, но, вероятно, определенную роль в нем играют митохондриальная дисфункция и окислительный стресс. Возможно, циркадианная дисфункция при болезни Гентингтона обусловлена такими общесистемными влияниями на экспрессию часовых генов, как изменение уровней мелатонина, кортизола или циркадианных ритмов поведения, а не прямым влиянием на них мутантного белка хан-тингтина [44].

Вывод о нарушении секреции мелатонина у больных с синдромом Гентингтона можно сделать на основании данных, которые демонстрируют снижение его концентрации в плазме на разных этапах заболевания. По мере прогрессирования заболевания уменьшается как акрофаза мелатонина, так и амплитуда его секреции [45].

В патогенез болезни Гентингтона вовлечен гипоталамус, где находятся не только су-прахиазматические ядра, но и нейроны орек-сина, ответственные за управление состояниями сна и бодрствования [46]. Именно это в настоящее время принимается за ключевой механизм, с помощью которого заболевание вызывает циркадианную дисфункцию [47]. Однако многие исследования не выявили корреляций между степенью поражения гипоталамуса и выраженностью десинхронозов. Предполагается также, что болезнь Гентингтона может вызывать дисфункцию сна за счет влияния на другие области мозга. Например, известно, что патология приводит к атрофии структур ствола мозга, таких как голубое пятно, которое обеспечивает переход между стадиями сна [48]. Недавние данные выявили возможную роль полосатого тела в управлении пробуждением во время сна и генерации периодических движений конечностей [45]. Поскольку полосатое тело является основным ранним и стойким очагом патологии при болезни Гентингтона, это указывает на еще одну возможную связь между патологией и нарушением сна. Однако прямых доказательств в поддержку таких гипотез нет.

Заключение. Анализ современных опубликованных в отечественной и зарубежной литературе данных позволяет говорить о многочисленных механизмах, лежащих в основе возникновения нейродегенеративных заболеваний при нарушениях циркадианного ритма. Однако в большинстве случаев требуется более детальное изучение молекулярных, эпигенетических, биохимических и физиологических основ развития патологии. Описанные в обзоре механизмы могут помочь в поиске мишеней для создания лекарственных препаратов, способных корректировать нарушения циркадианного ритма и снижать риск развития нейродегенеративных заболеваний.