Нарушения ядерно- цитоплазматического транспорта нуклеофозмина в нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы: молекулярные механизмы и значение в опухолевом росте

Результаты: При иммуногистохимическом исследовании экспрессии NPM1 на основании особенностей его локализации в опухолевых клетках среди ПанНЭО были выделены две группы опухолей: ПанНЭО с канонической ядерной локализаций белка в 81,4% (21 из27) случаев и ПанНЭО с аберрантной цитоплазматической локализацией в 18,6% (5 из 27) случаев. В ядрах клеток ПанНЭО с канонической локализацией белка была выявлена высокая экспрессия NPM1. Делокализация NPM1 в цитоплазму опухолевых клеток в этой группе Пан НЭО не наблюдалась. Во второй группе ПанНЭО выраженная аберрантная цитоплазматическая локализация белка наблюдалась в большинстве клеток и сопровождалась интенсивным его накоплением в цитоплазме. В ядрах клеток этой группы ПанНЭО экспрессия NPM1 была резко снижена. Аберрантная цитоплазматическая локализация ядрышкового NPM1 рассматривалась как фактор, исключительно характерный для группы ОМЛ с нормальным кариотипом, несущих мутации гена NPM1. В солидных опухолях мутации гена NPM1 не были выявлены. Полагают, что ответственными за делокализацию NPM1 в цитоплазму клеток солидных опухолей являются эпигенетические нарушения, связанные с пост-трансляционными модификациями, ключевую роль в которых играет фосфорилирование аминокислотных остатков треонина и серина. Фосфорилирование обеспечивает доступность сигналов ядерного экспорта (NES-сигналов), локализованных в молекуле NPM1, для взаимодействия с рецептором транспорта-экспортином CRM1 и дальнейший экспорт белка в цитоплазму.

Наблюдаемая аберрантная цитоплазматическая локализация NPM1 в клетках ПанНЭО может свидетельствовать об эффективности NES-опосредованном, CRM1-регули-руемым экспорте NPM1 в цитоплазму клеток этой группы ПанНЭО. Кроме того, фосфорилирование определенных сайтов NPM1 вызывает изменение конформации молекул NPM1 и переход олигомерных форм белка в мономерную форму и таким образом обеспечивает переход белка в цитоплазму. Локализованный в цитоплазме NPM1 проявляет онкогенное действие, подавляя опухоль-супрессирующий путь Arf-Mdm2-p5 и Arf-зависимую p53-транскрипционную программу, стабилизируя онкоген с-Myc и стимулируя траенскрипционную активность РНК-полимеразы II.

Заключение: Механизмы, вызывающие аберрантную цитоплазматическую локализацию белка NPM1в некоторых ПанНЭО, связаны с двумя факторами — образованием NES-сигналов, доступных для взаимодействия с CRM1 и образованием мономерных форм NPM1. В ПанНЭО с канонической ядерной локализацией NPM1 NES-опосредуемый, CRM1-регулируемый экспорт NPM1 не является эффективным из-за недоступности NES-сигналов.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Российское общество клинической онкологии

MALIGNANT TUMOURS

Russian Society of Clinical Oncology