Наследственные характеристики BRCA1 5382insC/СHEK2/BLM-ассоциированного рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) продолжает лидировать в структуре онкологической заболеваемости среди женщин. В основе одного из механизмов патогенеза наследственного рака молочной железы (НРМЖ) лежат мутации в генах-супрессорах, вовлеченных в процессы репарации ДНК. Частота встречаемости РМЖ, опосредованного наличием мутации в супрессорных генах, составляет 5–10 %. К настоящему времени описано множество генетических мутаций разной степени пенетрантности, ответственных за развитие НРМЖ, наиболее изученными из которых являются BRCA1, BRCA2, BLM, CHEK2, NBS1 [8, 9]. Дисфункция генов репарации ДНК приводит к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов [1]. К основным характеристикам НРМЖ относятся: молодой возраст (<50 лет); билатеральный РМЖ или РМЖ и рак яичников (РЯ)/рак фаллопиевой трубы/первичный перитонеальный рак/рак поджелудочной железы у одного больного или кровного родственника; принадлежность к популяции высокого риска (например, евреи Ашкенази); наличие в семье кровных родственников с мутациями BRCA1 или BRCA2; РМЖ у мужчины в семейном анамнезе; РЯ/рак фаллопиевой трубы/ первичный перитонеальный рак; РМЖ у 2 и более кровных родственников [2, 6, 7].

Для развития наследственного опухолевого процесса необходима не только наследуемая герминальная мутация, но и вторая – соматическая мутация, возникающая преимущественно в молодом возрасте, соответственно, заболеваемость РМЖ в возрасте до 50 лет у носителей мутаций в 10 раз выше, чем в общей популяции [5]. Наличие высокопентрантных мутаций увеличивает риск развития РЯ до 15–45 %, РМЖ в течение жизни – до 67–87 %, достигая 85 % к 70 годам [2, 4]. Наличие мутаций супрессорных генов связано также с повышением риска развития рака предстательной железы (РПЖ), толстой кишки, гортани, кожи, шейки матки и эндометрия [5]. Одной из особенностей НРМЖ является высокая частота первично-множественных опухолей. Так, мутация BRCA1 5382insC в 90 % случаев ответственна за развитие синдрома «РМЖ + РЯ» (breast-ovarian cancer syndrome), в 40–60 % – за возникновение рака второй молочной железы [3, 4]. Таким образом, генотипические особенности РМЖ определяют разнообразие клинических форм НРМЖ и целесообразность диагностики, лечения и профилактики первично-множественных опухолей у пробанда и его кровных родственников.

Цель исследования

Сравнить частоту встречаемости наследственных характеристик среди больных РМЖ в зависимости от наличия мутаций в генах BRCA1 5382insC, СHEK2 и BLM .

Материал и методы

В исследование включено 145 больных РМЖ с мутациями в генах BRCA1 5382insC, CHEK2 1100delC , BLM . В ходе работы проводился анализ первичной документации больных НРМЖ, консультация врача-генетика. Молекулярно-генетическое исследование включало анализ ДНК лейкоцитов периферической крови с определением «горячих» мутаций. Геномная ДНК выделялась методом фенол-хлороформной экстракции с протеиназой К. Для выявления мутаций использовались аллель-специфическая полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени и электрофоретический анализ ДНК-фрагментов.

С целью определения значимости различий между группами использовался метод Фишера и лог-ранговый критерий.

Результаты исследования и обсуждение

В ходе проведенного исследования в большинстве случаев НРМЖ был ассоциирован с мутацией в гене BRCA1 5382insC – 75,9 % (n=110). Частота мутации CHEK2 составила 14,5 % (n=21), BLM – 9,6 % (n=14). Возрастной состав больных НРМЖ представлен в табл. 1. У 9 (42,9 %) из 21 больной с CHEK2-ассоциированным РМЖ диагноз выставлен в возрасте от 56 до 70 лет, у 8 (38 %) больных – в возрасте до 45 лет, из них в половине случаев (19 %) – в более раннем возрасте. Для больных с BLM-ассоциированным РМЖ характерным был молодой возраст возникновения заболевания: 57,1 % женщин заболели в возрасте до 45 лет. Весьма характерной была низкая встречаемость BLM мутации у больных до 35 лет, по сравнению с CHEK2 и BRCA1 5382insC – 7,1 % против 19 % и 22,7 % соответственно (р=0,1). BRCA1 5382insC-ассоциированный рак молочной железы также встречался чаще в молодом возрасте – у 66 (60 %) из 110 больных до 45 лет, у 19 (17,3 %) больных – до 50 лет. Среди больных РМЖ с мутацией BRCA1 5382insC доля пациенток в постменопаузе была выше по сравнению с BLM-ассоциированным РМЖ – 22,7 % против 14,3 %. Таким образом, начало заболевания в молодом возрасте и пременопаузе как одна из основных характеристик НРМЖ встречается чаще среди больных с мутациями BRCA1 5382insC и BLM по сравнению с носителями мутаций CHEK2 – 77,3 % и 85,7 % против 47,5 % соответственно (p=0,01). Тогда как для больных CHEK2-ассоциированным РМЖ не выявлено различий в возрастном составе до и после 50 лет – 47,5 % и 50,4 % соответственно (р=0,08) (табл. 1).

При наличии мутации BLM частота встречаемости РМЖ у кровных родственников 2-й линии составила 28,6 %, отличительной особенностью была низкая частота РМЖ у матери пробанда – 7,1 %. Выявлена высокая частота РМЖ у матери пробанда-носителя мутации CHEK2 : в 9 (42,9 %) из 21 случая, частота РМЖ у сестры и кровных родственников 2-й линии родства составила по 19 % в каждой подгруппе (р=0,1). Наиболее характерным признаком для больных с мутацией BRCA1 5382insC был РМЖ у матери и сестры – 23,6 % и 22,7 %; частота РМЖ у кровных родственников 2-й линии составила 31,8 %. В отличие от других рассматриваемых мутаций, только при мутации BRCA1 5382insC в семейном онкологическом анамнезе встречался РЯ (10 %) и РПЖ (3,6 %) (табл. 2).

Одной из характеристик наследственного рака является первично-множественный характер основного заболевания, к примеру, частота метахронного билатерального РМЖ (БРМЖ) при сравнительном анализе была выше в группе больных с BRCA1 5382insC по сравнению с мутациями BLM и CHEK2 – 13,6 %, 7,1 % и 4,7 % соответственно (р=0,1) (табл. 3). Средний период до выявления рака во второй молочной железе при мутации BRCA1 5382insC равнялся 6,4 года. Необходимо отметить, что частота синхронного БРМЖ была выше в группе CHEK2- ассоциированного РМЖ по сравнению с BRCA1 5382insC-ассоциированным наследственным раком молочной железы – 14,3 % и 8,2 % соответственно (р=0,09). Синдром «РМЖ + РЯ» встречался у 9 (8,2 %) из 110 больных с BRCA1 5382insC-ассоциированным РМЖ, и в 22,2 %

Таблица 1

Таблица 2

Семейный онкологический анамнез у больных РМЖ с мутациями в генах репарации ДНК

Таблица 3

Первично-множественные опухоли у больных РМЖ с мутациями в генах репарации ДНК

Возрастной состав больных РМЖ с мутациями в генах репарации ДНК

Выводы

• 1.    При наследственном раке молочной железы наиболее часто встречается мутация BRCA1 5382insC – в 75,9 % случаев.

• 2.    Наличие мутаций в гене BLM и BRCA1 5382insC обусловливает высокий риск развития РМЖ в возрасте до 45 лет – 57,1 % и 60 % соответственно.

• 3.    У 42,9 % больных с мутацией в гене CHEK2 встречался рак молочной железы у матери.

• 4.    Такие характерные признаки наследственного рака молочной железы, как рак яичников и рак предстательной железы в семейном онкологическом анамнезе, встречались исключительно у больных с мутацией BRCA1 5382insC.

• 5.    Частота синхронного билатерального рака молочной железы выше среди больных с мутацией в гене CHEK2, чем у пациенток с мутацией BRCA1 5382insC и мутацией в гене BLM, – 14,3 %; 8,2 % и 7,1 % соответственно.

• 6.    Синдром «РМЖ + РЯ» был ассоциирован только с мутацией BRCA1 5382insC.