Наследственные нарушения соединительной ткани: основные диспластические синдромы и фенотипы, тактика ведения больных

В основе наследственных нарушений соединительной ткани лежат мутации генов, ответственных за синтез или распад компонентов соединительной ткани. Большинство из этих синдромов встречаются достаточно редко (синдром Марфана, Элерса-Данло, несовершенный остеогенез), они хорошо изучены, разработаны международные критерии для их диагностики и тактика ведения пациентов [1].

Гораздо чаще в реальной врачебной практике терапевты сталкиваются с диспла-стическими синдромами и фенотипами. По- скольку эти признаки выявляются при общем осмотре, их называют фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани (марфаноидная внешность, марфаноподоб-ный фенотип, элерсоподобный фенотип, неклассифицированный фенотип и смешанный фенотип). У пациентов выявляются астенический тип конституции, повышенная растяжимость кожи (более 3 см над наружными концами ключиц), воронкообразная деформация грудной клетки, сколиоз, плоскостопие (продольное и поперечное), миопия, повы- шенная гипермобильность суставов (трех и более суставов), варикозное расширение вен (в т.ч. варикоцеле у мужчин), положительные тесты большого пальца (возможность вывести дистальную фалангу большого пальца за ульнарный край ладони) и запястья (первый и пятый пальцы перекрещиваются при обхвате запястья противоположной руки) [2].

Диспластические нарушения часто сопровождаются клапанным синдромом, синдромом вегетативной дисфункции, аритмическим синдромом, на которых мы хотим остановиться подробнее.

Клапанный синдром. Наиболее часто (в 70 % случаев) встречается пролапс митрального клапана (ПМК) – провисание одной или обеих створок митрального клапана в полость левого предсердия в систолу [3].

Первичный ПМК в настоящее время является самой распространенной патологией клапанного аппарата сердца. В основе патогенеза ПМК лежат генетически детерминированные нарушения компонентов соединительной ткани, что приводит к «слабости» створок митрального клапана и их пролабированию в полость предсердия под давлением крови в систолу. Поскольку центральным патогенетическим звеном в развитии ПМК считают дисплазию соединительной ткани, то у таких пациентов должны выявляться признаки поражения соединительной ткани не только со стороны сердца, но и со стороны других систем.

По данным эхокардиографии выделяют 3 степени ПМК в зависимости от глубины пролабирования: 1 степень – до 5 мм ниже клапанного кольца, 2 степень – 6–10 мм и 3 степень – более 10 мм. Кроме того, выделяют органический ПМК (при наличии миксоматозной дегенерации) и функциональный (при отсутствии ЭхоКГ-критериев миксоматозной дегенерации).

Под миксоматозной дегенерацией понимают комплекс морфологических изменений створок митрального клапана, соответствующих «слабости» соединительной ткани и включающих утолщение створки более 4 мм и ее пониженную эхогенность. Выявление лиц с миксоматозной дегенерацией створок представляется очень важным, поскольку все осложнения ПМК (внезапная смерть, тяжелая недостаточность митрального клапана, требующая хирургического лечения, бактериальный эндокардит и инсульты) в большинстве случаев отмечены только при наличии миксоматозной дегенерации створок [4]. На ЭКГ регистрируют отрицательные зубцы Т в отведениях V1, V2, эпизоды пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, дисфункцию синусового узла, удлинение интервала QT, суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, горизонтальную депрессию сегмента ST.

Стратификация риска при ПМК зависит от степени выраженности митральной регургитации и миксоматозной дегенерации клапана. При ПМК с толщиной створок митрального клапана ≥5 мм повышается вероятность внезапной смерти, эндокардита и церебральных эмболий, развития митральной недостаточности, разрыва хорд, желудочковых нарушений ритма. Таких пациентов следует отнести к группе высокого риска. Большинство пациентов с ПМК без признаков миксоматозной дегенерации створок и с митральной регургитацией ниже II степени могут быть отнесены к группе низкого риска с благоприятным прогнозом. Ожидаемая продолжительность жизни у них соответствует таковой в общей популяции [5].

Пациентам с ПМК без клинической симптоматики показан обычный образ жизни с регулярными физическими тренировками. Беременность таким пациенткам не противопоказана. При осложненном ПМК (умеренная дилатация ЛЖ, его дисфункция, неконтролируемая тахиаритмия, удлинение интервала QT, синкопальные состояния, расширение корня аорты) рекомендовано ограничение больших физических нагрузок. Пациентам с бессимптомным ПМК необходимо клиническое обследование каждые 3–5 лет. Пациентов группы высокого риска и с умеренно выраженной или тяжелой митральной недостаточностью обследуют не реже одного раза в год.

Пациентам с тяжелой митральной недостаточностью, имеющим клиническую симптоматику или нарушение систолической функции ЛЖ, показано кардиохирургическое лечение.

Пациентам с ПМК следует отказаться от таких стимуляторов, как кофеин, алкоголь и курение.

Пациентам с ПМК назначают курсы метаболической терапии, включающие препараты магния. Ионы магния необходимы для правильной укладки волокон коллагена в структуру соединительной ткани. Дефицит магния в тканях приводит к хаотичности расположения волокон коллагена – основному морфологическому признаку дисплазии соединительной ткани.

Полученные данные свидетельствуют, что через 6 мес. регулярного приема препарата магния у пациентов нормализуется частота сердечных сокращений и уровень АД, снижается количество эпизодов нарушений ритма, достоверно уменьшается глубина пролабирования створок митрального клапана, степень регургитации и размеры левого предсердия [6]. Отмечаются значительное уменьшение степени выраженности изменений кожи, деструкции и дезорганизации коллагеновых и эластических волокон. Ниже приводятся схемы курсовой метаболической терапии пациентов с ПМК, куда включены стимуляторы коллагенообразования, корректоры нарушения синтеза и катаболизма гликозаминогликанов, стабилизаторы минерального обмена и др. [6].

1-й курс:

• -    препарат магния: по 2 табл. 3 раза в сут в течение 1 нед., далее – 2–3 табл. в сут до 4 мес.;

• -    глутаминовая кислота: 1,0 г 2 раза в сут в течение 2 мес.;

• -    аскорбиновая кислота (при отсутствии ок-салатурии и семейного анамнеза мочекаменной болезни): до 0,6 г/сут – 4 нед.;

  – «Милдронат»: 5 мл раствора в/в № 10, далее – по 250 мг 2 раза в сут в течение 12 дней;

• -    «Актовегин»: по 5–10 мл в/в струйно № 10, далее – по 200 мг 3 раза в сут внутрь перед едой в течение 4 нед.

2-й курс:

• -    сульфат меди: 10 капель 1 % раствора на прием 3 раза в сут в течение 4 нед.;

• -    «Структум»: 500 мг 2 раза в сут во время еды в течение 4 мес.;

• -    кальций-форте: 500 мг/сут в течение 1–2 мес.;

• -    «Мексидол»: 2–4 мл в/в струйно на 10 мл изотонического раствора натрия хлорида № 10, далее – 0,25–0,50 г в сут в 2–3 приема до 2–6 нед.

3-й курс:

• -    «Цинкит»: по 1 табл. 2 раза в сут в течение 2–4 мес.;

• -    метионин: 1,0 г 3 раза в сут, 3 курса по 10 дней с 10-дневными перерывами;

• -    триметазидин: 0,02 г по 1 табл. 3 раза в сут в течение 2 мес.

Основой медикаментозного лечения пациентов с ПМК и жалобами, связанными с повышенным тонусом симпатической нервной системы (сердцебиение, кардиалгии, одышка), является назначение β-адрено-блокаторов. Нарушения ритма могут потребовать дополнительного назначения анти-аритмиков.

Профилактику инфекционного эндокардита и инсульта у пациентов с ПМК следует проводить аспирином или варфарином.

Хирургическое лечение показано при тяжелой митральной недостаточности, особенно связанной с разрывом хорд, приводящим к формированию молотящей створки митрального клапана.

При формулировке диагноза у пациента с признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани помимо основного заболевания (ПМК) необходимо указать имеющиеся у пациента диспластические синдромы и фенотипы. В случаях, когда клинические критерии позволяют поставить соответствующий диагноз, нет необходимости предварять его термином «дисплазия соединительной ткани».

Примеры формулировки диагноза

Диагноз основной: синдром пролапса митрального клапана. Пролапс задней створки митрального клапана. Признаки выраженного вовлечения костной и суставной систем, а также внутренних органов.

Марфаноидная внешность:

• -    воронкообразная деформация грудной клетки II ст.;

• -    асимметричный трехстворчатый аортальный клапан;

• -    множественные хорды левого желудочка; - соматоформная вегетативная дисфункция.

Осложнения: митральная регургитация I ст. Предсердная экстрасистолия.

Синдром вегетативной дисфункции (СВД) - один из наиболее распространенных синдромов у пациентов с диспластическими синдромами.

СВД включает в себя вегетативнодисфункциональные расстройства различных органов:

• -    сердечно-сосудистой системы (кардиалгия без связи с физической нагрузкой, сердцебиение, гипотензия);

• -    дыхательной системы с гипервентиляционным синдромом (чувство нехватки воздуха, желание сделать глубокий, полноценный вдох);

• -    желудочно-кишечного тракта (синдром раздраженного кишечника, функциональная диспепсия);

• -    мочеполовой системы с психогенной дизурией (частое или редкое мочеиспускание в ответ на психоэмоциональную нагрузку, сексуальные расстройства).

У большинства пациентов развивается астенический синдром (повышенная утомляемость, снижение работоспособности и нарушение терморегуляции, повышенная потливость), который сопровождает пациентов с диспластическими синдромами на протяжении всей жизни [7].

Лечение пациентов проводится с помощью медикаментозной терапии, включающей седативные препараты (валериана, пустырник, персен, тенотен) и обязательно сочетающейся с немедикаментозными методами (рациональная психотерапия, физиотерапевтическое лечение).

Коррекция вегетативной дисфункции проводится с помощью селективных бета-блокаторов. Бета-блокаторы особенно показаны в комплексном лечении больных со склонностью к артериальной гипертонии, тахикардии, экстрасистолии и при наличии гипервентиляционного синдрома.

Аритмический синдром и внезапная смерть. Нарушения сердечного ритма и проводимости часто регистрируются у больных с диспластическими синдромами (при холте ровском мониторировании ЭКГ примерно у 60 % пациентов). В основе развития аритмий при этих состояниях лежат как аномалии структуры и функции проводящей системы сердца: дисфункция синусового узла и синоатриальной зоны, добавочные проводящие пути и межфасцикулярные соединения, так и гемодинамические нарушения, возникающие при регургитации крови из-за пролапса клапанов. Определенную роль в развитии нарушений ритма и проводимости могут играть синдром вегетативной дисфункции, нарушение баланса электролитов (гипомагниемия, гипокалиемия).

Клиническое значение аритмий у больных различно: у одних пациентов нарушения ритма вызывают жалобы и ухудшают качество жизни, не влияя на прогноз, у других при хорошей переносимости они могут носить жизнеугрожающий характер, вплоть до внезапной сердечной смерти.

Наиболее часто встречающиеся нарушения ритма:

• -    нарушения функции автоматизма синусового узла (синусовая бради- и тахикардия);

• -    миграция водителя ритма выявляется у 5-34 % больных; частота выявления увеличивается с ростом выраженности синдрома вегетативной дисфункции;

• -    экстрасистолия (предсердная экстрасистолия чаще встречается у больных с ПМК и связана с механическим раздражением левого предсердия, миксоматозно измененной створкой митрального клапана или митральной регургитацией; желудочковая экстрасистолия связана как с изменениями папиллярных мышц при ПМК, так и с малыми аномалиями развития сердца - аномальными хордами). «Угрожающие» экстрасистолы (сочетание предсердных и желудочковых) чаще выявляются у лиц с тяжелыми костными изменениями грудной клетки (воронкообразная, килевидная деформации). Имеются данные, что желудочковая экстрасистолия может развиться при дефиците тканевого магния;

• -    пароксизмальная тахикардия связана с вегетативной дисфункцией (вагусные влияния) дополнительных проводящих путей и

• миксоматозно измененной АВ-зоны; чаще встречается у больных с синдромом WPW. Регистрируемые пароксизмальные тахикардии, желудочковая экстрасистолия высокой градации могут привести к фатальным нарушениям ритма и внезапной смерти;

• -    фибрилляция и трепетания предсердий встречаются редко, связаны с несовершенством развития соединительной ткани и гемодинамическим ремоделированием миокарда левого предсердия;

• -    нарушения проводимости чаще проявляются блокадой правой ножки пучка Гиса у пациентов с миксоматозной дегенерацией трикуспидального клапана. Синоатриальные и АВ-блокады встречаются редко.

Синдром удлиненного QT часто встречается у пациентов с ПМК и является предиктором внезапной смерти.

Лечение аритмий. Терапевтическая тактика в каждом конкретном случае определяется характером и выраженностью аритмии, наличием сопутствующей патологии и метаболических нарушений.

Большинство исследователей отмечает корреляционную зависимость между снижением уровня магния в слюне, достоверно отражающего содержание его в тканях, и частотой развития аритмий у лиц с диспластиче-ским синдромом. Применение оротата магния у таких пациентов привело к улучшению самочувствия, устранению вегетативной дис-регуляции, уменьшению количества экстрасистол и исчезновению желудочковых аритмий [8].

Варикозное расширение вен. Варикозная болезнь – часто встречающееся заболевание, которое обусловлено наследственной слабостью венозной стенки, нарушением структуры и функции венозных клапанов. У лиц старших возрастных групп появление варикозной болезни нижних конечностей может быть связано с беременностью и родами, а также с профессией. Необходимо уточнять наличие этих факторов при сборе анамнеза.

В некоторых случаях варикозная болезнь может быть проявлением диспластического синдрома. Об этой взаимосвязи можно судить достаточно уверенно при положительном наследственном анамнезе и в случае по- явления расширения вен нижних конечностей или геморроя у лиц молодого возраста.

Варикозная болезнь требует выполнения рекомендаций по образу жизни и двигательной активности, терапии венотониками, консультации сосудистого хирурга для определения показаний к хирургическому лечению.

Общие подходы к лечению наследственных нарушений соединительной ткани и диспластических синдромов. Лечение наследственных нарушений соединительной ткани и диспластических синдромов должно проводиться по следующим принципам [9]:

• 1.    Немедикаментозная терапия: адекватный режим, лечебная физкультура, массаж, физио- и электролечение, психотерапия, санаторно-курортное лечение, ортопедическая коррекция, профессиональная ориентация.

• 2.    Диетотерапия: использование продуктов питания, обогащенных белком, витаминами и микроэлементами.

• 3.    Патогенетическая терапия: стимуляция коллагенообразования, коррекция нарушений синтеза и катаболизма гликозаминогликанов, стабилизация минерального и витаминного обменов, улучшение биоэнергетического состояния организма.

• 4.    Медикаментозная симптоматическая терапия: лечение болевого синдрома, улучшение венозного кровотока, прием β-бло-каторов, адаптогенов, седативных препаратов, гепатопротекторов, хирургическое лечение и др.

После всестороннего обследования и установления диагноза обязательной является беседа врача с пациентом перед началом реабилитационной терапии. Цель беседы – убедить больного, что наблюдаемые у него изменения соединительной ткани требуют особого образа жизни. При необходимости следует провести консультацию по вопросам брака и семьи, вынашиванию беременности, пригодности к службе в армии [9].

Основные принципы немедикаментозной терапии. Режим дня. При отсутствии значительных функциональных нарушений пациентам показан общий режим с правильным чередованием труда (учебы) и отдыха (целесообразно избегать фиксированного положе- ния, например длительного сидения или стояния в одной позе). Только пациентам с несовершенным остеогенезом с целью профилактики возникновения переломов необходимо вести щадящий образ жизни (носить корсеты, использовать костыли, избегать травматизации). Им не рекомендуются бег, прыжки, поднятие и перенос тяжестей, приседания, быстрая ходьба, особенно по пересеченной местности, подъем в гору и ходьба по лестнице. Больным противопоказано пребывание в условиях жаркого климата, зонах повышенной радиации. Лучшим местом проживания является центральный регион России. Желательно исключить стрессорные воздействия и резкую смену профессиональной деятельности.

Основные принципы диетотерапии. Диетотерапию пациентам с соединительнотканной дисплазией назначают только после предварительного обследования у гастроэнтеролога. Рекомендуется пища, обогащенная белком (мясо, рыба, кальмары, фасоль, орехи).

Пациентам без гастроэнтерологической патологии несколько раз в неделю назначают крепкие бульоны, заливные блюда из мяса и рыбы, содержащие значительное количество хондроитинсульфатов. Остальным целесообразно 2–3 раза в неделю принимать биологически активные добавки, содержащие комбинированные хондропротекторы. Пациентам с высоким ростом уже с раннего возраста рекомендуются продукты питания (соевое, хлопковое масло, семена подсолнечника, сало, свиной жир и др.), а также препараты с повышенным содержанием омега-3-полине-насыщенных жирных кислот, оказывающих тормозящий эффект на секрецию соматотропного гормона.

Показаны продукты, содержащие витамины группы В: В 1 , В 2 , В 3 , В 6 (хлеб из муки грубого помола, печень, почки), – витамин С (свежий шиповник, красный перец, черная смородина, брюссельская капуста, белые грибы, цитрусовые и др.) и витамин Е (облепиха, шпинат, петрушка, лук порей, рябина черноплодная, персики и др.), необходимые для осуществления нормального синтеза коллагена и обладающие антиоксидантной активностью.

Лечебная физкультура показана всем пациентам. Рекомендуются регулярные (3–4 раза в неделю по 20–30 мин) умеренные физические тренировки, направленные на укрепление мышц спины, живота, конечностей. Полезны комплексы упражнений, выполняемых в положении лежа на спине или животе. Большинству пациентов противопоказаны висы и вытяжения позвоночника, разновидности контактного спорта, изометрические тренировки, тяжелая атлетика, ношение больших грузов. Хороший эффект оказывают гидропроцедуры, лечебное плаванье, снимающее статическую нагрузку на позвоночник.

Всем пациентам с дисплазией соединительной ткани нельзя заниматься профессиональным спортом и танцами, так как чрезмерные нагрузки на функционально неполноценную соединительную ткань приведут к чрезвычайно быстрому наступлению ее декомпенсации.

Физиотерапевтическое лечение. При синдроме вегетососудистой дистонии по ва-готоническому типу применяют 1 % раствор кофеин-бензоат натрия, эфедрина гидрохлорида или мезатона по воротниковой методике или по методике ионных рефлексов по Щербаку. Для нормализации сосудистого тонуса прописывают водные процедуры: общие углекислые, хвойные, хлористоводородные, сероводородные и радоновые ванны. В домашних условиях доступны обливание, обтирание, контрастный душ, соляно-хвойные и пенистые ванны. Весьма полезный физиотерапевтический метод лечения – сауна (температура воздуха – 100 °C, относительная влажность – 10–12 %, длительность пребывания – 30 мин, курс – 25 сеансов в течение 3–4 мес.). Достаточно широко для улучшения питания хряща используют магнито-, индукто- и лазеротерапию, электрофорез с димексидом (диметилсульфоксидом), рапой.

Эффективно санаторно-курортное лечение и лечебный массаж.

Ортопедическая коррекция проводится с помощью специальных приспособлений, позволяющих уменьшить нагрузку на суставы и позвоночник. К ним относят ортопедическую обувь, супинаторы, наколенники, способные уменьшать разболтанность коленного сустава и травматизацию хряща при ходьбе, бинтование эластичным бинтом гипермобильных суставов.

Принципы медикаментозной патогенетической терапии. Патогенетическую медикаментозную терапию целесообразно проводить 1–2 раза в год, в зависимости от состояния больного; продолжительность курса – 4 мес.

Пациентам рекомендуется курсовой прием основных 4 групп препаратов, прямо и опосредованно воздействующих на метаболизм соединительной ткани.

I группа – стимуляторы коллагенообра-зования: витамин С, кальцитрин, карнитин, «Солкосерил» в сочетании с витаминами группы В (В 1 , В 2 , фолиевая кислота, В 6 ) и микроэлементами Cu²⁺, Zn²⁺, Mg²⁺, Mn²⁺ и др. Среди препаратов I группы заслуживает специального упоминания магниевая соль оро-товой кислоты, которая с успехом используется для лечения различных проявлений дисплазии соединительной ткани [10].

II группа – корректоры нарушения синтеза и катаболизма гликозамингликанов: хонд- ропротекторы из класса хондроитинсульфатов и глюкозаминосульфат («Дона», «Струк-тум», «Алфлутоп», «Терафлекс», «Артра»).

III группа – стабилизаторы минерального обмена: α-кальциферол (витамин D 2 ), «Каль-ций-D 3 Никомед», «Кальцемин», «Бонвива».

IV группа – корректоры биоэнергетического состояния организма (препараты, содержащие фосфорные соединения: «Диме-фосфон», «Фосфаден»); «Рибоксин», «Милд-ронат», лецитин, «Карнитен», «Коэнзим Q10», рибофлавин, никотинамид, триметазидин.

Медикаментозная симптоматическая терапия включает лечение болевого синдрома – применяют НПВП, желательно селективные (коксибы).

Для улучшения венозного кровотока – гирудинсодержащие препараты.

Пациентам с вегетативной дисфункцией и нарушениями ритма показан прием β-бло-каторов.

Также показан прием гепатопротекторов (эссенциальные фосфолипиды, силимарин).