Натрийуретические пептиды и галектин-3 у пациентов старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса

• ¹Вв едение. Исторически сложившееся представление о хронической сердечной недостаточности (ХСН) как о состоянии снижения «насосной функции сердца» достаточно долгое время позволяло рассматривать снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) как неотъемлемый компонент верификации диагноза. К настоящему времени определение ХСН с сохранной ФВ ЛЖ (ХСНcохрФВЛЖ) вошло как в национальные [1], так и в зарубежные рекомендации по диагностике и лечению ХСН [2, 3]. При этом ХСНcохрФВЛЖ остается одной из наиболее загадочных форм сердечной недостаточности. Хорошей иллюстрацией этого является распространенность ХСНсохрФВЛЖ, которая, по данным различных исследований, колеблется от 13 до 74% [4]. Спорными остаются некоторые вопросы верификации, клинического течения и прогноза ХСНсохрФВЛЖ [4, 5]. Существующие принципы медикаментозного лечения также в основном базируются на данных клинических исследований пациентов со сниженной ФВ ЛЖ [1, 3], а более поздние исследования, включающие пациентов ХСНсохрФВЛЖ, такие, как, например, TOPCAT, поднимают вопросов, в том числе по диагностическим критериям, не меньше, чем дают ответов [6].

В исследованиях, включавших как ХСНсохрФВЛЖ, так и ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, пациенты с ХСНсохрФВЛЖ оказывались достоверно старше [7, 8]. Известно, что старение per se изменяет структурно-функциональные параметры миокарда, в том числе диастолическую функцию ЛЖ [9, 10], а диагностика ХСН у лиц пожилого и старческого возраста сопряжена с определенными трудностями [11].

Цель: определить особенности профиля биохимических маркеров дезадаптивного ремоделирования миокарда у пациентов старческого возраста с ХСНсохрФВЛЖ.

Материал и методы. Обследовано 356 мужчин старческого возраста (75 лет и старше) с хронической сердечной недостаточностью ишемического и гипертензивного генеза с сохранной ФВ ЛЖ. Для достижения поставленной цели проводился «жесткий» отбор пациентов (рис. 1): не включались в исследование пациенты с умеренным и выраженным когнитивно-мнестическим дефицитом, затрудняющим полноценное проведение исследования, в том числе сбор анамнеза; пациенты с фибрилляцией

предсердий, ХОБЛ, сахарным диабетом, ожирением (ИМТ>30 кг/м2), анемией, онкологическими заболеваниями. При анализе не использовались результаты обследования пациентов, у которых данные клиниколабораторного или инструментального обследования оказались неполными.

Для сравнительного анализа, исходя из известных механизмов формирования ХСН, были выделены группы пациентов с наличием и отсутствием нарушений локальной сократимости миокарда ЛЖ (НЛСЛЖ), а также группа долгожителей (пациенты, чей паспортный возраст был равен или превышал 90 лет) (см. рис. 1). Клиническая характеристика, пациентов, включенных в исследование, приведена в табл. 1. Как видно из представленных данных, пациенты старческого возраста с ХСНсохрФВЛЖ с наличием / отсутствием НЛСЛЖ полностью сопоставимы по возрасту, тяжести ХСН, основным клиническим и биохимическим скрининговым параметрам.

У всех пациентов определялись сывороточные уровни биохимических маркеров миокардиальной дисфукции (NT-proBNP, proANP, галектин-3) методом ИФА с использованием коммерчески доступных наборов (BIOMEDICA: Словакия, Австрия; eBioscience: Австрия).

Статистический анализ проводился с использованием пакета Statistica 8.0. Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения проводился с помощью критерия Шапиро–Уилка и расчета параметров симметричности и эксцесса. Проверка статистических гипотез проводилась с использованием 2-стороннего критерия Манна-Уитни. Проводился корреляционный анализ с использованием ранговой корреляции Спирмена, гамма-корреляции и корреляционного анализа по Кендаллу. Уровень значимости α был принят равным 5%.

Результаты. При сопоставлении структурных параметров сердца, оцениваемых с помощью трансторакальной эхоКГ, у пациентов с наличием и отсутствием НЛСЛЖ значимых различий выявлено не было. Тенденция к росту индекса массы миокарда ЛЖ у больных с ХСНсохрФВЛЖ с нарушениями локальной сократимости не достигала степени статистической значимости: 123 (100; 150) г/м² vs 136 (128; 166) г/м² при p=0.101. Также не было выявлено значимых различий параметров трансмитрального кровотока (E, A, E/A, IVRT, DT). Существенных различий в частотах клинических проявлений ХСН этих групп

Рис. 1. Схема проведения исследования

выявлено не было, в то же время при оценке тяжести ХСН с использованием ШОКС у пациентов с наличием НЛСЛЖ сумма баллов была значимо выше: 5 (3;8) vs 4 (3; 6), p=0,042.

При анализе сывороточных уровней биохимических маркеров дезадаптивного ремоделирования миокарда выявлено статистически значимое увеличение концентраций NT-proBNP и галектина-3 у больных с НЛСЛЖ (табл. 2).

В обследованной выборке у долгожителей были выявлены достоверно более низкие конечный систолический и конечный диастолический объемы ЛЖ (p=0,016 и 0,024 соответственно), а также замедление IVRT (125 (125; 125) мсек vs 101 (87; 115) мсек, p=0,000) и DT (280,0 (280,0; 280,0) мсек vs 197,5 (173,0; 230,0) мсек, p=0,000). При этом тенденция к росту NT-proBNP и снижению галектина-3 не достигала степени статистической достоверности (табл. 3).

Таблица 1

Клиническая характеристика пациентов старческого возраста с ХСНсохрФВЛЖ, включенных в исследование, в зависимости от наличия локальных нарушений сократимости ЛЖ

Показатель	Отсутствие НЛСЛЖ	Наличие НЛСЛЖ	p level
Возраст, годы	77 (72; 84)	76 (74; 83)	0,905
Артериальная гипертензия, %	70	73	0,841
Функциональный класс ХСН NYHA (Mod, %)	2 (59%)	2 (55)	0,127
Анамнез ИБС, годы	14	16	0,287
Курение, %	11	0
Креатинин, мкмоль/л	106,7 (94,6; 126,4)	92,8 (87,2; 95,8)	0,229
Общий холестерин, ммоль/л	4,5 (3,9; 5,3)	6,0 (4,0; 7,0)	0,400
Триглицериды, ммоль/л	1,2 (0,7; 1,9)	1,4 (0,9; 5,7)	0,629
ЛПВП, ммоль/л	1,5 (1,1; 1,9)	0,8 (0,8; 2,2)	0,800
ЛПНП, ммоль/л	2,6 (2,0; 3,2)	1,8 (1,2; 2,1)	0,400
Глюкоза, ммоль/л	4,6 (4,3; 4,9)	5,6 (5,2; 5,9)	0,057
С-реактивный протеин, мг/дл	0,3 (0,2; 0,4)	0,4 (0,3; 0,5)	0,800

Таблица 2

Уровни биохимических маркеров дезадаптивного ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН↓ФВЛЖ в зависимости от наличия НЛСЛЖ

Маркер	Отсутствие НЛСЛЖ	Наличие НЛСЛЖ	p level
NT proBNP, fmol/ml	5,59 (1,00; 10,13)	32,04 (15,40; 46,18)	0,006
Галектин-3, ng/ml	2,13 (0,98; 3,50)	5,16 (4,34; 9,63)	0,011
proANP, nmol/l	3,24 (2,47; 3,75)	1,38 (0,83; 2,29)	0,071

Таблица 3

Уровни биохимических маркеров дезадаптивного ремоделирования миокарда у пациентов с ХСНсохрФВЛЖ в зависимости от возрастной группы

Маркер	Старческий возраст	Долгожители	p level
NT proBNP, fmol/ml	6,27 (0,00; 26,91)	11,04 (4,91; 16,99)	0,740
Galectin 3, ng/ml	3,28 (1,69; 5,16)	1,58 (0,79; 2,02)	0,153
proANP, nmol/l	2,68 (1,88; 3,32)	7,30 (4,52; 7,63)	0,006

При проведении корреляционного анализа интерес вызвали достоверные умеренной силы корреляционные отношения NT-proBNP и глюкозы (R=0,52, p=0,007), а также С-реактивного протеина (R=0,481, p=0,012; рис. 2), сопоставимо сохранявшиеся во всех выделяемых группах.

Обсуждение. С клинической точки зрения ХСНсохрФВЛЖ рассматривают преимущественно как диастолическую дисфункцию ЛЖ. У большого количества пациентов выявляются эхо-параметры нарушения диастолической функции ЛЖ, которое не сопровождается сколько-нибудь надежными клиническими симптомами и признаками сердечной недостаточности. Зачастую жалобы таких пациентов на незначительную одышку при физической нагрузке «списываются» на возраст и детренированность, и такие больные «ускользают» из поля зрения кардиолога [12]. С другой стороны, выявление у пациента изолированной бессимптомной или малосимптомной диастолической дисфункции не может считаться патогномоничным для верификации ХСНсохрФВЛЖ и не служит достаточно надежным прогностическим критерием [13, 14].

Влияние инволюционных процессов, функционального состояния почек, наличия ожирения и других факторов, не напрямую связанных с миокардиальной дисфункцией, на уровни диагностических биомаркеров ХСН, таких, как NT-proBNP и галек-тин-3, создают сложности в их использовании в рутинной клинической практике. Следует отметить, что пороговые значения для BNP (>200 пг/мл) и NT-proB-NP (>220 пг/мл) остаются предметом для дискуссий. Так, в действующих национальных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН и рекомендациях Европейского общества кардиологов пороговое значение NT-proBNP было снижено до 125 ng/l главным образом для исключения выраженной структурной и функциональной дисфункции миокарда. Тем не менее изолированное превышение биомаркерами миокардиальной дисфункции поровых значений не означает верификацию сердечной недостаточности [1, 3].

Гиперсинтез натрийуретических пептидов (НУП) является защитной реакцией миокарда на перегрузку объемом. Их уровень в системном кровотоке рассматривается как значимый диагностический и прогностический маркер при ХСН. И хотя определение НУП — абсолютно бесполезно для определения причины задержки жидкости, будь то ренальные или кардиоваскулярные причины, повышение концентрации НУП все равно отражает развитие миокардиального стресса и прогрессирующего застоя, что в конечном итоге и приводит к декоменсации кровообращения и смерти больного [15, 16].

Наличие локальных нарушений сократимости ЛЖ вне зависимости от морфологического субстрата и причин, их вызывающих, является, безусловно, неблагоприятным прогностическим фактором не только за счет снижения сократительного потенциала миокарда, но и за счет модификации внутрисердечной гемодинамики. При сопоставлении результатов трансторакальной эхоКГ в сформированной выборке пациентов значимых различий геометрии сердечных камер, параметров внутрисердечной гемодинамики выявлено не было, в то время как уровень NT-proBNP оказывался практически в 5 раз выше, что сопровождалось не менее значимым повышением концентрации маркера индукции фиброзирования (галектина-3). При этом повышение уровней NT-prоBNP и галектина-3 ассоциировано с более тяжелыми проявлениями ХСН. Таким образом, как бы провокационно это ни выглядело, клинические проявления сердечной недостаточности, подкрепленные биомаркерами миокардиальной дисфункции, становятся более значимыми как для постановки диагноза, так и для выбора лечебной тактики [17, 18] и определения прогноза при ХСНсохрФВЛЖ [13, 19]. С другой стороны, несмотря на продолжающиеся дискуссии о патогенетической роли структурных и функциональных изменений в миокарде при старении у пациентов старческого возраста, локальные нарушения сократимости ЛЖ у пациентов старческого возраста сопровождаются более выраженной

Рис. 2. Графики рассеяния на плоскостях «NT-proBNP — глюкоза» и «NT-proBNP — С-реактивный протеин»

миокардиальной дисфункцией [20], что может быть использовано как для построение клинического прогноза и мониторинга, так и для выбора или коррекции лечения.

Основные факторы, влияющие на синтез и секрецию ANP и BNP, тождественны. Так же сходны и кардиоваскулярные эффекты. Экспрессия гена ANP обнаружена главным образов в предсердиях, тогда как основным местом синтеза BNP является миокард желудочков. Среди множества сердечно-сосудистых заболеваний, которые могут спровоцировать формирование ХСНсохрФВЛЖ, у пациентов пожилого и старческого возраста недооцененным, а зачастую недиагностируемым остается амилоидоз и, в частности, сенильный трантстиретин амилоидоз [21, 22] с преимущественным поражением предсердий. Трудность диагностики сенильного амилоидоза сердца заключается в отсутствии патогномоничных клинических и эхоКГ критериев. Выявление характерного «блестящего» эхо-сигнала от межпредсердной перегородки по типу «матового стекла» встречается достаточно редко и требует от специалиста определенного опыта. Таким образом, мы не можем исключить наличие сенильного амилоидоза сердца у нескольких пациентов из сформированной выборки, повлиявшее на «биомаркерный паттерн» группы. Выявленный факт, несомненно, нуждается в уточнении, а возможность такого «загрязнения» выборки целесообразно учитывать при планировании исследования поздновозрастной категории населения.

По данным многочисленных исследований сахарный диабет per se нарушает диастолическую функцию левого желудочка. Однако взаимосвязи уровня натрийуретических пептидов и гликемии не достаточно изучены. На здоровых добровольцах показано влияние инфузии BNP на концентрацию циркулирующей глюкозы, без изменения активности инсулина [23]. У пациентов с острым коронарным синдромом установлены положительные корреляционные связи между уровнем BNP, глюкозой крови и ангиографическим индексом Gensini [24].

Выявленная в данном исследовании положительная корреляционная связь между уровнем NT-proBNP и глюкозой крови не может быть объяснена ни вазодилатационными, ни натрийуретическими свойствами BNP, за счет которых логично было бы ожидать снижение концентрации глюкозы в системном кровотоке. Нельзя исключить гликозилирование и модификацию свойств энзимов, принимающих участие в каскаде превращения молекулы-предшественника BNP в нейрогормон BNP и N-концевой фрагмент молекулы proBNP (NT-proBNP).

Заключение. Определены особенности профиля биомаркеров дезадаптивного ремоделирования у пациентов старческого возраста с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной ФВ ЛЖ: высокие значения NT-proBNP и галектина-3 была ассоциированы с клинически более тяжелой ХСН. У пациентов старческого возраста с ХСН с сохранной ФВ ЛЖ наличие локальных нарушений сократимости миокарда левого желудочка сопровождалось статистически значимо более высокими уровнями NT-proBNP и галектина-3.