Научное обоснование применения антитромбина III в многопрофильной клинике

Полученные в заводских условиях препараты крови успешно замещают белки плазмы, дефицитные в организме пациента [1–5]. Антитромбин III (далее – антитромбин, АТ) – это гликопротеин в плазме, который инактивирует тромбин. Молекулярная масса антитромбина 58 кДа, он содержит 432 аминокислотных остатка, принадлежит к суперсемейству серпинов

(ингибиторов сериновых протеаз). Период полураспада антитромбина в плазме крови составляет около 3 суток. Нормальная концентрация антитромбина в плазме крови человека составляет примерно 0,12 мг/мл, что эквивалентно молярной концентрации 2,3 мкМ. Антитромбин – один из наиболее важных естественных ингибиторов свёртывания крови. Доказательством этого служит корреляция между наследственным или приоб-

ретённым дефицитом антитромбина и повышенным риском развития тромботических заболеваний у любого человека с таким дефицитом. Дефицит антитромбина обычно обнаруживается, когда у пациента случаются рецидивирующие венозные тромбозы и тромбоэмболия лёгочной артерии.

Антитромбин в наибольшей степени ингибирует тромбин и фактор Xa, а также факторы VIIa, IXa, XIa, XIIa, калликреин и плазмин. Активность антитромбина значительно усиливается в присутствии гепарина, а антикоагулянтное действие гепарина зависит от присутствия антитромбина1. Гепарансульфат естественным образом покрывает поверхность эндотелиальных клеток, локально повышая активность антитромбина.

Наследственный дефицит антитромбина – это ги-перкоагулянтное состояние с повышенным в 5–50 раз риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Дефицит антитромбина имеет аутосомно-доминантное наследование, встречаясь у 0,02–0,17% общей популяции и у 1–5% пациентов с ВТЭ. Первая ВТЭ обычно возникает в возрасте 10–50 лет, что аналогично дефициту протеина С и протеина S. Риск тромбоза выше при дефиците антитромбина, чем при дефиците протеина C или протеина S, при мутации фактора V Лейден или при мутации протромбина G20210A. Даже незначительно низкий уровень антитромбина (<5-го процентиля нормы) связан с повышенным риском рецидива ВТЭ [6].

Приобретённый дефицит антитромбина возникает в результате трёх разных механизмов. Первый механизм – повышенная экскреция, которая может наблюдаться при почечной недостаточности, сопровождающейся протеинурией нефротическим синдромом. Второй механизм – снижение выработки, наблюдаемое при печёночной недостаточности или циррозе, а также при незрелости печени, вызванной преждевременными родами. Третий механизм связан с ускоренным потреблением кислорода, которое наиболее выражено при тяжёлых травмах, но может наблюдаться и в меньшей степени в результате таких вмешательств, как серьёзное хирургическое вмешательство или искусственное кровообращение [7].

Антитромбин упомянут в 105 клинических рекомендациях. Три примера таких упоминаний:

• 1.    «Рекомендуется всем пациентам с аневризмами грудной и торако-абдоминальной аорты, госпитализирующимся в стационар для оперативного лечения … выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), определение протромбинового (тромбопластинового) времени

• 2.    «терапия глюкокортикоидами, антрациклинами и особенно аспарагиназои ** может приводить к тяжелому приобретенному дефициту белков класса серпинов (ингибиторов серинсодержащих протеаз), преимущественно антитромбина (AT) и альфа-1 антитрипсина. Распространенность этих осложнении 2,1 – 15%. AT представляет собои основнои физиологическии ингибитор тромбина и факторов свертывания IXa, Xa, XIa. Он также является антагонистом фактора свертывания VII, ускоряя диссоциацию комплексов, образованных фактором VIIa и тканевым фактором. AT образует необратимые связи с активными ферментами, лишающие их протеоли-тическои активности. Кроме того, при использовании аспарагиназы** сообщалось об изменении конформации молекулы AT, что приводило к утрате стабильности и, в результате, образованию агрегатов белка, накапливавшихся в цистернах эндоплазматического ретикулума. Таким образом, пациенты, которым вводят аспарагиназу**, характеризуются повышенным риском тромбозов. Хотя снижение концентрации AT часто сопровождается гипо-фибриногенемиеи, было показано, что низкая концентрация фибриногена предрасполагает в большеи степени к тромбозам, нежели к кровотечениям»³.

• 3.    «При сепсисе уровень антитромбина III снижается за счет повышенной сосудистой проницаемости (экстравазации), потребления при патологически активированной коагуляции, расщепления протеазами и замедления синтеза в печени вследствие нарушения ее функции. При снижении активности антитромбина III менее 70% его стремятся восстановить трансфузией СЗП или введением препарата антитромбина III, чтобы способствовать развитию антикоагулянтного эффекта препаратов группы гепарина. Однако доказательства целесообразности рутинного использования антитромбина III при ДВС-синдроме, индуцированном развитием сепсиса, не получены. Крупномасштабное исследование 3-й фазы, в котором также изучалось влияние высоких доз антитромбина III на исходы сепсиса, пользы от его использования не выявило, но зафиксировало усиление кровоточивости»⁴.

в крови (ПТИ), определение концентрации Д-димера в крови, исследование уровня фибриногена в крови, определение активности антитромбина III в крови), определение международного нормализованного отношения (МНО) для прогноза риска периоперационных кровотечений»2.

Парадоксально, но антитромбин не упомянут ни в одном действующем на 21.07.2025 стандарте медицинской помощи: ни в качестве предмета лабораторных исследований, ни в качестве лекарственного препарата.

Цель исследования : выявить закономерности определения уровня антитромбина в многопрофильном стационаре, оценить соответствие исследования и применения антитромбина стандартам оказания и уровню развития медицинской помощи.

Материалы и методы

Ретроспективно, по материалам электронных медицинских карт, изучено определение уровня и введение антитромбина пациентам стационара Пироговского Центра в 2024 г.

Уровень АТ определяли кинетическим колометриче-ским методом с использованием хромогенного субстрата (Берихром Антитромбин III, 6х15 мл Тромбина S (Сименс, Германия) на коагулометре Sysmex CS 5100 (Япония). Диапазон нормальных значений – 75–125%.

Данные исследованы с помощью описательной статистики при уровне значимости 0,05.

Результаты и обсуждение

Из 44221 пациента стационара концентрацию АТ определяли у 48 человек (у 1 – дважды) (0,1%): 26 женщин и 22 мужчины в возрасте 51,8±14,2 (здесь и далее: среднее ± стандартное отклонение) лет, от 23 до 85 лет.

Уровень АТ – 98,1±21,1% (от 43 до 125%).

Летальный исход – 1 (у пациента с уровнем АТ – 43%).

Определение АТ выполняли пациентам 4 отделений:

ОННМК (n = 30),

Терапии №2 (n = 8),

Отделение анестезиологии-реанимации с палатами реанимации и интенсивной терапии для взрослого населения №2 (n = 7),

ОГХсБТКМиГСК (Гематология) (n = 3).

Определение активности антитромбина назначали 11 врачей. В «тройке лидеров» 2 невролога и 1 терапевт: 14, 9 и 5 назначений, соответственно.

Диагнозы:

– ишемические инсульт – 21 (44%),

– ишемическая атака, другие нарушения мозгового кровообращения – 5 (10%),

– гипертоническая болезнь – 3 (6%),

– диссекция артерий – 3 (6%),

– сепсис – 2 (4%),

– ИБС, гастрит, колит, панкреонекроз, перитонит, пневмония, протезирование клапана сердца, ревматоидный артрит, субарахноидальное кровотечение, ТЭЛА, множественная миелома, лимфома Ходжкина, острый лейкоз – по 1 (2%).

Одна история болезни была недоступна для исследования.

37 результатов определения активности антитромбина были в границах нормы. 8 – недоступны, как правило из-за исследования накануне выписки из стационара. 5 результатов – ниже нормы: 61 (два), 53, 49 и 43%.

В России зарегистрирован один препарат антитромбина – Антитромбин III человеческий (Такеда Мануфeк-чуринг Австрия АГ), лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, в дозировке 500 МЕ и 1000 МЕ.

1 МЕ антитромбина соответствует активности этого белка в 1 мл нормальной донорской плазмы.

Показания к применению:

– врождённая или приобретённая недостаточность антитромбина с активностью антитромбина в плазме мене 70% от нормальной с целью профилактики и лечения тромботических или тромбоэмболических осложнений,

– хирургические процедуры или беременность и роды у пациентов с врождённой недостаточностью антитромбина,

– недостаточный ответ или отсутствие ответа на гепарин,

– тромбоз или риск его развития у пациентов с нефротическим синдромом,

– тромбоз или риск его развития у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника,

– хирургическое вмешательство или кровотечение у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью, особенно у пациентов, получающих лечение концентратами факторов свёртывания.

Фактически 500 МЕ антитромбина содержатся в двух, а 1000 МЕ – в четырёх контейнерах с донорской плазмой. Следует иметь в виду, однако, что активность антитромбина у доноров не контролируется и весьма вариабельна. Введение больших объёмов донорской плазмы чревато трансфузионными реакциями, в частности циркуляторной перегрузкой и повреждением лёгких (ТРАЛИ) [8–11].

Лечение пациентов с дефицитом антитромбина зависит от клинической картины и должно подбираться индивидуально, но в целом делится на три категории: лечение острой венозной тромбоэмболии, краткосрочная тромбопрофилактика в клинических условиях высокого риска и долгосрочная антикоагулянтная тромбопрофилактика у пациентов с симптомами [12].

В ОАРИТ антитромбин назначают при проведении профилактики тромбоза гепарином, если при увеличении его дозы до 30000 Ед/сутки не удается достичь целевых значений АЧТВ (60 сек).

В 2024 году 2 пациента получили 4 и 1 дозу по 1000 МЕ, соответственно.

В 2024 году АТ вводили 2 пациентам.

Пациент В., 34 года. Панкреонекроз, сепсис. Срок лечения 54 дня. На 3й день госпитализации уровень АТ – 61%. Введено 4 флакона препарата (1 флакон в день). Уровень АТ вырос до 80%. Перелито 50 доз эритроцитов, 3 дозы плазмы.

Пациент М., 79 лет. Ишемический инсульт, сепсис. Срок лечения 22 дня. Введен 1 флакон препарата. Кровь не переливали.

Оба пациента выписаны с улучшением.

10 пациентов (21%) получали гемотрансфузионную терапию:

– эритроциты (n = 10) – от 1 до 50, всего 103 дозы,

– тромбоциты (n = 2) – 8 и 31, всего 39 доз,

– плазма (n = 7) – от 1 до 16, всего 44 дозы.

Уровень антитромбина в группе реципиентов крови составил 81,6±19,9%, что значимо ниже, чем в группе нереципиентов крови составил 105,8±5,7% (t-критерий 3,501, p = 0,001).

Заключение

Как определение активности так и порядок инфузии антитромбина:

– отсутствуют в стандартах медицинской помощи,

– назначаются отдельными врачами для поиска причин возможной тромбофилии и антитромботической терапии, соответственно.

Уровень антитромбина в группе реципиентов крови составил 81,6±19,9%, что значимо ниже, чем в группе нереципиентов крови составил 105,8±5,7% (t-критерий 3,501, p = 0,001).