Научное обоснование применения иммуноглобулина в многопрофильной клинике

Применение иммуноглобулина для внутривенного введения (ВВИГ) при различных заболеваниях, сопровождающихся иммунной недостаточностью, а также аутоиммунными нарушениями, — важный компонент комплексного лечения пациентов, позволяющий до- биться улучшения клинической симптоматики, а в ряде случаев достичь выздоровления. Результаты терапии ВВИГ напрямую зависят от вводимых доз препаратов и их регулярности, поэтому назначение адекватных доз ВВИГ через определённые промежутки времени имеет очень большое значение [1].

Более 40 лет назад на планете альбумин и фактор VIII уступили ВВИГ своё место в качестве «драйвера» плазмы для фракционирования: если в 2010 г. 76% собранной плазмы перерабатывалось в альбумин, то в 2022 г. этот показатель снизился до 56%, тогда как иммуноглобулин получают из каждого литра плазмы-сырья [2].

Чтобы поддерживать баланс между спросом и предложением на препараты для лечения иммунодефицита и помогать в сортировке пациентов, когда необходимо принимать решения о жизненно важных процедурах и использовании внутривенного/подкожного иммуноглобулина для лечения заболеваний в условиях дефицита препарата, необходимо разработать планы «управления спросом». По прогнозам в 2025 г. в Европе потребуется 67 368 кг иммуноглобулина (население Евросоюза 449206 тыс. человек, соответственно, потребность в иммуноглобулине – 150 г на 1000 человек). В настоящее время не существует альтернативы IgG с таким же широким спектром антител. В последние годы такие страны, как Великобритания, Франция, Румыния, Кипр, Греция, Латвия, Литва и Португалия столкнулись с серьёзным дефицитом ВВИГ из-за недостаточного или нестабильного снабжения, сокращения количества закупаемых препаратов, сдерживания затрат, выбора только самых дешёвых препаратов и их отзыва с рынка [3].

Испания оценивает свою потребность в ВВИГ в 96 г, а Дания – 150 г на 1000 населения. Из 1 л донорской плазмы можно получить 4,3 г внутривенного иммуноглобулина [4]. Население России – 146,2 млн. человек. При минимальной из упомянутых, «испанской» потребности в ВВИГ потребность России 14035 кг ВВИГ, для производства которого потребуется 3264 тыс. литров плазмы.

Целевой показатель по заготовке плазмы крови для производства лекарственных препаратов в России на 2030 г. – 1800 тыс. литров плазмы1, что обусловливает необходимость поиска рационального применения ВВИГ.

Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) — это терапия, основанная на массе тела, которая используется для лечения и профилактики инфекций у пациентов с онкологическими заболеваниями крови. Дозы ВВИГ традиционно рассчитывались с учетом фактической массы тела (ФМТ). Так же существуют стратегии дозирования с учетом идеальной массы тела (ИМТ) могут быть целесообразными, учитывая небольшой объем распределения ВВИГ.

При использовании стратегии точного дозирования не было выявлено различий в частоте инфекций и уровне IgG. Внедрение стратегии «точного дозирования» внутривенного введения иммуноглобулина обеспечило экономию средств учреждения [5].

В Канаде дозу ВВИГ рассчитывают на основе идеальной массы тела по формуле Девайна. Для мужчин идеальная масса тела составляет 50,0 кг + 2,3 кг на каждый дюйм выше 5 футов; для женщин — 45,5 кг + 2,3 кг на каждый дюйм выше 5 футов [6].

В госпитале Монреальского университета ввели ограничительных меры применения ВВИГ, включая обязательные стандартизированные формы заказов, стратегию контроля в банках крови и создание комитета по надзору. В течение 4 лет 544 пациентам было проведено 5431 инфузия ВВИГ, что составило 295 033 г. После внедрения ограничений количество инфузий ВВИГ сократилось с 2275 до 2000, при этом доля нерекомендованных показаний снизилась с 9,5% до 7,4% (p = 0,01), а количество ВВИГ снизилось на 23,0% (с 131 163 г до 100 936 г ВВИГ). Снижение на 16,9% наблюдалось при введении препаратов, превышающих рекомендуемые дозы (с 20,8% до 3,9%; p<0,0001). В совокупности количество нерекомен-дованных и чрезмерных доз ВВИГ снизилось с 19 975 г (15,2%) до 6670 г (6,6%) [7].

В России пациентам с множественной миеломой (ММ) и симптоматической гипогаммаглобулинемией, а также пациентам, страдающим тяжелыми или рецидивирующими инфекциями при неэффективности антибактериальных препаратов системного действия, рекомендовано проведение заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным в начальной дозе 400 мг/кг каждые 4 недели, у каждого пациента следует определять концентрацию IgG и корректировать дозы для достижения индивидуальных целей2.

Цель исследования : выявить закономерности инфузий ВВИГ в многопрофильном стационаре, оценить соответствие применения ВВИГ стандартам оказания медицинской помощи.

Материалы и методы

Ретроспективно, по материалам электронных медицинских карт, изучено введение ВВИГ пациентам стационара Пироговского Центра в 2024 г. Выполняли инфузии 2,5%, 5% и 10% раствора иммуноглобулина во флаконах емкостью 25, 50 и 100 (CSL, Швейцария). Содержание иммуноглобулина в 1 флаконе – 2,5 и 5 или 10 г. В инструкции к препарату определены показания – заместительная терапия при дефиците иммуноглобулина. Оценили диагноз, пол, возраст, реальную и идеальную массу тела, длительность госпитализации, исход лечения пациентов, количество и режим введения иммуноглобулина, концентрации иммуноглобулинов G, M и A в сыворотке при первом введении.

Данные исследованы с помощью описательной и индуктивной статистик при уровне значимости 0,05.

Результаты и обсуждение

Из 44221 пациента стационара инфузии ВВИГ получили 52 человека (0,1%): 29 женщин и 23 мужчины в возрасте 51,8±14,2 (здесь и далее: среднее ± стандартное отклонение), от 19 до 80 лет.

Летальных исходов не было.

Срок лечения в стационаре – 20,8±18,1 (от 2 до 109) суток.

Диагнозы:

– множественная миелома – 26 (50%),

– лимфома – 10 (19%),

– лимфома Ходжкина – 8 (15%),

– первично-множественные метахронные новообразования – 4 (8%),

– сепсис – 2 (4%),

– острый лейкоз – 1 (2%),

– смешанное заболевание соединительной ткани – 1 (2%).

Эти пациенты получили 90 инфузий иммуноглобулина (1,8±1,5; от 1 до 10) в процессе 64 госпитализаций (1,2±0,6; от 1 до 4).

44 инфузии сделаны женщинам, которые оказались в среднем на 10,9 лет моложе и на 15,8 кг легче реципиентов-мужчин.

Табл. 1. Клинические показатели реципиентов и параметры инфузии иммуноглобулина

Показатель	Все	Пол пациента		р*
		Женщины	Мужчины
Количество, n (%)	52	29 (56)	23 (44)
Возраст, лет	59,0±2,5	47,0±4,6	57,9±6,4	0,005

Диагноз, n (%)

Множественная миелома	26 (50)	16 (55)	10 (43)
Лимфома	10 (19)	4 (14)	6 (26)
Лимфома Ходжкина	8 (15)	6 (21)	2 (9)
Первично-множественные метахронные новообразования	4 (8)	1 (3)	3 (13)
Сепсис	2 (1)	0	2 (9)
Острый лейкоз	1 (2)	1 (3)	0
Смешанное заболевание соединительной ткани	1 (2)	1 (3)	0
Длительность госпитализации, дней	20,8±18,1	17,9±5,3	24,5±9,5
Рост, см	169±10	163±3	176±3	<0,001
Масса тела, кг	77,0±20,3	69,6±19,6	85,4±17,7	0,005
Идеальная масса тела, кг	64,6±9,7	58,2±3,4	71,4±2,4	<0,001

Концентрации иммуноглобулинов в сыворотке при первом введении, г/л

- IgG	6,51±3,92	6,60±3,59	6,41±4,36
- IgM	0,62±1,47	0,94±2,03	0,30±0,34
- IgA	1,15±1,27	1,05±0,95	1,24±1,56

Параметры 1 инфузии, г

- введено	21,5±10,4	21,1±10,7	21,8±10,3
- на 1 кг массы тела	0,29±0,15	0,32±0,16	0,27±0,13
- на 1 кг идеальной массы тела	0,33±0,18	0,38±0,20	0,31±0,15
Всего инфузий	1,7±1,5	1,5±0,8	2,0±2,3
Введено иммуноглобулина	32,1±23,1	32,1±23,1	43,7±39,1

Примечание : * – пустое поле означает p>0,05.

Табл. 2. Стандарты медицинской помощи с дозировкой ВВИГ в мл

Нозологические единицы	Номер приказа	Усредненный показатель частоты предоставления	Единицы измерения	ССД	СКД
Ожоги	2022 – 646н	0,018	мл	300	1 200
Неспецифический язвенный колит (дети)	2012 – 649н	0,1	мл	32	224

Нет гендерных отличий в сроке госпитализации, концентрациях иммуноглобулинов в сыворотке и параметрах инфузии (Табл. 1).

Масса тела пациента прямо коррелирует с количеством введённого ВВИГ (r = 0,382; p = 0,007).

Доза ВВИГ на 1 кг массы тела обратно коррелирует с реальной массой тела ( r= -0,312; p = 0,004), но не связана с идеальной массой тела.

Идеальная масса тела обратно коррелирует с концентрацией IgM (r = -0,495; p = 0,007) и с дозой ВВИГ на 1 кг идеальной массы тела (r = -0,276; p = 0,011).

Кроме вышеупомянутой связи IgM и идеальной массы тела, концентрации классов иммуноглобулинов не коррелируют ни с другими изученными показателями, ни между собой.

С помощью лабораторной информационной системы определили 10 пациентов стационара с минимальными концентрациями IgG (от 1,25 до 2,57 г/л) в 2024 г. Семь из них получали ВВИГ, ещё трое – не получали из-за отсутствия клинических показаний или перевода на амбулаторное лечение.

По состоянию на 31.01.2025 в России действует 9 стандартов медицинской помощи, предусматривающих применение ВВИГ. Из них выявлено 2 стандарта с дозировкой ВВИГ в миллилитрах (Табл. 2).

Обсуждение

Всего пациенты получили 1935 г иммуноглобулина или, в среднем, около 32 г иммуноглобулина на 1 пациента. При этом следует учесть неравномерность потребления ВВИГ: трём реципиентам максимального количества препарата введено 435 г.

В сравнении с упомянутым выше госпиталем университета Монреаля средняя доза ВВИГ в Пироговском Центре на 60% ниже (21,5 и 54,3 г, соответственно), а ежегодный расход ВВИГ на 1 пациента – на 76% ниже (32 и 136 г, соответственно). Все назначения ВВИГ выполнены пациентам со вторичным иммунодефицитом, соответствуют клиническим рекомендациям и инструкции к препарату. Доза 5 (6%) инфузий превысила 0,5 г/кг массы тела, что было обусловлено индивидуальными особенностями пациента.

Для производства 1935 г иммуноглобулина потребуется 450 л донорской плазмы (выход из 1 л плазмы – 4,3 г иммуноглобулина).

Для получения 30825 г альбумина (потребление Пироговским Центром в 2023 г. [7]) потребуется 1164 л донорской плазмы (выход из 1 л плазмы – 26,5 г альбумина).

В нативном виде переливают свежезамороженную плазму и криопреципитат. Для удовлетворения потребности Пироговского Центра в 2024 г. в этих компонентах крови потребовалось около 40 литров донорской плазмы.

Ограничение настоящего исследования. В период исследования в Пироговском Центре не получали лечение пациенты с первичным иммунодефицитом, нуждающиеся в постоянной поддержке ВВИГ.

Заключение

В 2024 г. ВВИГ получали 0,1% пациентов стационара Пироговского Центра. Всего пациенты получили 1935 г ВВИГ или, в среднем, около 32 г иммуноглобулина на 1 пациента. Доказательный режим гемотрансфузионной терапии (в том числе переливание СЗП и криопреципитата) [8–12] позволяет направить на производство препаратов более 90% донорской плазмы. Замена в инструкции по применению ВВИГ реальной массы взрослого пациента на идеальную позволит сократить вводимую дозу на 10%.

Целесообразно внести изменение в 2 стандарта медицинской помощи, регламентирующих дозу альбумина в миллилитрах, без указания концентрации раствора.