Не-антрациклиновая кардиотоксичность

В течение многих лет кардиотоксичность была практически синонимом антрациклиновых антибиотиков [70]. Однако и алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, ифосфамид, цисплатин, кармустин, бусульфан, хлорметин и митомицин, также обладают кардиотоксичностью. Кроме того, кардиальные нарушения могут индуцировать паклитаксел, этопозид, тенипозид, винкалкалоиды, фторурацил, капе-цитабин, иринотекан, цитарабин, кладрибин, аспарагиназу, третиноин и пентостатин [38, 45, 49, 52, 54, 62, 87, 92, 101, 108, 114, 144]. Наряду с конвенциональными цитостатиками, препараты таргетной терапии (трастузумаб, бевацизумаб и др.) оказывают кардиотоксические эффекты [7, 35, 97, 112]. Тромбоэмболические и кардиоваскулярные осложнения могут развиваться под воздействием гормональных препаратов, применяемых в онкологии, таких как эстрогены, синтетические прогестины, тамоксифен и ингибиторы ароматазы [70, 101].

Установлены факторы, способствующие развитию кардиотоксичности. Таковыми являются: кумулятивная доза (антрациклины, митомицин); общая доза цитостатика, введенная за день или курс (циклофосфамид, ифосфамид, кармустин, фторурацил, цитарабин); скорость введения (ан-трациклины, фторурацил); лучевая терапия на средостение; возраст; женский пол; одновремен- ное введение кардиотоксических препаратов; предшествующее лечение антрациклиновыми антибиотиками; наличие кардиоваскулярных нарушений в анамнезе; электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагнеземия) [87].

На основании проведенных многочисленных исследований было показано, что риск развития кардиотоксичности резко возрастает при определенных кумулятивных дозах антрацикли-новых препаратов, которые хорошо известны. Однако кумулятивная кардиотоксичность может развиться и в более ранние сроки при комбинации антрациклинов с другими цитостатиками. Так, показано, что при сочетанном введении доксорубицина с паклитакселом (таксол) или трастузумабом (герцептин) кардиотоксичность развивается на более низких дозах доксорубицина [115]. Потенцирующее антрациклиновую кардиотоксичность действие описано также у дакарбазина [19] и других цитостатиков.

Показано, что паклитаксел может синергично отягощать обусловленную доксорубицином кардиотоксичность, при этом играет роль и последовательность применения данных цитостатиков [91, 99, 105]. В случае введения паклитаксела перед доксорубицином изменяется фармакокинетика последнего и повышается его кардиотоксичность. При введении паклитаксела после доксорубицина фармакокинетика антрациклинового антибиотика также может изменяться: за счет более высокой концентрации в плазме доксорубицина и доксорубицинола повышается их системная экспозиция [77]. Важную роль при этом играет и интервал между введениями данных цитостатиков. Установлено, что введение паклитаксела даже через 24 ч после доксорубицина вызывает повышение до 240 % концентрации доксорубицинола в плазме крови. В связи с этим паклитаксел должен вводиться не ранее чем через 4 ч после введения антрациклинового препарата [1]. Аналогичные данные получены и для доцетаксела [104].

Усиление доксорубициновой кардиотоксичности таксанами связывают с тем, что так-саны способны стимулировать превращение доксорубицина в его токсический вторичный алкогольный метаболит – доксорубицинол [74]. Показано, что аллостерическое взаимодействие с цитоплазматическими альдегидредуктазами дает возможность паклитакселу или доцетакселу стимулировать образование доксорубицинола в сердце человека [105]. Многие исследователи указывают на настоятельную необходимость исследования отсроченной, или поздней кардиотоксичности у пациентов, получающих таксаны в сочетании с доксорубицином [137].

Таксаны, применяемые в не-антрацик-линовых комбинациях, также могут вызывать кардиотоксическое действие, которое чаще всего проявляется развитием бессимптомной брадикардии и другими нарушениями ритма, включая атриовентрикулярную проводимость и блокады пучков Гиса, вентрикулярные тахикардии [98]. Доказана возможность развития острого инфаркта миокарда во время внутривенной инфузии паклитаксела. Поскольку не было выявлено обструкции артерий при коронарной ангиографии, причиной инфаркта считают развившийся под действием паклитаксела коронарный вазоспазм [82]. Японскими исследователями с помощью радионуклидных методов было показано, что фракция выброса под действием таксанов в сочетании с карбоплати-ном у больных НМРЛ значимо снижается [102]. Гистопатологическое исследование миокарда при этом выявило наличие интерстициального отека и «неупорядоченных» миокардиоцитов. Таким образом, было установлено, что такса- ны ослабляют метаболизм миокардиальных жирных кислот.

Винкалкалоиды могут вызывать автономную кардиоваскулярную нейропатию [96], стенокардию с характерными изменениями на ЭКГ [143], ишемию и инфаркт миокарда [65]. Кардиальные эффекты винорельбина чаще отмечаются у женщин, чем у мужчин [63]. Клинические проявления стенокардии Принцметала и обратимые изменения на ЭКГ, регистрируемые при применении виндезина, предположительно являются следствием ишемии миокарда, индуцированной коронароспазмом [143].

Вместе с тем есть мнение, что винкристин при применении совместно с антрациклиновы-ми антибиотиками снижает кардиотоксичность последних. В эксперименте было показано, что при короткой экспозиции с винкристином кардиомиоциты становятся более устойчивыми к острому оксидантному стрессу [23, 24]. Кардиопротективное действие винкристина авторы связывают с его способностью увеличивать фосфориляцию Akt, ERK и GSK-3бета и редуцировать превращение цитохрома С в цитозол [23].

Эпиподофилотоксины также относятся к числу цитостатических агентов, способных вызвать угрожающие жизни кардиальные эффекты. Несмотря на то, что при применении этопозида наиболее часто отмечается развитие гипотонии [27], описаны также и случаи ишемии и инфаркта миокарда [3]. Предшествующая химиотерапия и лучевая терапия на средостение увеличивают риск данных осложнений после лечения этопозидом [107], а его комбинация с другими цитостатиками способствует развитию инфаркта миокарда [3]. Введение тенипозида может сопровождаться развитием гипертензии, ассоциированной с сердечной недостаточностью [94]. Установлено, что тенипозид-индуцированная острая кардиальная токсичность обусловлена высвобождением гистамина и может быть предупреждена применением H1 блокаторов гистамина [43].

Клиническая кардиотоксичность 5-фторура-цила была описана в 1975 г. [131]. Она отличается от побочных эффектов других цитостатиков, например антрациклинов [6, 29], и является дозо- и режимзависимой [60, 72]. Как правило, она объясняется теорией коронарного спазма, основанной на клинических симптомах, таких как боли в грудной клетке, ассоциированные с ишемическими признаками на ЭКГ [19, 135]. Однако экспериментальными исследованиями выявлены такие потенциальные механизмы кардиотоксичности, как прямое повреждающее действие на эндотелий сосудов, коронароспазм и независимая эндотелиальная вазоконстрикция через протеинкиназу С [6]. В дополнение должны быть учтены и реологические побочные эффекты. Частота этой токсичности достаточно невысокая – 1,5–18 %, но она может быть фатальной [60], поскольку при развитии симптом-ной кардиотоксичности смертность составляет 2,2–13 % [127]. При болюсном введении 5-фто-рурацила частота кардиотоксичности составляет 1,6–3 %, при режиме de Gramont – 3,9 %, при пролонгированных инфузиях (96–120 ч) она повышается до 7,6–8 % [72]. Более кар-диотоксичными являются пролонгированные инфузии в сочетании с лейковорином, чем без него (p<0,027), или короткие инфузии с лейковорином (p=0,024) [133]. Пациенты, получающие инфузионно 5-фторурацил, должны находиться под тщательным наблюдением, особенно в течение первого цикла лечения и в ночное время [72]. Клинические проявления фторурациловой кардиотоксичности включают в себя боли в грудной клетке [44], сердечные аритмии, инфаркт миокарда или общую сердечную недостаточность; возможно развитие внезапной кардиальной смерти [6, 127]. Описано также развитие кардиогенного шока (в частности, необратимого) [11], перикардитов [30], серьезной вентрикулярной аритмии [51], гипо- и гипертензий, кардиоваскулярных коллапсов (в том числе необратимых), нестабильной стенокардии [31], острой сердечной недостаточности с отеком легких [44]; преходящей асимптоматической брадикардии [124]. ЭКГ-изменения обычно неспецифичны, свидетельствуют о наличии ишемии миокарда [127]. Греческими исследователями было выполнено кардиомониторирование у 522 пациентов, получавших инфузии 5-фторурацила. У 20 из них (3,8 %) развились кардиальные нарушения, в т.ч. у 7 – острый инфаркт миокарда, у 6 – ишемия миокарда, у 4 – изменения на ЭКГ, свидетельствующие о наличии коронароспазма, у 3 – нарушения проводимости (один из пациентов впоследствии умер) [60, 134]. Несмотря на то, что кардиальные нарушения при введении 5-фторурацила развиваются, как правило, остро, данные литературы свидетельствуют о возможности развития его отсроченной кардиотоксичности после первичной толерантности [141]. Описан также случай массивного тромбоза правого предсердия, мигрировавшего из нижней полой вены после острой дисфункции левого желудочка – как результат 5-фторурациловой кардиотоксичности [58]. Авторы предполагают, что первичная застойная сердечная недостаточность явилась провоцирующим фактором для тромбоэмболических нарушений. Положительным моментом является тот факт, что большинство случаев вызванных 5-фторурацилом кардиотоксических проявлений являются обратимыми [6]. Факторами риска для развития кардиотоксичности при применении 5-фторурацила является сопутствующая патология сердца и почек [52], прием блокаторов кальциевых каналов и нитратов, совместное введение с этопозидом [73].

Селективный фтопиримидин капецитабин (Кселода) также обладает кардиотоксичностью [40, 100]. При использовании капецитабина с оксалиплатином при лечении колоректального рака, кардиальные эффекты, такие как вентрикулярная тахикардия и фибрилляция желудочков, стенокардия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, были отмечены у 6,5 % пациентов [81]. Наиболее частым проявлением кардиотоксичности капецитабина является коронарный вазоспазм [9, 28, 95, 113]. Сербские исследователи проанализировали кардиоток-сические эффекты капецитабина, описанные в литературе, у 53 пациентов. Стенокардические боли описаны у 71,7 %, аритмии – у 11,3 %, инфаркты миокарда – у 11,3 % больных; у 11,3 % пациентов кардиотоксичность капецитабина явилась причиной смерти [66]. По мнению N. Frickholfen et al. [40], больные с наличием симптомов кардиотоксичности при лечении фторпиримидинами не должны в дальнейшем получать терапию капецитабином.

Многочисленные публикации свидетельствуют о наличии кардиотоксических эффектов у препаратов из группы алкилирующих агентов.

Описаны случаи развития перикардиальных и эндомиокардиальных фиброзов в сроки от 4 до 9 лет после лечения бусульфаном, в основном при превышении дозы 600 мг [130]. Интересно, что бусульфан приводит к развитию тахиаритмий, гипер- или гипотоний, а также дисфункции левого желудочка только при инъекционном, но не при пероральном введении [20].

Побочные кардиальные эффекты при применении циклофосфамида могут включать сердечную недостаточность, миокардиты, в том числе геморрагические, и перикардиты [18, 19, 64, 126]. Перикардиальный выпот, в некоторых случаях – с тампонадой сердца, может быть частью клинической картины [8, 47] или только манифестацией кардиальной токсичности [18, 61]. Исследования последних лет показывают, что циклофосфамид может индуцировать развитие гиперлипидемической кардиомиопатии [78]. Изменения, выявленные при аутопсии, показали наличие утолщения стенки левого желудочка с геморрагическим миокардиальным некрозом [16, 34]. Механизм повреждающего действия циклофосфамида связывают с воздействием его токсических метаболитов на клетки эндотелия и миокарда [61] за счет его повреждающего действия на клеточную мембрану [120]. Острая токсичность развивается, как правило, в сроки до 6 дней после введения циклофосфамида, более поздние кардиальные эффекты практически не встречаются [47]. Предшествующее лечение антрациклиновыми антибиотиками и лучевая терапия на область средостения способствуют развитию циклофосфамид-индуцированной кардиотоксичности [55, 118]. Предсказывающим фактором для развития острой кардиотоксичности при применении препарата является не кумулятивная доза, а доза, полученная в течение одного курса химиотерапии [34]. И хотя ассоциированная с высокими дозами циклофосфамида кардиотоксичность является потенциально обратимой, развившаяся прогрессирующая застойная сердечная недостаточность может привести к фатальному исходу в течение нескольких недель [76]. При применении режима дозирования 50 мг/кг/день в течение 4 дней было отмечено развитие кардиотоксичности у 17 % больных [46], при этом из 14 больных, у которых отмечались кардиальные побочные эффекты, 6 умерли от проявлений застойной сердечной недостаточности.

Высокие дозы другого алкилирующего агента (ифосфамида) ассоциированы с развитием выраженной, но обратимой дисфункции сердца [93]. Эскалация доз ифосфамида (10–18 г/м2) в комбинации с карбоплатином/этопозидом или ломустином/винбластином у 17 % больных вызывает развитие застойной сердечной недостаточности. При радионуклидной вентрикулографии и/или эхокардиографии было установлено снижение сократимости левого желудочка. Из 52 обследованных пациентов один умер от неконтролируемого кардиогенного шока, у двух развилась злокачественная желудочковая аритмия [93]. При аутопсии наиболее часто встречались такие изменения, как увеличение массы сердца и наличие перикардиального выпота, реже отмечались субэндокардиальные геморрагии и петехии на эпикарде [93].

Цисплатин является единственным препаратом, который может вызвать такие поздние кардиальные осложнения, как гипертония, гипертрофия левого желудочка, ишемия миокарда и инфаркт миокарда, и через 10–20 лет после завершения лечения [68, 84]. Острые проявления кардиотоксичности, ассоциированные с инфузией цисплатина, включают боли в грудной клетке, сердцебиение и повышение уровня кардиальных энзимов, характерные для инфаркта миокарда [14]. Нефротоксичность, встречающаяся более чем у 35 % больных, получающих цисплатин, может приводить к клинически значимым гипомагнеземии и гипокалиемии, которые, в свою очередь, могут стать причиной развития аритмий [144].

Достаточно высок риск развития раннего инфаркта миокарда у молодых мужчин (от 20 до 36 лет), получающих химиотерапию в режиме ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин) по поводу злокачественных опухолей яичка [10, 15, 71, 85, 106]. При медиане наблюдения 18,5 года из 2512 больных, получивших лечение по поводу рака яичка, острый инфаркт миокарда (ОИМ) развился у 141. При этом химиотерапия в режиме PVB (цисплатин, винбластин, блеомицин) была ассоциирована с 1,9-кратным увеличением, а в режиме BEP – с 1,5-кратным увеличением риска ОИМ [138]. Учитывая тот факт, что ОИМ возникает и при терапии в режиме цисплатин/блеомицин [17], без использования этопозида или винбластина, данное осложнение с большей долей вероятности можно связать с кардиотоксическим действием цисплатина или его комбинации с блеомицином. Пациенты с метастатическим раком яичка, получившие противоопухолевое лечение в режимах химиотерапии на основе цисплатина, должны быть информированы о неблагоприятном кардиоваскулярном профиле, риск которого может быть выше, чем риск развития рецидива или вторичного злокачественного новообразования [119].

Кардиоваскулярная токсичность иринотекана встречается редко и проявляется в основном таким нарушением ритма сердца, как тахиаритмия [75]. Описаны случаи развития индуцированной иринотеканом брадикардии, связанной с холинэргическими эффектами данного цитостатика [75].

При терапии высокими дозами цитарабина также возможно развитие брадикардии, вероятно, за счет синоатриальной блокады [117]. Кроме того, приводятся данные об индуцированных цитарабином перикардитах [136].

Среди различных цитокинов, используемых в онкологии, наиболее значимыми с точки зрения развития побочных кардиальных эффектов являются интерферон и интерлейкин-2. Интерферон может вызывать развитие сердечной недостаточности, обратимой при прекращении лечения, но вместе с тем он может индуцировать развитие вентрикулярных аритмий и даже внезапную смерть, патогенез которой до сих пор остается неясным [19]. Как правило, острые симптомы возникают в период от 2 до 8 ч после введения препарата, проявляются изменениями артериального давления, тахикардией, в редких случаях – стенокардией и инфарктом миокарда [140]. Лечение высокими дозами интерлейкина-2 может сопровождаться кардиоваскулярными и гемодинамическими эффектами, схожими с септическим шоком [140]. В тяжелых случаях могут развиться аритмии, инфаркт миокарда, кардиомиопатии и миокардиты [83].

Инфузионное введение моноклональных антител, как правило, сопровождается развитием гипотонии вследствие массивного высвобождения цитокинов [4, 69]. Так, цетуксимаб, химерическое моноклональное антитело против рецептора EGF, вызывает развитие гипотонии у 3 % больных [103]. Однако не гипотония, а гипертония является основным побочным кардиальным эффектом при применении бевацизу-маба – моноклонального антитела против VEGF. В клинических исследованиях выраженная гипертензия регистрировалась у 5 % пациентов с редкими случаями развития гипертонических кризов, энцефалопатии и субарахноидальных геморрагий. При наличии в анамнезе терапии антрациклиновыми антибиотиками или лучевой терапии на левую половину грудной клетки частота развития застойной сердечной недостаточности составила 4 % [26]. Показано, что бевацизумаб вызывает неожиданно высокую гиперэкспрессию воспалительных цитокинов и моноцитарного хемоаттрактантного протеина как в плазме крови, так и в миокарде [35]. Внезапное повышение и одновременная экспрессия воспалительных цитокинов, нейрогормонов и хемоаттрактантов в плазме в течение противоопухолевой химиотерапии может быть маркером развивающейся кардиотоксичности [35].

Нарушение функции миокарда является наиболее значимым побочным действием трастузумаба (Герцептина), описанным при его применении как в монотерапии, так и в комбинации с химиопрепаратами (в частности, с антрациклинами и паклитакселом), в последнем случае частота кардиомиопатии выше, чем при использовании тех же режимов без трастузумаба [13, 22, 32, 53, 80, 128, 132, 146]. Частота кардиотоксичности при введении циклофосфана и доксорубицина (комбинация AC) составила 4–8 %, а при сочетании этого же режима с трастузумабом – 27 % [56, 97]. При назначении паклитаксела в монотерапии и в сочетании с трастузумабом повреждение функции миокарда выявлено у 1 % и у 12–13% больных соответственно [67, 115, 116], при этом частота симптоматических и асим-птомных кардиальных дисфункций при применении одного трастузумаба составляет 4,7 % [67]. Совместное применение трастузумаба и паклитаксела после режима AC увеличивает частоту застойной сердечной недостаточности и, в меньшей степени, сердечной дисфункции [125]. При применении трастузумаба и доксору- бицина риск развития кардиальной дисфункции составляет 29 % [116]. Выраженная застойная сердечная недостаточность отмечалась у 0–4 % больных, получавших трастузумаб в рамках 5 больших рандомизированных исследований, а снижение фракции выброса левого желудочка более 10–15 % описано у 3–34 % больных, получавших трастузумаб совместно с препаратами конвенциональной химиотерапии [37, 122]. Снижение ФВЛЖ на 16-й нед лечения трастузумабом прогнозирует высокий риск развития кардиотоксичности [21].

В экспериментальном исследовании на крысиных кардиомиоцитах было показано, что сочетанное применение паклитаксела и ингибитора рецепторов ErbB2 приводит к развитию изменений в структуре и функции миофибрилл, но не сопровождается гибелью клетки [88]. Возможный механизм данного эффекта авторы связывают с модуляцией сигнального пути MAPK/ Erk1/2 обоими препаратами.

Кардиотоксичность при лечении трастузумабом отличается от «антрациклиновой» кардиотоксичности и зачастую является обратимой [48, 50, 59, 121]. Большинство кардиальных эффектов трастузумаба являются легкими или средней тяжести, неспецифическими и контролируемыми медикаментозно [56, 90]. Механизм кардиоповреждающего действия трастузумаба не совсем ясен, в частности, он отличается от такового при воздействии антрациклинов отсутствием ультраструктурных изменений [36, 122]. В настоящее время нет убедительных доказательств его прямого кардиотоксического влияния, однако в литературе имеются экспериментальные работы, свидетельствующие о наличии у трастузумаба прямого действия на человеческие кардиомиоциты [2, 110]. Возможно, препарат усиливает действие антрациклинов, оказывая синергичный или аддитивный эффект [111]. Кроме того, предполагается, что в основе его кардитоксичности могут лежать перекрестные антигенные реакции, обусловленные экспрессией Her2 на кардиомиоцитах [12, 110]. В эксперименте показано, что сигналы от ЕrbB2-рецепторов, которыми богаты Т-трубочки в кардиомиоцитах, являются решающими для функции сердца [86]. Сердечные ЕrbB2 играют важную роль в нормальной физиологии сердца, а их потеря может вызывать дилятационную кардиомиопатию у взрослых мышей [42]. Установлено, что Her2/ЕrbB2-дефицитные кардиомиоциты являются более восприимчивыми к антрациклин-индуцированной цитотоксичности [79]. Изменения сердца при применении герцептина не ассоциированы со значительным увеличением уровней Her2 и Her4, однако эти данные не исключают роль ингибирования экспрессии кардиальных Her2-рецепторов трастузумабом в развитии сердечной недостаточности [41]. В связи с существенным усилением кардиотоксичности при совместном применении трастузумаба и антрациклинов такие режимы не разрешены к применению FDA.

Активно изучаются механизмы кардиоток-сичного действия ингибиторов тирозинкиназ, исследуются специфические сигнальные пути, лежащие в основе кардиальной дисфункции при их применении [39]. Мультитаргетный ингибитор тирозинкиназ сунитиниб, как установлено в эксперименте, вызывает повреждение митохондрий и апоптоз кардиомиоцитов у мышей и в культуре крысиных кардиомиоцитов [25]. При проведении I/II фазы клинического исследования у 8 из 75 (11 %) пациентов, леченных суни-тинибом, отмечались кардиальные нарушения, сопровожающиеся у 6 из 75 (8 %) больных развитием застойной сердечной недостаточности. У 28 % больных наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка как минимум на 10 %, а у 19 % больных – на 15 % и более. Кроме того, сунитиниб индуцировал увеличение систолического и диастолического давления, и у 47 % пациентов было отмечено развитие гипертензии >150/100 мм рт.ст. [25]. В III фазе исследований у 7 из 48 больных (15 %), получавших сунитиниб, была диагностирована дисфункция левого желудочка 3–4 степени, развившаяся через 22–435 дней после начала лечения и проявлявшаяся сердечной недостаточностью [129]. По мнению исследователей, дисфункция левого желудочка может быть следствием прямой кардиомиоцит-повреждающей токсичности, осложненной гипертензией [25]. Индуцированное сунитини-бом повышение А/Д у большинства больных не нормализуется после прекращения его приема [57]. Учитывая выраженную кардиотоксичность, пациенты, получающие сунитиниб, должны быть мониторированы по артериальному давлению и фракции выброса левого желудочка, особенно те, кто имеет в анамнезе коронарную болезнь или кардиальные факторы риска [25, 57]. В клиническом исследовании с участием 74 пациентов с метастатическим раком почки, получавших сунитиниб или сорафениб, у 34 % отмечалось развитие кардиальных эффектов, у 40,5 % имелись изменения на ЭКГ, у 9,4 % пациентов в связи с выраженной кардиотоксичностью потребовалась неотложная и/или интенсивная терапия [109].

Данные, полученные при проведении 44 клинических исследований с участием 3689 пациентов, свидетельствуют о низком уровне кардиотоксичности у лапатиниба – двойного ингибитора тирозинкиназ ЕrbB1 и Her2/ЕrbB2 [89]. Как правило, кардиальные эффекты при его применении были бессимптомными, проявлялись в виде обратимого снижения фракции выброса левого желудочка и не зависили от наличия или отсутствия предшествующей терапии антрациклинами и/или трастузумабом. При экспериментальном исследовании механизмов кардиотоксичности 4 мультитаргетных ингибиторов тирозинкиназ (иматиниб, дазатиниб, суни-тиниб и сорафениб) было показано, что только сорафениб напрямую повреждает функцию митохондрий в соответствующей клинической концентрации [142]. Изучается кардиотоксичность и других таргетных препаратов.

Таким образом, проводя противоопухолевую химиотерапию, всегда стоит помнить о возможности развития кардиотоксичности, более тщательно оценивать риск кардиальных осложнений, особенно у больных с отягченным анамнезом. Клинический спектр проявлений кардиотоксичности колеблется от субклинических нарушений до катастрофических, угрожающих жизни и даже фатальных. Знание данного вида токсичности может помочь клиницистам в выборе оптимального и наименее токсичного режима индивидуально для каждого пациента [112, 139].