Неалкогольная жировая болезнь печени и кардиоваскулярные осложнения - в чём взаимосвязь?

Азизов Васадат Али оглы	Азербайджанский Медицинский Университет, заведующий кафедрой внутренних болезней II, профессор Телефон: +994 12 441 33 18 (180) (раб.) +994 50 211 83 82 E-mail: vasadat.azizov@gmail.com
Алекперова Азада Камал кызы	Азербайджанский Медицинский Университет, ассистент кафедры внутренних болезней II, к.м.н. Телефон: +994 50 544 40 81 (моб.)
Рагимова Азада Сахиб кызы	Азербайджанский Медицинский Университет, ассистент кафедры внутренних болезней II, к.м.н. Телефон: +994 50 230 30 72 (моб.)
Мамедова Вафа Сейфулла кызы	Азербайджанский Медицинский Университет, ассистент кафедры внутренних болезней II, к.м.н. Телефон: +994 50 436 10 07 (моб.)
Эфендиева Лейла Галиб кызы	Азербайджанский Медицинский Университет, доцент кафедры внутренних болезней II, к.м.н. Телефон: +994 50 211 20 70 (моб.)
Садыгова Тора Акиф кызы	Азербайджанский Медицинский Университет, доцент кафедры внутренних болезней II, к.м.н.

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, приводящим к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти [1].

Не так давно тучные люди с «брюшком» и «пышной грудью» считались образцами успеха, благосостояния и «сытой жизни». Однако сегодня смело можно утверждать, что лица, чей индекс массы тела (ИМТ) превышает 30 кг/м2, умирают преждевременно, а количество связанных с ожирением болезней у них стремительно увеличивается [2]. Не случайно, что ожирение называют «болезнью цивилизации»: по данным Всемирной организации здравоохранения избыточную массу тела имеют до 30% жителей планеты [3]. Все больше свидетельств того, что НЖБП является одной из наиболее часто встречающихся патологий печени в детском и подростковом возрасте [4, 5, 6].Причина этому – изменение характера питания современного человека с потреблением большо- го количества богатых жирами продуктов («fast food») и низкая физическая активность. Для развития заболевания большое значение имеет характер распределения жировой ткани. Наиболее опасен абдоминальный тип ожирения с избыточной локализацией жировой ткани в области живота (отражает висцеральное накопление жира).

Понятие НЖБП объединяет спектр клинико-морфологических изменений печени, представленных следующими вариантами течения, развивающихся у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксичных дозах (не более 40 г этанола в сутки для мужчин и не более 20 г – для женщин): стеатоз (тип 1) – преобладание жировой дистрофии гепатоцитов над всеми другими морфологическими изменениями, стеатогепатит (тип 2) – выраженные воспалительные инфильтраты как в строме, так и в паренхиме с наличием очаговых некрозов, стеатофиброз (тип 3) – преобладание фиброза портальной стромы, но без нарушения дольковой структуры, стеатоцирроз

— нарушение дольковой структуры печени с наличием узлов-регенератов (тип 4). НЖБП может быть как проявлением различных заболеваний, так и самостоятельной патологией [7].

НЖБП встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрасте 40–60 лет с признаками метаболического синдрома (МС).

После установления диагноза НЖБП пациенты должны быть обследованы на предмет наличия у них сопутствующих заболеваний, таких как метаболический синдром и сердечно-сосудистая патология [8].

Согласно рекомендациям International Diabetes Federation (IDF, 2005), обязательным критерием метаболического синдрома является центральное (абдоминальное) ожирение (окружность талии более 94 см для мужчин и более 80 см для женщин – у европеоидной расы) в сочетании как минимум с 2 из следующих 4 факторов:

• •    повышение уровня триглицеридов более 1,7 ммоль/л или специфическое лечение дислипидемии;

• •    снижение уровня липопротеидов высокой плотности менее 1,03 ммоль/л у мужчин и менее 1,29 ммоль/л у женщин или специфическое лечение;

• •    повышение АД: систолического АД более 130 мм рт. ст. или диастолического АД более 85 мм рт. ст. или антигипертензивная терапия;

• •    повышение уровня глюкозы венозной плазмы натощак более 5,6 ммоль/л или ранее выявленный сахарный диабет 2-го типа.

«Смертельный квартет» – так N.M. Kaplan охарактеризовал в 1989 году это сочетание [9].

С повышением степени ожирения и тяжести инсулинорезистентности (ИР) возрастает риск развития НЖБП. В то же время до 25% больных с НЖБП могут не страдать ожирением, но иметь четкие лабораторные доказательства ИР.

Кроме этого, у указанной категории больных по сравнению с контрольной группой отмечается значительное увеличение толщины интимы (ТИ) сонной артерии, которое также признано достоверным субклиническим признаком атеросклероза. Доказано, что величина ТИ менее 0,86 мм связана с низким риском ССЗ, а более 1,1 – с высоким. У пациентов с НЖБП ее значение составляет в среднем 1,14 мм.

Другим субклиническим признаком атеросклероза, обнаруженным у больных НЖБП, служит выявление эндотелиальной дисфункции, что подтверждается снижением эндотелийзависи-мой вазодилатации плечевой артерии у пациентов с НЖБП. При этом уменьшение этого показа- теля коррелирует со степенью морфологических изменений в печени независимо от пола, возраста, ИР и других компонентов МС [1].

В ряде работ показано, что НЖБП повышает риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) независимо от других предикторов и проявлений МС. Это подтверждается несколькими фактами, к которым относится связь НЖБП с концентрацией адипонектина в плазме. На современном этапе внимание ученых многих стран приковано к этим гормоноподобным веществам.

Адипозная ткань традиционно считалась энергосберегающим органом, однако, в последнюю декаду ей была предложена новая роль — в качестве эндокринного органа. В настоящее время жировая ткань рассматривается как активно функционирующая эндокринная ткань, которая способна секретировать большое количество факторов с разнообразными эффектами. Эти факторы, получившие название адипоцитокинов, действуют аутокринно, паракринно или эндокринно, контролируя различные метаболические функции. Изменились представления о роли и функциях жировой ткани, которую рассматривают не только как орган эндокринной регуляции энергетического баланса, но и как интегральное связующее звено между формированием метаболических нарушений и сердечно-сосудистой патологии. Ведется активный научный поиск молекулярных механизмов биосинтеза адипопроду-цируемых гормонов, их роли в развитии ожирения, инсулинорезистентности и связанных с ними кардиоваскулярных заболеваний. Данная область медицинских исследований является перспективной и актуальной, поскольку полученные данные достаточно противоречивы и требуют дальнейшего изучения с получением новых достоверных фактов, которые могут лечь в основу новых диагностических и терапевтических стратегий при метаболических нарушениях у больных с сердечно-сосудистой патологией.

Адипокинов много, но мы остановимся на некоторых из них.

Резистин – полипептидный гормон с молекулярной массой 12,5 кДа, принадлежащий к семейству малых, богатых цистеином, секреторных белков FIZZ (found in inflammatory zone — обнаруженные в зоне воспаления) или RELMs (resistinlike molecules – резистиноподобные молекулы). Он был открыт тремя независимыми друг от друга исследовательскими группами, которые разными путями установили, что резистин является местом приложения противодиабетических препаратов тиазолидиндионов, продуктом секреции жировой ткани и гомологом провоспалительных белков. У грызунов резистин активно вырабатывается жировой тканью, и его содержание повышено при алиментарном либо генетически обусловленном ожирении [10, 11].

Взаимосвязь между резистином и воспалением у человека отмечена в ряде недавних исследований, в которых было показано усиление выработки адипокина культивированными человеческими моноцитами после воздействия на них провоспалительных цитокинов либо липополисахаридов [12]. Одновременно была зафиксирована прямая корреляция между уровнем резистина в плазме и степенью воспаления. Резистин также коррелирует с маркерами воспаления, в частности с туморнекротическим фактором R2 (TNF-R2) и интерлейкином-6 (IL-6), у пациентов как без СД, так и с СД 2-го типа и является предиктором атеросклероза коронарных артерий у людей [13]. Резистин повышает содержание молекул воспаления в эндотелиальных клетках.

Участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает возможность рассматривать его в качестве маркера или даже этиологического фактора развития сосудистых заболеваний. В качестве подтверждения данной гипотезы следует рассматривать тот факт, что пациенты с ранним развитием ишемической болезни сердца (ИБС) имели более высокий уровень резистина в плазме по сравнению с лицами с интактными коронарными артериями (по данным ангиографии). Также была доказана связь между распространением ИБС, развитием диабетической невропатии и высоким уровнем резистина в популяции американских индейцев [14].

Адипонектин является специфическим ади-покином, т.е. он синтезируется только адипоцитами, а его экспрессия в подкожном жире выше, чем в висцеральном [15]. Адипонектин секретируется в достаточно большом количестве по сравнению с другими адипокинами, средние уровни его в плазме составляют 5–10 мкг/мл [16]. Y. Matsuzawa и соавт. доказали, что экспрессия, секреция и плазменный уровень адипонектина снижаются при ожирении и/или абдоминальном распределении жировой ткани [17]. Возникает своего рода парадокс: чем более выражено ожирение и чем больше адипоцитов, тем меньше вырабатываемого ими адипонектина. Однако до сих пор не ясно, является ли гипоадипонектинемия генетически опосредованной или связана с развитием висцерального ожирения. Но, как бы то ни было, адипо-нектин может играть ключевую роль в развитии СД, и повышение его уровня рассматривают как прогностический маркер кардиоваскулярных за- болеваний и СД.

Недавние исследования показали, что уровень адипонектина снижен у людей с АГ [18]. М. Kumada и соавт. обнаружили снижение плазменной концентрации этого белка у больных ИБС. Они предположили, что гипоадипонектинемия может стать новым важным фактором риска развития атеросклероза и его осложнений [19]. Эти данные подтверждает шестилетнее исследование Т. Pischon и соавт., которые установили взаимосвязь между высоким уровнем адипонектина плазмы и низким риском развития инфаркта миокарда у мужчин без ранее установленного диагноза ИБС. Интересно, что такая корреляция не зависела от традиционных факторов высокого кардиоваскулярного риска. В частности, эти данные только частично могут объясняться различными уровнями липидов крови и не зависят от наличия воспаления или гликемического статуса в общем [20]. Адипонектин обладает также анти-атерогенными свойствами. Он угнетает адгезию моноцитов, снижает их фагоцитарную активность и уменьшает накопление измененных липопротеинов в стенке сосудов [21]. Кроме того, адипонек-тин уменьшает повреждение эндотелия сосудов и стимулирует выработку оксида азота [22]. Исходя из этих данных становится очевидным, что гипоадипонектинемия является фактором риска нарушений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, что приводит к усилению процессов тромбообразования. Влияние адипо-нектина на риск сердечно-сосудистых заболеваний требует дальнейшего изучения.

Ингибитор активатора плазминогена-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) является важнейшим антагонистом тканевого активатора плазминогена (Tissue Plasminogen Activator, tPA) и урокиназы в плазме. Он относится к группе ингибиторов сериновых протеаз (серпинам) и называется также серпин-1. Концентрация активного PAI-1 в плазме в норме не превышает 0–1,3 нмоль/л. В физиологических условиях он подавляет действие активаторов плазминогена, способствующих фибринолизу (деструкции тромба), следовательно, увеличение концентрации PAI-1 в плазме ведет к повышению тромбообразования. Ингибитор активатора плазминогена образуется в эндотелиальных клетках, гепатоцитах, адипоцитах, а также в неактивной форме может высвобождаться из тромбоцитов. На сегодняшний день известно, что большинство циркулирующего PAI-1 вырабатывается жировой тканью [28]. Уровень PAI-1 повышен у людей с ожирением; доказана прямая корреляция между его концентрацией и показателями ИМТ, индекса отношения объема талии/объема бедер, не зависящая от пола и возраста [29]. Была обнаружена высокая прямая корреляция между уровнем инсулина и PAI-1. Это свидетельствует о метаболической связи между PAI-1 и инсулинорезистентностью независимо от других факторов риска. Снижение фибринолитической активности на фоне повышения уровня PAI-1 является фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний и СД 2-го типа [30].

Ангиотензиноген – сывороточный белок альфа-глобулиновой фракции, является частью ренин-ангиотензиновой системы, играющей ключевую роль в регуляции артериального давления, ренальной гемодинамики, водного и электролитического гомеостаза. Ангиотензи-ноген является основным субстратом ангиотен-зинпревращающего фермента. По современным представлениям ангиотензиноген синтезируется не только в печени, но и в адипоцитах, чем объясняется его повышенное содержание при ожирении, причем мРНК ангиотензиногена больше выражена в висцеральных адипоцитах, чем в подкожно-жировой клетчатке [31]. Продукция ангиотензиногена при МС усиливается и положительно коррелирует с АГ.

Доминирующая роль в регуляции энергетического баланса принадлежит структурам мозга, которые чувствительны к эндокринным сигналам, обеспечивающим постоянство запасов жира [32]. Наиболее известным «гормоном жира» является инсулин, имеющий в мозге специфические рецепторы, которые ассоциируются с контролем массы тела [33, 34]. К гормонам и медиаторам нервной системы, влияющим на аппетит и массу тела, относятся также катехоламины, серотонин, эстрогены, тиреоидный гормон, ангиотензино-ген. Установлено, что при повышении активности катехоламинов в центральной нервной системе пищевое поведение снижается. На этом принципе построено применение анорексигенных препаратов, агонистов катехоламинов. Исследована и роль другого нейротрансмиттера – серотонина. Показано, что при повышении его уровня в гипоталамических структурах возникает чувство сытости и аппетит снижается, а при уменьшении, наоборот, повышается. В последние годы получены новые данные, проливающие свет на энергетические механизмы регуляции массы тела. В 1994 году был открыт лептин – белковый гормон, который продуцируется жировой тканью и плацентой под действием гена оb (гена ожирения).

Учитывая значительный риск развития сопутствующих ожирению заболеваний и состояний, вполне логично, что при ассоциированной патологии первостепенной целью лечения должно быть снижение избыточной массы тела и устранение других факторов риска. Этого можно достичь с помощью модификации стиля жизни, при необходимости прибегают к дополнительной медикаментозной терапии и хирургическим методам лечения.

Как показано в современных исследованиях, пациенты с МС входят в группу лиц с повышенным кардиоваскулярным риском, что требует их своевременного выявления и лечения. Однако это затруднено из-за отсутствия единой системы диагностических критериев МС. В то же время при выделении строгих критериев МС могут быть упущены важные индивидуальные факторы риска. Однако независимо от используемой системы критериев, все исследователи отмечают рост данной патологии, которая в развитых странах принимает размеры эпидемии. При этом интенсивность развития МС зависит также от этнических и гендерных факторов.

Повышенное внимание, уделяемое фармакогенетике, обусловлено необходимостью выбора эффективных и доступных препаратов, что позволит избежать опасных побочных эффектов. В настоящее время получено недостаточно убедительных данных оносительно различной эффективности фармакотерапии в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

Особое внимание следует сосредоточить на медицинских последствиях сочетания ожирения и АГ. В частности, ожирение утяжеляет течение АГ, повышает риск возникновения ранних осложнений со стороны сосудов органов-мишеней, что становится основной причиной инвалидизации и смертности у этой категории пациентов. Избыточная масса тела у пациентов с АГ усиливает перегрузку мышцы левого желудочка сердца, ускоряя его ремоделирование. Именно ремоделирование миокарда и, как частный случай, гипертрофия левого желудочка рассматриваются специалистами как важный фактор повышенного риска внезапной смерти.