Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся патологическим накоплением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя. Имеет три формы, отражающие стадии патологического процесса. Неалкогольный стеатоз (НАС) – избыточное накопление жира с развитием дистрофии гепатоцитов. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – воспалительная инфильтрация с очагами некроза ткани печени. Неалкогольный цирроз – нарушение архитектоники вследствие некроза и образования узлов регенерации соединительной ткани.

В настоящее время заболеваемость НАЖБП достигает эпидемических размеров. 20–30 % взрослого населения западных стран страдает этой патологией [29, 32]. Установлен неуклонный рост заболеваемости [5]. По данным большинства авторов, НАЖБП чаще страдают женщины [40], другие авторы считают, что заболеваемость НАСГ увеличивается с возрастом у мужчин. Частота встречаемости у детей – 3 % в общей популяции и 53 % среди детей, страдающих ожирением.

Данная проблема чрезвычайно актуальна и для России. Каждый третий пациент терапевта нуждается в лечении как метаболического синдрома (МС), так и НАЖБП [13]. В России, по данным скрининговой программы, проведенной в 2007 г. и охватившей 30 754 чел., НАЖБП выявлена у 27 % обсле- дованных, причем 80,3 % из них имели стеатоз, 16,8 % – стеатогепатит и 2,9 % – цирроз печени [23]. Согласно литературным данным, до 80 % случаев криптогенных циррозов являются исходом НАЖБП. Распространенность дислипидемии среди пациентов с НАЖБП достигает 75 %, и эти показатели в 2 раза выше, чем в популяции [21].

В 1884 г. Frerichs описал изменения в печени у больных «сахарной болезнью». Понятие «неалкогольный стеатогепатит» впервые сформулировал Ludwig с соавт. в 1980 г. при изучении характера изменений печени у больных с ожирением и сахарным диабетом (СД) 2 типа, у которых в анамнезе не было указаний на прием алкоголя в гепатотоксич-ных дозах. M. Thaler установил возможность развития цирроза вследствие жировой болезни печени.

В 2003 г. на I Всемирном конгрессе по инсулинорезистентности (ИР) в Лос-Анджелесе было принято, что НАЖБП, наряду с ожирением, СД 2 типа, дислипидемией, артериальной гипертензией, является составляющим компонентом метаболического синдрома.

Печени отводится важная роль в метаболизме липидов. Находясь на пути транспорта потока пищевых компонентов – жирных кислот, приносимых из тонкой кишки по воротной вене, печень регулирует их поступление в системную циркуляцию. В печени здорового человека присутствует 0,8–1,5 % от ее массы липидов различных типов, преимущественно триглицериды, холестерин, фосфолипиды. При чрезмерном накоплении липидов развивается жировая болезнь печени.

Причины развития НАЖБП разнообразны, и чаще имеется их сочетание [12]. Наиболее распространены факторы приобретенного характера: повышенное питание, нарушения кишечного пищеварения и всасывания, длительное парентеральное питание, метаболические расстройства типа сахарного диабета, подагры, инфекции, хирургические вмешательства, воздействия лекарственных препаратов. В результате происходит повреждение митохондрий, нарушаются процессы окисления жирных кислот. Особенности питания современного человека с дефицитом пищевых волокон, резкое снижение веса также являются факторами развития НАЖБП.

Бессимптомное течение заболевания, трудности его диагностики, отсутствие единой концепции лечения НАЖБП – актуальные проблемы, требующие изучения и заслуживающие внимания специалистов [20]. НАЖБП является составляющей МС [22], который представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обмена, а также механизмов регуляции артериального давления (АД) и функции эндотелия сосудов. Пациенты с МС имеют максимальный риск развития НАЖБП и, как следствие, неалкогольного гепатита, который при МС выявляется в 37,5 % случаев [21].

У пациентов с СД 2 типа и ожирением НАЖБП встречается от 70 до 100 % случаев, у данной группы больных стеатогепатит встречается в 50 % случаев, а у каждого шестого в сочетании с СД 2 типа выявлен цирроз печени [5]. В основе этих процессов лежит ИР – снижение чувствительности тканей к инсулину. В развитии ИР имеют значение особенности образа жизни: избыточное питание, снижение физической активности, а также генетическая предрасположенность – нарушение рецепторных механизмов передачи сигнала инсулина, нарушения регуляции процесса окисления жирных кислот, транспорта триглицеридов из гепатоцитов.

В результате снижения чувствительности клеток-мишеней к действию инсулина нару- шается усвоение глюкозы инсулинзависимыми тканями (печенью, мышцами, жировой тканью), компенсаторно увеличивается секреция инсулина b-клетками, уровень глюкозы в сыворотке длительное время остается нормальным. Гиперинсулинемия (ГИ) является наиболее ранним и постоянным маркером ИР. Обладая мощным липотропным действием, ГИ способствует увеличению массы тела вследствие накопления жировой ткани преимущественно в области верхней половины туловища и в брюшной полости (сальнике и брыжейке).

Основные этиологические факторы

НАЖБП :

• -    употребление пищи с высоким содержанием насыщенных жиров;

• -    низкая физическая активность;

• -    гормональные нарушения;

• -    первичная и вторичная инсулиноре-зистентность;

• -    ожирение.

Жировая ткань является своеобразным эндокринным органом. Высокая плотность кортикостероидных и андрогенных рецепторов и низкая плотность рецепторов к инсулину создает особые условия ее функционирования. Высокая чувствительность к липолитическому действию катехоламинов и низкая чувствительность к антилиполитическому действию инсулина приводят к гормональным нарушениям у пациентов с ожирением и способствует ИР. В жировой висцеральной ткани происходят метаболические процессы, она имеет обширную сеть капилляров, сообщается с портальной системой. Жиры сальника легко липолизируются и приводят к выбросу свободных жирных кислот в портальную вену. Избыток свободных жирных кислот перемещается в гепатоциты, образуются триглицериды, липопротеины низкой плотности, это способствует гиперлипидемии. Часть свободных жирных кислот вовлекается в глюконеогенез и приводит к избыточной секреции печенью глюкозы в кровоток. Повышенный захват жирных кислот гепатоцитами в сочетании с повышенным образованием подавляет поглощение инсулина печенью, что усиливает ИР, которая в свою очередь поддерживает гипе-ринсулинемию, увеличивает липолиз с высво- бождением свободных жирных кислот, стимулируя печеночный липогенез – формируется жировая дистрофия гепатоцитов.

Гормоном, регулирующим гомеостаз жирных кислот, является лептин, который секретируется преимущественно адипоцитами белой жировой ткани, является продуктом экспрессии гена ожирения, участвует в регуляции энергетического обмена, массы тела, влияет на процессы ангиогенеза, фиброгене-за, воспаление, иммунные реакции. По данным ряда авторов, гиперлептинемия участвует в развитии и прогрессировании НАЖБП.

При ожирении уровень лептина повышен, но в условиях лептинорезистентности, характерной для ожирения, не происходит усиления компенсаторного окисления жирных кислот, в ответ на их избыточное поступление в ткани, увеличивается образование триглицеридов, активируется перекисное окисление липидов. Накопление метаболитов свободных жирных кислот (СЖК) приводит к развитию липотоксичности, метаболическим нарушениям.

Лептин обладает профиброгенным действием: способствует усилению выработки проколлагена I типа, трансформирующего фактора роста-β (TGF-β), усиливает фагоцитарную активность и выработку цитокинов купферовскими клетками, макрофагами, стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов и продукцию ими активных форм кислорода.

В развитии ИР важная роль отводится адипонектину – гормону жировой ткани, обладающему антиатерогенным действием, уменьшающему продукцию свободных жирных кислот жировой тканью, стимулирующему гликогенообразование, предотвращающему апоптоз гепатоцитов за счет снижения уровня фактора некроза опухоли (ФНО). У пациентов с НАЖБП и ожирением уровень адипонектина значительно ниже, чем у обследованных с аналогичным ИМТ без НАЖБП, и отрицательно коррелирует с содержанием жира в печени [28, 38, 39]. Низкий уровень адипонектина рассматривается как один из предикторов развития СД 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний.

12-перстной кишке, являющегося стимулятором аппетита. Обнаружены генные мутации, связанные с предрасположенностью к ИР и НАЖБП.

Причины перегрузки жирными кислотами: избыточное поступление СЖК после приема пищи (гидролиз пищевых триглицеридов вследствие активного липолиза в жировой ткани), снижение активности бета-окисления жирных кислот в гепатоцитах при инсулино-резистентности, нарушение экспорта липопротеидов очень низкой плотности из гепатоцитов при нарушении синтеза апопротеинов.

Уровень жирных кислот при НАЖБП повышен и коррелирует с тяжестью. Перенос жирных кислот в гепатоциты осуществляется путем пассивной диффузии, а также специфическими транспортерами внутри клеток. СЖК переносятся белками-транспортерами, при НАЖБП активность мембранных транспортеров повышена [27].

В гепатоцитах СЖК подвергаются эсте-рифицированию с образованием метаболически нейтральных триглицеридов – буферный механизм предохранения клетки от перегрузки жирными кислотами. При избыточном поступлении в гепатоциты СЖК проявляют цитотоксическое действие (это происходит через эндоплазматический ретикулум), повышаются уровни продуктов перекисного окисления липидов, активные формы кислорода повреждают ферменты дыхательной цепи митохондрий. Нарушение целостности митохондрий и утечка цитохрома в цитоплазму запускают каскад программированной гибели клеток. В зависимости от энергетического статуса клетки дисфункция митохондрий может привести к гибели клетки по механизму апоптоза или некроза [27].

По данным литературы [31], в крови и ткани печени больных НАЖБП наблюдается существенное повышение содержания продуктов перекисного окисления липидов. Окислительный стресс провоцирует активацию клеток иммунной системы и аутоагрессию к собственным белкам.

Определенное значение в трансформации стеатоза в стеатогепатит имеет наличие избыточного бактериального роста в кишечнике. Максимальная выраженность роста бак- терий отмечена при НАСГ с трансформацией в цирроз [15].

Свободные радикалы запускают секрецию цитокинов, включая ФНО, интерлейкин-6, интерлейкин-8. Гибель гепатоцитов опосредована цитотоксическими эффектами ФНО. Повышение образования ФНО в жировой ткани связано с уменьшением синтеза адипонектина при ожирении.

Продукты перекисного окисления липидов и воспалительные субстанции стимулируют звездчатые клетки и синтез коллагена. При этом велика роль трансформирующего фактора роста, усиливающего синтез проколлагена клетками Ито. Образуются металлопротеиназы, ингибиторы расщепления коллагена.

Существует модель патогенеза НАЖБП – теория двух толчков. При нарастании ожирения на фоне ИР увеличивается поступление в печень СЖК, развивается дисбаланс между усиленным синтезом триглицеридов в печени и снижением их поступления в кровь – первый толчок, результат – стеатоз, печень становится более чувствительной к агрессивным факторам. В процессе реакций окисления СЖК образуются реактивные формы кислорода, продукты перекисного окисления липидов, провоспалительные цитокины – окси-дативный стресс – второй толчок. Хроническое персистирующее воспаление, приводящее к апоптозу и некрозу гептоцитов, трансформирует стеатоз в стеатогепатит с последующим развитием фиброза печеночной ткани. Фиброз выявляется у 20–37 % пациентов с НАЖБП. В прогрессировании НАЖБП и развитии фиброза печени участвуют различные факторы роста, стимулирующие хроническое воспаление и фиброгенез путем усиления образования коллагена и соединительной ткани в печени: трансформирующий фактор роста- β , инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), тромбоцитарный фактор роста (PDGF).

В патогенезе НАЖБП могут принимать участие гены, отвечающие за метаболизм глюкозы, липидов, воспаление и развитие фиброза [37].

Длительная гипертриглицеридемия в условиях ИР нарушает эндотелийзависимую вазодилатацию, вызывает оксидативный стресс и является важнейшим фактором риска раннего атеросклероза. В связи с тем что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает 1 место в мире, НАЖБП приобретает еще большее значение.

При НАЖБП повышен риск тромбообра-зования за счет увеличения пула провоспали-тельных цитокинов, проатерогенной дислипидемии, гиперкоагуляции и гипофибринолиза [36]. Кроме того, выявлена взаимосвязь между выраженностью стеатоза печени и ИР миокарда. У пациентов с СД 2 типа накопление жира в печени, содержание которого было измерено с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии, в наибольшей степени было связано с инсулинстиму-лированным захватом глюкозы миокардио-цитами по сравнению с другими показателями, такими как масса висцеральной жировой ткани или общий уровень захвата глюкозы в организме.

Таким образом, генез НАЖБП является многофакторным процессом [3]. НАЖБП может быть как отдельной нозологической единицей, так и компонентом других заболеваний, ассоциированных с ИР [17]. Эти заболевания имеют общие патогенетические факторы, определяющие их прогрессирование, они могут сочетаться, потенцировать развитие друг друга.

Главная особенность форм НАЖБП – это частое отсутствие симптомов: болезнь выявляется случайно, на основании лабораторных или инструментальных тестов, проводимых пациентам с метаболическим синдромом. Симптомы НАСГ неспецифичны и отражают сам факт поражения печени, но не коррелируют со степенью его тяжести. Астеновегета-тивный синдром является характерным признаком и обнаруживается у большей части пациентов с НАСГ; реже отмечается не связанный с чем-либо дискомфорт в правом верхнем квадранте живота в виде тяжести кратковременного или длительного характера – дискинетический синдром. Появление жалоб на кожный зуд, анорексию, диспепти-ческий синдром наряду с развитием желтухи и симптомов портальной гипертензии свидетельствует о трансформации НАСГ в цир- роз [16].

При физикальном обследовании у 50– 75 % больных с НАЖБП обнаруживают гепатомегалию [5]. Диагностический поиск проводится при наличии следующих признаков:

• -    бессимптомное повышение уровней аминотрансфераз;

• -    необъяснимое существование постоянной гепатомегалии;

• -    гепатомегалия при радиологическом исследовании;

• -    исключение всех других причин, приводящих к гепатомегалии.

Редко у пациентов с НАСГ отмечаются такие признаки хронического заболевания печени, как телеангиоэктазии и пальмарная эритема. Признаки НАЖБП выявляются у 10–15 % людей без клинических проявлений МС.

Важным моментом в диагностическом поиске НАЖБП является сбор анамнеза с оценкой факторов риска. Исключить необходимо алкогольное поражение печени, что возможно на основании изучения анамнеза, проведения специальных тестов. Критерием является количество употребляемого алкоголя в сутки: для женщин – менее 10 г, мужчин – менее 20 г алкоголя в сут. Диагноз хронических вирусных гепатитов В и С исключается при изучении маркеров вирусного поражения печени. Исследование ферритина, насыщение железом трансферрина позволяют дифференцировать наследственный гемохроматоз, а уровень церрулоплазмина, наличие кольца Кайзера–Флейшнера – болезнь Вильсона. Диагностика аутоиммунных заболеваний печени проводится по клиническим симптомам и уровню антител – антинуклеар-ных, антимитохондриальных.

Существуют предикторы, позволяющие предположить высокий риск прогрессирования НАЖБП с развитием стеатогепатита и фиброза, которые были установлены при проведении статистической обработки результатов большого количества наблюдений:

• -    возраст старше 45 лет;

• -    женский пол;

• -    ИМТ более 28 кг/м²;

• -    увеличение активности АЛТ в два раза и более;

• -    уровень ТГ более 1,7 ммоль/л;

• -    наличие артериальной гипертензии;

• -    СД 2 типа;

• -    индекс ИР (НОМА-Ш) более 5.

Выявление более двух критериев свидетельствует о высоком риске фиброза печени. Необходимо отметить возможность обратного развития НАС, НАСГ на фоне постепенного снижения массы тела. Быстрая потеря массы способствует прогрессированию одной стадии в другую.

Лабораторные и инструментальные методы диагностики НАЖБП: повышение активности АЛТ и АСТ аминотрансфераз не более чем в 4–5 раз, индекс АСТ/АЛТ – не более 1, чаще повышена активность АЛТ; повышение активности щелочной фосфотазы и ГГТП обычно не более чем до 2 норм, встречается в 40–60 % случаев; гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия; гипергликемия (НТГ или СД 2 типа) – повышение уровня глюкозы натощак более 6,1 ммоль/л, изменение глюкозотолерантного теста, повышение С-пептида; гипоальбуминемия; повышение уровня билирубина (в пределах 30–35 ммоль/л); тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени.

У 10–25 % больных выявляются гипер-гаммаглобулинемия и антинуклеарные антитела, значение которых неясно. Основным дифференциальным отличием жирового ге-патоза (ЖГ) от НАСГ, доступным в клинической практике, может быть выраженность биохимического синдрома цитолиза. При анализе лабораторных данных, полученных в специализированных клиниках, цитолиз описывается у 50–90 % больных НАСГ. Чаще активность АЛТ выше, нежели АСТ, но иногда, особенно у больных с трансформацией в цирроз печени, активность АСТ преобладает. По данным некоторых исследований, величина АЛТ, наряду с другими метаболическими факторами, является показателем ИР, что предполагает возможность использования этого показателя в качестве дополнительного маркера у пациентов с ИР. Низкий уровень АЛТ в сыворотке крови в сочетании с высоким ИМТ может свидетельствовать о вероятном наличии тяжелого фиброза при НАСГ. Маркером НАЖБП может являться содержа- ние в сыворотке крови фрагментов белка – филамента цитокератина-18 (CK18-Asp396), образующихся при его расщеплении активированными каспазами из гепатоцитов при апоптозе. Повышение уровней фрагментов цитокератина-18 является специфичным для стеатогепатита и позволяет дифференцировать его от стеатоза. Специфичность и чувствительность данного метода составляют 99,9 и 85,7 % соответственно [33].

В последние годы для диагностики НАЖБП используются фибротесты, позволяющие оценить степень выраженности повреждения печени. Чувствительность и специфичность фибротестов составляют 70– 90 %. Однако в связи с отсутствием в настоящее время достоверных данных по сопоставлению тестов с клинико-морфологическими изменениями в печени у пациентов с НАЖБП при пункционной биопсии фиброте-сты не являются основным методом диагностики НАЖБП. Так как основные печеночные тесты, используемые в клинической практике, не специфичны и не всегда коррелируют с гистологическими изменениями (повреждение, воспаление, фиброз), биопсия печени является «золотым стандартом» в диагностике, определении стадии развития, эффективности терапевтического воздействия при НАЖБП.

Показаниями для биопсии являются: возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неустановленной этиологии; сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии по крайней мере с двумя проявлениями МС, независимо от возраста. Биопсия печени не показана в тех случаях, когда уровень аминотрансфераз в норме. Морфологическое исследование позволяет определить степень активности НАСГ и стадию фиброза.

На основе существующей классификации была разработана и предложена Шкала активности НАЖБП (NAFLD activity score – NAS), представляющая комплексную оценку морфологических изменений в баллах и объединяющая такие критерии, как стеатоз (0–3), лобулярное воспаление (0–2) и баллонную дистрофию гепатоцитов (0–2). Сумма баллов менее 3 позволяет исключить НАСГ, а более 5 свидетельствует о наличии стеатогепатита. Такая шкала также незаменима для оценки динамики НАЖБП.

Brunt предложил классифицировать стеа-тогепатиты по морфологическим признакам. Степень поражения печени определяется по выраженности некроза и воспалительного процесса (табл. 1), стадия – по интенсивности развития фиброза (табл. 2).

Таблица 1

Критерии оценки гистологической активности неалкогольного стеатогепатита

Степень	Стеатоз	Баллонная дистрофия	Воспаление
1 (мягкий НАСГ)	Крупнокапельный (≤33–66 %)	Минимальная, в 3-й зоне ацинуса	Лобулярное – рассеянная или минимальная инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами (ПМЯЛ) и мо-нонуклеарами, портальное – отсутствует или минимальное
2 (умеренный НАСГ)	Крупно-и мелкокапельный (>33–66 %)	Умеренная, в 3-й зоне ацинуса	Лобулярное – умеренная инфильтрация ПМЯЛ и мононуклеарами*, портальное – отсутствует или мягкое, умеренное
3 (тяжелый НАСГ)	Крупно-и мелкокапельный (>66 %), 3-я зона или панацинарно	Доминирует в 3-й зоне ацинуса, представлена панацинарно	Лобулярное – выраженная рассеянная инфильтрация ПМЯЛ и мононуклеара-ми**, портальное – мягкое, умеренное, не активнее лобулярного

Примечание. * – может не быть ассоциировано с баллонной дистрофией гепатоцитов и/или перицеллюлярным фиброзом; ** – максимально выражено в 3-й зоне ацинуса наряду с баллонной дистрофией и перисинусоидальным фиброзом.

Таблица 2

Стадии фиброза печени при НАСГ

1-я стадия	Перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3-й зоне ацинуса, очаговый или распространенный
2-я стадия	1-я стадия + очаговый или распространенный перипортальный фиброз
3-я стадия	Мостовидный фиброз, очаговый или распространенный
4-я стадия	Цирроз печени

При отсутствии у пациента клинической симптоматики, выявлении отклонений функциональных печеночных тестов и при невозможности проведения гистологического исследования ткани печени УЗИ может служить объективным методом для распознавания стеатоза печени, особенно при наличии у больного одного или более факторов риска развития НАСГ, а также позволяет следить за динамикой заболевания.

Выделяют 4 основных ультразвуковых признака стеатоза печени:

• -    дистальное затухание эхосигнала;

• -    диффузная гиперэхогенность паренхимы печени («яркая печень»);

• -    увеличение эхогенности печени по сравнению с почками;

• -    нечеткость сосудистого рисунка.

Однако иногда изменения на УЗИ бывает трудно отличить от фиброза и даже цирроза печени. В ряде случаев выявить жировую инфильтрацию печени позволяют компьютерная и магнитно-резонансная томография. Основным КТ-симптомом жировой инфильтрации печени является снижение денсито-метрического показателя паренхимы. Преимуществами современного МР-исследова-ния являются высокая тканевая контрастность, возможность получить целостное изображение органа в любой проекции.

К настоящему времени в перечне заболеваний МКБ-10 отсутствует единый код, отражающий полноту диагноза НАЖБП. Целесообразно использовать один из нижеприведенных кодов: К 73.0 – хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках; К 73.9 – хронический гепатит неуточненный; К 76.0 – жировая дегенерация печени, не классифицированная в других руб- риках; К 74.6 – неуточненный цирроз печени.

Нами исследована эпидемиология и клинико-лабораторные особенности НАЖБП у больных СД, находящихся на стационарном лечении в эндокринологическом отделении ГУЗ ЦК МСЧ. Оказалось, что среди поступающих в течение месяца в эндокринологический стационар 73–86 % – больные с СД, причем у 87 % – СД 2 типа, при этом избыточная масса тела и ожирение выявлены у 82 % обследованных.

Пациенты были разделены на 3 группы. 1 группа – больные СД 1 типа (35 чел.: 15 мужчин, 20 женщин), средний возраст – 24±3 года, давность заболевания – 8±2 года. 2 группа – больные СД 2 типа с ожирением (32 чел.: 12 мужчин, 20 женщин), средний возраст – 56±4 года, давность заболевания – 10±4 года. 3 группа – больные СД 2 типа с избыточной массой тела (35 чел.: 15 мужчин, 20 женщин), средний возраст – 60,0±5,6 года, давность анамнеза заболевания – 10±2 года. Клиническое обследование больных содержало изучение образа жизни, наличия сопутствующей патологии, наследственной отяго-щенности по СД, патологии печени, исключение алкогольного поражения печени. Лабораторная диагностика исключала поражение печени вирусной этиологии.

Ведущими были 3 синдрома, представленные на рис. 1. Пациенты 1 группы в основном предъявляли жалобы на слабость, дискомфорт в правом подреберье наблюдался лишь в 12 % случаев, отсутствовал болевой синдром. Во 2 группе дискомфорт и тяжесть в правом подреберье выявлена в 88 % случаев, боли в правом подреберье – в 12 %. В 3 группе дискомфорт выявлен в 56 % случаев, боли в правом подреберье – в 15 %.

Рис. 1. Клинические проявления НАЖБП у больных сахарным диабетом

Отягощенная наследственность по сахарному диабету отмечена у 32 % больных 1 группы, 56 % больных 2 группы и в 58 % случаев в 3 группе. Артериальная гипертензия выявлена у 86 % пациентов 2 группы и 92 % больных 3 группы, т.е. при СД 2 типа и наличии избыточной массы тела и ожирении.

Контроль биохимических показателей сыворотки крови с помощью общепринятых методик позволил выявить отсутствие отклонения от нормы показателей трансаминаз (АЛТ и АСТ), билирубина, холестерина, триглицеридов в 1 группе больных, т.е. при СД 1 типа. В отличие от 2 группы, где уровень АЛТ в 42 % случаев составил 3 нормы, у 45 % больных – 2 нормы, АСТ в 15% случаев – 2 нормы; в 3 группе в 39 % случаев АЛТ увеличено до 3,5 норм, АСТ в 14 % – до 2 норм.

Содержание общего холестерина в среднем составило 7,4±0,8 и 6,9±1,5 ммоль/л, уровень триглицеридов – 1,9±0,3 и 2,1±0,3 ммоль/л соответственно во 2 и 3 группах наблюдаемых больных.

По данным УЗИ органов брюшной полости (рис. 2), увеличение печени, чаще обеих долей, выявлено у 78 % пациентов 2 группы и 81 % – 3 группы, обеднение сосудистого рисунка печени отмечено в 82 % случаев во 2 группе и 84 % – в 3 группе, повышение эхогенности печеночной ткани – в 96 % случаев во 2 группе и 93 % – в 3 группе больных.

Таким образом, наши наблюдения выявили, что среди больных эндокринологического отделения превалирующим является диагноз СД 2 типа на фоне ожирения и избыточной массы тела у лиц женского пола с давностью анамнеза более 10 лет, часто с отягощенной наследственностью и артериальной гипертензией. Согласно данным литературы, наличие сочетания СД 2 типа с ожирением увеличивает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы в 2 раза, особенно у мужчин. Кроме того, женский пол, СД 2 типа, отягощенная наследственность, ожирение, возраст более 50 лет – это факторы риска прогрессирования и трансформации жирового гепатоза в НАСГ. Высокие показатели цитолиза свидетельствуют об этой трансформации. Полиморбидность у пациентов с СД требует комплексного подхода к диагностике и лечению, несмотря на отсутствие стандартов лечения НАЖБП у этой группы больных. Лечение должно быть направлено в т.ч. на предупреждение прогрессирования НАЖБП от стеатоза в цирроз печени.

Современное лечение НАЖБП имеет цель устранить или ослабить воздействие основных факторов ее развития [7, 21].

Рис 2. УЗИ-симптомы НАЖБП у больных сахарным диабетом 2, 3 групп, %

У большинства пациентов НАЖБП характеризуется длительным, стабильным бессимптомным течением. По современным представлениям, специальная фармакотерапия показана только больным с прогрессирующим течением этого заболевания или высоким риском его прогрессии. Ожирение, СД 2 типа, гиперлипидемия – основные состояния, связанные с развитием НАСГ. При отсутствии лечения и диетической коррекции в 12–14 % случаев жировой гепатоз трансформируется в НАСГ, в 5–10 % – в цирроз печени.

Пациентам с избыточной массой тела необходимо соблюдать диету с калорийностью суточного рациона до 1500–1700 ккал, со снижением насыщенных жиров в пище и повышением пищевых волокон, растительной клетчатки. При этом сочетание диетических рекомендаций с физической активностью умеренной интенсивности минимум 30 мин в день дает больший эффект, чем только соблюдение диеты. Многочисленные данные о влиянии снижения массы тела на состояние печени весьма противоречивы. Показано, что быстрая потеря массы тела закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и прогрессии фиброза. Эффективным и безопасным признано уменьшение массы тела не более чем на 1,6 кг в нед., которое достига- ется при энергетической ценности пищи 25 кал/кг/сут и выполнении физических упражнений. Немаловажную роль играет исключение употребления продуктов «быстрого питания» [6].

Бариатрические операции – бандажиро-вание, желудочное шунтирование, установление внутрижелудочного баллона – используются редко.

НАЖБП тесно ассоциируется с дислипидемией, поэтому показано назначение статинов – препаратов, снижающих печеночный синтез и секрецию липопротеинов с высоким содержанием триглицеридов, общего холестерина, повышающих уровень липидов высокой плотности. Большинство авторов признают, что отклонение уровня печеночных трансаминаз – нечастый эпизод лечения статинами.

Официальной классификации гепатопро-тективных препаратов нет. Наиболее близко подошли к систематизации и решению этого вопроса С.В. Оковитый и соавт. [24]. Гепато-протективные препараты должны обеспечить антиоксидативную защиту гепатоцитов, сосудов и стромы печени, репарацию и улучшение всех функций, тормозить фибротиче-ские изменения в печени [10]. Препараты ур-содезоксихолиевой кислоты, особенно в сочетании со статинами, подавляют всасывание холестерина в кишечнике, снижают синтез в гепатоцитах, являются средствами, воздействующими на патогенез НАЖБП. Они также способствуют снижению выраженности воспалительной инфильтрации, подавляют апоптоз, замедляют фиброгенез в печени, уменьшают продукцию аутоантител. Цитопротек-тивный эффект препаратов показан при стеатозе и наличии факторов риска трансформации в НАСГ, особенно в сочетании с дислипидемией [22]. Адеметионин (гептрал) представляет собой S-аденозил-L-метионин, имеющий основное значение в биохимических реакциях трансметилирования (биосинтез фосфолипидов), транссульфатирования (синтез и оборот глутатиона и таурина, конъюгация и детоксикация желчных кислот, аминопропилирование) [2]. Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) представляют высокоочищен-ный экстракт из бобов сои и содержат преимущественно фосфатидилхолин с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Гепатотропное действие достигается встраиванием молекул ЭФЛ в поврежденные мембранные структуры печеночных клеток, ингибированием процессов ПОЛ, включением в состав апопротеинов осуществляющих транспорт триглицеридов в составе липидов очень низкой плотности из гепатоцита [1]. В настоящее время представлены эссенциа-ле-Н, резалют ПРО, эссливер и ливолин. Эс-сенциале-Н характеризуется наиболее высоким содержанием активного компонента ПФХ: 93 % в ампульной форме и 70 % в капсулах [14, 22, 25]. Препарат фосфоглив, имеющий в своем составе фосфолипиды и натрия глицирризинат, оказывает мембраностабилизирующее, гепатопротективное действие. Гепатопротектор метадоксил способствует снижению жировой инфильтрации печени, выраженности фиброза, нормализует липидный спектр крови, снижает показатели цитолиза и холестаза, активирует процессы окисления свободных жирных кислот в митохондриях гепатоцитов [18]. Препарат ли-поевой кислоты (липамид, тиоктацид) являются коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и кетокислот, оказывают липотропное действие, кроме того, выявлена их антиоксидативная активность [24]. Препарат гепагард-актив состоит из ЭФЛ (222 мг), L-карнитина (93 мг) и витамина Е (1,23 мг). L-карнитин приводит к уменьшению липидов, повышению мобилизации жирных кислот из жировой ткани, снижению веса. Эс-лидин, по данным ряда авторов [1], способствует улучшению как жирового, так и углеводного обмена веществ в организме. Реза-лют – фосфолипидный препарат нового поколения – показан пациентам с НАЖБП в сочетании с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ИР для уменьшения негативного влияния статинов. Ремаксол – препарат, имеющий свойства полиионного раствора, в состав которого введены метионин, рибоксин, никотинамид и янтарная кислота; под его влиянием увеличивается эндогенный S-аденозил-L-метионина в печени [18].

У больных НАЖБП нарушения биоцино-за выявлены в 70–90 % случаев. Максимально выраженный рост бактерий отмечен при НАСГ и циррозе [6, 15]. Связывание и снижение реабсорбции в подвздошной кишке желчных кислот приводит к снижению холестерина и уменьшению его внутриклеточного содержания под воздействием препарата му-кофальк (псиллиум). Снижение уровня глюкозы, ИР является положительным фактором при назначении этого препарата [9]. Одним из средств коррекции эндотоксемии с пре-биотическим действием является лактулоза (дюфалак) [5].

Накоплен большой опыт применения би-гуанидов при НАЖБП в сочетании с СД [8]. Эффекты бигуанидов обусловлены уменьшением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого через активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы печени, что приводит к снижению синтеза триглицеридов из жирных кислот и митохондриального перекисного окисления. Кроме того, би-гуаниды подавляют экспрессию ФНО-α в печени и индуцирование этим цитокином стеатоза. Исследования показали, что назначение инсулинсенситайзеров больным с НАСГ, в частности метформина в дозе 1500 мг/сут в течение 12 мес., позволило снизить степень ИР у 86,6 % пациентов, активность аминотрансфераз – у 80 % пациентов, нормали- зовать АД, снизить и коррегировать дислипидемию – у 46,6 % [4]. Описан центральный аноректический эффект метформина, который способствует снижению потребности в пище и уменьшению массы тела.

Использование группы глитазонов позволило путем подавления синтеза СЖК в печени, повышения активности транспорта глюкозы снизить триглицеридемию и СЖК в крови. Тиазолидиндионы (глитазоны) селективно улучшают чувствительность к инсулину, стимулируя активность клеточного транспорта глюкозы, улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями. Глита-зоны второго поколения – пиоглитазон – способствуют перераспределению жировой ткани за счет центрального ожирения [4].

Сложность верификации диагноза, поиск достоверных и высокоинформативных маркеров заболевания и новых неинвазивных методов диагностики делает необходимым проведение дальнейших исследований.

• 1.    Балукова Е. В. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени / Е. В. Балукова, Ю. П. Успенский // Русский медицинский журнал. – URL: http://www.rmj.ru/articles_7995.htm .

• 2.    Барановский А. Ю. Применение S-адено-зилметионина (гептрала) в терапии НАСГ / А. Ю. Барановский, К. Райхельсон, Н. В. Марченко // Клинические перспективы гастроэнтерологии. – 2010. – № 1. – С. 1–8.

• 3.    Богомолов П. О. Многофакторный генез жировой болезни печени / П. О. Богомолов, А. О. Буеверов // Гепатологический форум. – 2006. – № 3. – С. 4–10.

• 4.    Богомолов П. О. НАЖБП: стеатоз и НАСГ / П. О. Богомолов, Ю. О. Шульпекова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2004. – № 3. – С. 20–27.

• 5.    Богомолов П. О. Неалкогольный стеатоге-патит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению / П. О. Богомолов, Т. В. Павлова // Фарматека. – 2003. – № 10. – С. 31–39.

• 6.    Болезни печени и желчевыводящих путей : руководство для врачей / под ред. В. Т. Ивашкина. – 2–е изд. – М. : ООО Изд. дом «М–Вести». – 2005. – С. 536.

• 7.    Буеверов А. О. Патогенетическое лечение НАСГ: обоснование, эффективность, безопасность / А. О. Буеверов, П. О. Богомолов, М. В. Маевская // Тер. архив. – 2007. – Т. 7, № 8. – С. 68.

• 8.    Бутрова С. А. Эффективность метформина и больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / С. А. Бут-рова, А. Ю. Елисеева, А. В. Ильин // Ожирение и метаболизм. – 2008. – № 2 (15). – С. 17–21.

• 9.    Возможность применения синбиотиков у пациентов с ХЗП / В. Г. Радченко [и др.]. – СПб., 2010. – С. 25.

• 10.    Голофеевский В. Важнейшие вопросы патоморфогенеза и лечения НАЖБП у больных СД / В. Голофеевский // Врач. – 2012. – № 7. – С. 8–11.

• 11.    Драпкина О. М. Влияние инсулинорези-стентности на развитие НАЖБП и артериальной гипертензии у пациентов с ожирением / О. М. Драп-кина, И. Попова, В. Т. Ивашкин // Врач. – 2012. – № 8. – С. 19–22.

• 12.    Драпкина О. М. НАЖБП. Современный взгляд на проблему / О. В. Драпкина, В. И. Сми-рин, В. Т. Ивашкин // Лечащий врач. – 2010. – Т. 5, № 5. – С. 57–61.

• 13.    Драпкина О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома / О. М. Драпкина, Д. С. Гацолаева, В. Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. – 2010. – № 2. – URL: http://www.m–vesti.ru/rmv/ rmv210.htm11.

• 14.    Драпкина О. М. Терапия НАСГ при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды / О. Н. Драпкина, В. Т. Корнеева, В. Т. Ивашкин // Лечащий врач. – 2010. – № 2. – С. 43–45.

• 15.    Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей : руководство для врачей / В. Т. Ивашкин. – URL: http://www.twirpx.com/ file/958192.

• 16.    Ивашкин В. Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени : методические рекомендации / В. Т. Ивашкин, О. М. Драп-кина, Ю. О. Шульпекова // Российские медицинские вести. – 2009. – Т. XIV, № 3. – С. 71–72.

• 17.    Калинин А. В. Метаболический синдром и НАЖБП / А. В. Калинин, Г. М. Такмулина // Научные ведомости Белгородского гос. ун-та. – 2009. – Т. 67, № 8. – С. 53.

• 18.    Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология / Т. Ф. Федотова [и др.]. – 2009. – № 3. – С. 2.

• 19.    Корнеева О. Н. Возможность применения УД ХК и статинов для уменьшения сердечнососудистого риска у больных МС и НАЖБП / О. Н. Корнеева, О. М. Драпкина // Российские медицинские вести. – 2011. – № 3. – С. 57–63.

• 20.    Махов В. М. Жировая болезнь печени: клиническое значение / В. М. Махов // Врач. – 2011. – № 10. – С. 14–19.

• 21.    Мехтиев С. Н. Современный взгляд на перспективы терапии неалкогольной болезни печени / С. Н. Мехтиев, О. А. Мехтиева // Эффективная фармакотерапия. – 2011. – № 2. – С. 50.

• 22.    Неалкогольный стеатогепатит при метаболическом синдроме / О. Н. Корнеева [и др.] // Consilium medicum. – 2007. – № 2. – С. 18–21.

• 23.    Никитин И. Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания / И. Г. Никитин // Российские медицинские вести. – 2010. – № XV (1). – С. 41–46.

• 24.    Оковитый С. В. Гепаторпротекторы / С. В. Оковитый, Н. Н. Безбородкина, М. Улей-чик. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. – С. 56.

• 25.    Полунина Т. Е. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста / Т. Е. Полунина, И. В. Маев // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. – 2009. – № 1. – С. 14–19.

• 26.    Сологуб Т. В. Гепатопротективная активность ремаксола при хронических поражениях печени (материалы многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования) / Т. В. Сологуб, Л. Г. Горячева, Д. С. Суханов // Клин. медицина. – 2010. – № 47. – С. 262–269.

• 27.    Шульпекова Ю. О. Патогенетическое значение липидов при неалкогольной жировой болезни печени / Ю. О. Шульпекова // Российский журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии. – 2012. – Т. ХХII, № 1. – С. 46.

• 28.    Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease / K. Milner [et al.] // Hepatology. – 2009. – № 49 (6). – Р. 1926–1934.

• 29.    Behavior therapy for nonalcoholic fatty liver disease: the need for a multidisciplinary approach / S. Bellentani [et al.] // Hepatology. – 2008. – № 47. – Р. 746–754.

• 30.    Betain resolves severe alcohol-induced hepatitis and steatosis following liver transplantation / K. Samara [et al.] // Dig. Dis. Sci. – 2006. – Vol. 51. – P. 1226–1229.

• 31.    Clinicopathological significance of oxidative cellular damage in non-alcoholic fatty liver diseases / S. Seki [et al.] // Hepatol. Res. – 2005. –

• 32.    Current concepts in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease / Nahum [et al.] // Liver Int. – 2007. – 27 (4). – Р. 432–433.

• 33.    Cytokeratin-18 fragment levels as noninva-sive biomarkers for nonalcoholic steatohepatitis: a multicenter validation study steatohepatitis / A. E. Feldstein [et al.] // Hepatology. – 2004. – № 39 (1). – Р. 188–196.

• 34.    Cytokines and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / H. Tilg [et al.] // Gut. – 2005. – № 54. – Р. 303–306.

• 35.    Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease Dig / S. Bellantani [et al.] // Dis. – 2010. – № 28. – Р. 155–161.

• 36.    Gamma–glutamyltransferase is associated with incident vascular events independently of alcohol intake: analysis of the British Women's Heart and Health Study and meta–analysis / A. Fraser [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2007. – Vol. 27. – Р. 2729–2735 [Erratum, Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2008. – Vol. 28 (2)].

• 37.    Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease / P. Dongiovanni [et al.] // Gut. – 2010. – № 59. – Р. 267–273.

• 38.    Mofrad P. Clinical and histologic spectrum of nonalcoholicfatty liver disease associated with normal ALT values / P. Mofrad, M. Contos, M. Haque // Hepatology. – 2003. – № 37. – Р. 1286–1292.

• 39.    Musso G. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesisto management: an update / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader // Obesity Reviews. – 2010. – № 11 (6). – Р. 430–445.

• 40.    Stefan N. Causes and Metabolic Consequences of Fatty Liver / N. Stefan, K. Kantartzis, H. Häring // Endocrine Reviews. – 2008. – № 29 (7). – Р. 939–960.

• 41.    The ins and auts of mitochondrial dysfunction in NASH / B. Fromenty [et al.] // Diabetes Metab. – 2004. – № 30 (2). – Р. 121–138.

Vol. 33 (2). – Р. 132–134.

NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE:PATHOGENESIS, DIAGNOSTICS, TREATMENT

Е.А. Chercashina1, L.V. Petrenco2, A.Yu. Evstigneeva1