Негативное воздействие темозоломида на нормальную ткань головного мозга в экспериментальной модели in vivo

мид-Тева и Темцитал) в дозе, соответствующей одному курсу лечения (п/о 150мг/м2/сут в течение 5 дней). Также анализировали воздействие комбинации темозоломида и дексаметазона и отдельно дексаметазона в терапевтической и шоковой дозах на структуру ВКМ. Состояние внеклеточного матрикса после применения исследуемых препаратов оценивали по уровню экспрессии таких основных компонентов ВКМ в ткани мозга как протеогликаны (синдекан-1, глипикан-1, перлекан, верси-кан, бревикан, NG2, декорин, бигликан, люмикан). Экспрессию протеогликанов определяли методом ОТ-ПЦР в реальном времени, а также подтверждали на белковом уровне с помощью иммуногистохимического окрашивания.

Результаты. Было показано, что использование темозоломида приводит к значительному снижению общего уровня экспрессии протеогликанов в нормальной ткани головного мозга крысы. Наибольший эффект наблюдается для экспрессии синдекана-1, перлекана и люмикана (снижение в 2 и более раза). Известно, что синдекан-1 играет важную роль в нейрогенезе, миграции клеток и аксональном наведении, а пер-лекан – в васкуляризации ткани. Снижение их экспрессии может приводить к гипоксии и нарушению структуры нервной ткани. Несмотря на снижение общего уровня экспрессии протеогликанов, было показано, что под влиянием темозоломида увеличивается экспрессия декорина, а использование комбинации темозоломида и дексаметазона приводит также к увеличению экспрессии NG2. В недавних исследованиях было показано, что высокие уровни экспрессии декорина и NG2 ассоциированы с низкой выживаемостью пациентов с диагнозом глиобластома, а также развитием устойчивости к лучевой и химиотерапии. Таким образом, общий паттерн экспрессии протеогликанов под воздействием темозоломида и дексаметазона значительно изменяется, что свидетельствует о значительном нарушении структуры внеклеточного матрикса нормальной ткани головного мозга после воздействия этих препаратов.

Заключение. Применение темозоломида и высоких доз дексаметазона при терапии глиобластомы оказывает негативное воздействие на структуру внеклеточного матрикса нормальной ткани головного мозга, окружающей опухоль, что может создавать благоприятные условия для активного роста опухолевых клеток, и, следовательно, возникновению рецидивов заболевания.