Нейроэндокринные и метаболические аспекты патогенеза злокачественного роста перевивной меланомы в16

Материалы и методы. Работа выполнена на самцах мышей линии С57ВL/6 (n=40), 8 недельного возраста с начальной массой 24–26 г. В эксперименте использовали клеточную линию мышиной, метастазирующей в легкие меланомы В16/ F10. Культура клеток меланомы В16/F10 была предоставлена РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН (г. Москва). Перевивка меланомы В16 производилась по стандартным методикам. Семенники, надпочечники, опухоль, перифокальную зону и кожу, гипоталамусы и гипофизы выделяли сразу после декапитации. Стандартными ИФА методами в гомогенатах тканей определяли уровень: холестерина, кортизола, эстрадиола – Е 2, эстриола – Е 3, тестостерона –Тобщ и свободного, прогестерона (Р4), пролактина (ПРЛ), эстрона Е 1, 17оксипрогестеро-на – 17ОНР, ЛГ, ФСГ, ЛГ-релизинг, ПРЛ-релизинг, гонадотроп-ный-релизинг гормон, VEGF-A, VEGF-C, VEGF-R1, VEGF-R2.

Результаты исследований представлены на 1-ю, 2-ю и 3-ю недели после перевивки опухоли В16/F10, когда вес опухоли достигали в среднем 115,7 мг, 4089,3 мг и 5990 мг соответственно. В ходе эксперимента было обнаружено повышение уровня эстрона и пролактина в опухоли и окружающих ее тканях, на фоне снижения общего и свободного тестостерона, эстриола и прогестерона на этапах развития перевивной меланомы у мышей. С прогрессией меланомы, обнаруженные гормональные нарушения усугублялись. Однако вопрос источника эстрогенов в опухоли и окружающих ее тканях остается открытым.

Основными органами, участвующими в продукции и метаболизме стероидов самцов млекопитающих является кора надпочечников и семенники. Установлено, что в стероидогенезе, осуществляемом надпочечниками, под влиянием развивающейся меланомы произошел ряд изменений: в первую неделю вырос уровень кортизола, с максимальным содержанием в надпочечниках ко второй неделе. Во вторую неделю эксперимента в надпочечниках увеличилась концентрация холестерина, усилился синтез прогестерона и повысился уровень 17оксипроге-стерона, с последующим истощением к 3-й недели.

В семенниках мышей с меланомой В16/F10 уровень общего Т не отличался от показателей у интактных животных, однако свободная форма андрогена возросла на протяжении всего эксперимента – более чем в 3000 раз, по сравнению с показателями в интактных семенниках. Регуляция стероидогенеза в периферических органах, осуществляется гипофизом, в тканях которого выявлен рост в 4 раза уровня ЛГ, начиная со второй недели эксперимента и в 4 раза ФСГ, к 3-й недели эксперимента.

Известно, что нарушение гомеостаза при злокачественном росте часто связывают с повышением порога чувствительности гипоталамических структур к сигналам периферических органов. В тканях гипоталамуса установлено снижение в 1,5– 2,5 раза уровня гонадотропного-релизинга и ЛГ-релизинга начиная с 1 недели роста опухоли, и ПРЛ- релизинг гормона начиная со второй недели опухолевого роста.

Учитывая тот факт, что стероидные гормоны являются активными стимуляторами пролиферации и при этом участвуют в регуляции экспрессии факторов роста и их рецепторов, нарушения в гормоногенезе неизбежно влечет за собой изменения в системе факторов роста. Любая опухоль для своего роста и развития нуждается в доставке питательных веществ и кислорода, для чего необходимы процессы неоангиогенеза. В опухоли и окружающих ее тканях установлена значительная активация факторов неоангио- и неолимфогенеза на первых сроках выхода опухоли. Это выражалось в существенном повышении уровня VEGF-A, VEGF-C, а также их рецепторов R1 и R2.

МЕЛАНОМА

На всех этапах эксперимента насыщенность опухоли и/или перифокальной зоны факторами роста и их рецепторами превалировала над неповрежденной кожей, что можно связать с аутокринным действие системы факторов роста. В динамике роста перевивной меланомы установлено стадийное изменение насыщенности факторами роста не только опухоли, но и тканей ее окружающих. На заключительном этапе роста меланомы активность системы ростовых факторов в неоплазме не претерпевает дальнейших превращений, более значимые изменения проходят в окружающем опухоль регионе.

Заключение. Одним из выявленных патогенетических моментов роста перевивной меланомы В16/F10 явилось изменение стероидогенеза, вызванные нарушением чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы, что привело к дисбалансу соотношения андрогенов, эстрогенов и прогестерона, с превалированием эстрона в опухолевой ткани.

Изменение стероидного равновесия в тканях, в свою очередь оказало влияние на регуляцию системы факторов роста.

В эксперименте выявлена активация неоангио-, неолимфо-генеза и васкулогенной мимикрии посредством увеличения экспрессии VEGF и его рецепторов не только непосредственно в опухоли, но и в окружающих ее тканях, зависящая от этапов роста и развития перевивной меланомы В16/F10.