Нейроэндокринные опухоли шейки матки

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) являются крайне редкими и агрессивными злокачественными новообразованиями нижнего женского полового тракта, среди которых НЭО шейки матки встречаются чаще всего [1]. Впервые нейроэндокринную карциному шейки матки описал Albores-Saavedra в 1972 г. На долю НЭО приходится 1,4 % всех инвазивных злокачественных опухолей шейки матки, ежегодно в США регистрируется до 200 новых случаев [2, 3]. В мировой литературе, по данным 147 исследований, сообщается о 3 538 случаях НЭО шейки матки [3].

Для нейроэндокринных карцином, в отличие от плоскоклеточных карцином и аденокарцином, характерно наличие лимфоваскулярной инвазии, высокой частоты метастазирования в регионарные лимфатические узлы, а также развитие местных и отдаленных рецидивов. Сам термин «нейроэндокринный» означает, что опухолевые клетки происходят из эмбриональной нейроэктодермы и имеют иммуногистохимический профиль, соответствующий нормальным нейроэндокринным клеткам [4]. Чаще всего НЭО развиваются в желудочно- кишечном тракте, поджелудочной железе, легких и подразделяются на высокодифференцированные НЭО и низкодифференцированные НЭО [5]. В женском половом тракте эти опухоли наблюдаются редко [6]. По частоте нейроэндокринных опухолей шейки матки на первом месте находится мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома (80 %), на втором – крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (12 %), затем другие гистологические типы, такие как недифференцированные нейроэндокринные опухоли (8 %) [7].

По мнению D.S. Klimstra et al., дифференцировка нейроэндокринных опухолей определяется секрецией в кровоток биологически активных веществ, обычно пептидных гормонов или биоаминов, опухолевыми клетками [8]. Большинство нейроэндокринных опухолей происходят из нейроэндокринных клеток, распределенных по кишечнику, эпителию дыхательных путей и парафолликулярных клеток в щитовидной железе. Гипофиз, паращитовидная железа и адреномедуллярные новообразования имеют определенные общие характеристики с этими опухолями, но рассматриваются отдельно. НЭО обнаруживаются практически во всех тканях организма [9, 10]. Независимо от анатомического расположения клинические и патологические особенности являются общими для нейроэндокринных новообразований, при этом могут добавляться проявления данных опухолей, характерные для органа происхождения.

Высокодифференцированные и низкодифференцированные НЭО представляют собой две разные категории опухолей с различной этиологией, патогенезом, клинической картиной, патомор-фологическими особенностями, молекулярными изменениями, прогнозом и ответом на терапию. Высокодифференцированные НЭО обычно диагностируются у пациентов с нейроэндокринными неопластическими синдромами, такими как множественная эндокринная неоплазия, или синдромом фон Хиппеля–Линдау, большинство из них относительно индолентны [4].

По данным программы SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results, Research), в США с 1977 по 2003 г. зарегистрировано 290 женщин с НЭО, 27 527 с плоскоклеточным раком и 5 231 с аденокарциномой шейки матки, с ежегодной заболеваемостью 0,06 на 100 000 женщин, 6,6 на 100 000 женщин и 1,2 на 100 000 женщин соответственно [11]. Последующий ретроспективный анализ выявил 127 332 пациентки с инвазивным раком шейки матки из Национальной базы данных рака за период с 1998 по 2011 г. [12]. Из них у 1896 (1,5 %) женщин была диагностирована нейроэндокринная карцинома шейки матки, у 101 240 (79,5 %) зарегистрирован плоскоклеточный рак, у 24 196 (19,0 %) – аденокарцинома. Пациентки с нейроэндокринными карциномами, по сравнению с больными плоскоклеточным раком, были моложе, большинство белой расы и чаще у них диагностировались распространенные опухолевые процессы. Выявляются также смешанные формы НЭК, ассоциированные с плоскоклеточным раком или аденокарциномой шейки матки [13–15].

Этиология нейроэндокринных опухолей шейки матки до конца не изучена. В литературе есть данные о связи НЭО с вирусом папилломы человека (ВПЧ), в то время как таковая связь между плоскоклеточной карциномой, аденокарциномой и железистоплоскоклеточной карциномой шейки матки с ВПЧ научно доказана [16, 17]. M. Alejo et al. в исследовании, включившем 49 случаев нейроэндокринных карцином шейки матки, выявили ДНК ВПЧ, определили их генотипы и связь с гистологическими и иммуногистохимическими особенностями опухоли [18]. В 86 % нейроэндокринных опухолей выявлялась ВПЧ, одиночная инфекция (один тип ВПЧ) была зарегистрирована у 98 %, среди них ВПЧ 16 типа выявлен у 55 % нейроэндокринных опухолей, ВПЧ 18 – у 41 % и 4 % опухолей были положительными для других типов ВПЧ. При нейроэндокринных опухолях ВПЧ 18 выявлялся в 4 раза чаще, чем иные типы ВПЧ – 41 % против 10 % по сравнению с плоскоклеточной карциномой и аденокарциномой соответственно. Авторы предположили, что более высокая частота ВПЧ 18 типа как в нейроэндокринных опухолях, так и в аденокарциномах указывает на большее сродство ВПЧ 18 к эндокринным железистым клеткам, по сравнению с другими типами ВПЧ. Нейроэндокринные опухоли чаще ассоциируются с сопутствующими железистыми (а не плоскоклеточными) поражениями. Нейроэндокринные карциномы значительно чаще сопровождаются лимфоваскулярной инвазией, именно это характерно для ВПЧ 18-ассоцииро-ванных опухолей [19].

По данным Y. Kasuga et al., из 37 случаев низкодифференцированных нейроэндокринных карцином в 72 % выявлен ВПЧ высокого риска (ВПЧ 16 – у 14 %, ВПЧ 18 – у 86 %) [20]. P.E. Castle et al. опубликовали анализ 32 исследований, включивших 403 пациентки с мелкоклеточной нейроэндокринной карциномой, и 9 исследований, включивших 45 случаев крупноклеточной нейроэндокринной карциномы [21]. В 85 % случаев мелкоклеточные карциномы были ВПЧ-ассоциированными, при этом ВПЧ высокого риска (ВПЧ 16 и/или ВПЧ 18) – у 78 %. В субанализе 5 исследований, включивших 75 пациенток с мелкоклеточной нейроэндокринной карциномой, они были ВПЧ-ассоциированы в 100 % случаев, p16 положительны – в 93 %. Крупноклеточные нейроэндокринные карциномы ВПЧ-ассоциированы у 88 % (ВПЧ 16 и/или ВПЧ 18 – 86 %).

Возможная связь между нейроэндокринными карциномами шейки матки и ВПЧ является очень важной находкой, поскольку развитие злокачественных заболеваний предотвратимо с помощью вакцинации против ВПЧ. Это также открывает перспективы применения иммунотерапии или терапевтических вакцин для лечения женщин с этим заболеванием.

До 2017 г. классификация нейроэндокринных опухолей шейки матки была аналогична классификации эндокринных опухолей легких и тимуса. В настоящее время НЭО шейки матки рассматривается отдельно. В статье, опубликованной J.Y. Kim et al. в 2017 г., интерпретирована классификация ВОЗ 2014 г. и гистологическая дифференцировка опухоли относительно митотической активности и индекса пролиферации опухоли (Ki67). НЭО шейки матки представлены высокодифференцированными нейроэндокринными неоплазиями (НЭН), НЭО G1 (также известные как типичный карциноид), НЭО G2 (также известные как атипичный карциноид) и НЭО G3, низкодифференцированными нейроэндокринными карциномами (НЭК), включающими мелкоклеточные НЭК и крупноклеточные НЭК (табл. 1) [5].

Таблица 1/table 1

Дифференцировка нейроэндокринных неоплазий шейки матки [5] differentiation of neuroendocrine neoplasms of the cervix [5]

Классификация/дифференцировка/ Classification	Митотический индекс1/ Mitotic index1	Индекс Ki672/ Ki67 index2
Высокодифференцированные НЭН/Highly differentiated NEN
НЭО G1/Neuroendocrine tumors G1	<2/10	≤2
НЭО G2/Neuroendocrine tumors G2	2–20	3–20
НЭО G33/Neuroendocrine tumors G33	>20	>20
Низкодифференцированные НЭН/Low-grade NEN
НЭК G3/ NEC G3	>20	>20

Мелкоклеточные карциномы/Small cell carcinomas

Крупноклеточные карциномы/Large cell carcinomas

Примечание: 1 – митотический индекс, основан на оценке митозов в 50 полях зрения (на большом увеличении микроскопа; 0,2 мм2 каждое) в областях с более высокой клеточной плотностью; выражается в количестве митозов на 10 полей (митоз/2мм2); 2 – индекс пролиферации Ki67: основан на оценке ≥500 опухолевых клеток в областях с наиболее выраженным ядерным окрашиванием (так называемые горячие точки); 3 – НЭТ G3 определяется как НЭТ с индексом пролиферации Ki67/митотическим индексом >20 и без морфологических особенностей мелкоклеточной НЭК или крупноклеточной НЭК. НЭН – нейроэндокринная неоплазия, НЭТ – нейроэндокринная опухоль, НЭК – нейроэндокринная карцинома.

Note: 1 – mitotic index: based on an assessment of mitosis in 50 fields of view (high magnification microscope; 0.2 mm2 each) in areas of higher cell density; expressed in the number of mitoses per 10 fields (mitosis/2mm2); 2 – Ki67 proliferation index: based on an assessment of ≥500 tumor cells in areas with the most pronounced nuclear staining (so-called hot spots); 3 – NET G3 is defined as NET with a proliferation index Ki67/mitotic index>20 and no morphological features of small cell NEC or large cell NEC. NEN – neuroendocrine neoplasia, NET – neuroendocrine tumor, NEC – neuroendocrine carcinoma.

Мелкоклеточный нейроэндокринный рак характеризуется монотонной популяцией клеток с овоидным или немного вытянутым гиперхромным ядром со скудной слабовыраженной цитоплазмой, высокой митотической активностью и наличием апоптотических телец, также могут присутствовать артефакты сдавления (crush-феномен), фрагментация ядер, а также некрозы. Наиболее характерен диффузный тип роста, может также быть представлен гнездный, трабекулярный, псевдогланду-лярный и другие типы роста.

Крупноклеточный нейроэндокринный рак характеризуется наличием крупных полигональных клеток с низким ядерноцитоплазматическим соотношением, ядра которых с грубым хроматином и с крупными ядрышками. Для крупноклеточной карциномы также характерна высокая митотическая активность, солидный, трабекулярный, псев-догландулярный типы роста [22].

Положительное иммуногистохимическое окрашивание нейроэндокринных маркеров, таких как синаптофизин (SYN), хромогранин (CHG), CD56 (N-CAM) и нейрон-специфическая энолаза (NSE), является диагностическим признаком НЭК. Для установления диагноза рекомендуется позитивное окрашивание как минимум двух нейроэндокринных маркеров. SYN и CD56 являются наиболее чувствительными маркерами. Однако в некоторых случаях мелкоклеточная НЭК не экспрессирует нейроэндокринные маркеры.

T. Giorgaze et al. рекомендуют для диагностики НЭК жидкостную цитологию с использованием иммуноцитохимической панели нейроэндокринных маркеров (синаптофизин, хромогранин и CD56), помимо цитокератина и p16 [23]. В центре им. М.Д. Андерсона разработан алгоритм диагностики нейроэндокринных карцином шейки матки. Он заключается в проведении тщательного гинекологического обследования, включая ректовагинальное обследование и ПЭТ/КТ-сканирование для клинического стадирования. Магнитно-резонансная томография или ультразвуковое исследование органов малого таза выполняется перед хирургическим лечением, для локализованных форм НЭК с целью оценки местного распространения заболевания, в то время как при местнораспространенной форме заболевания – для планирования лучевой терапии [7]. Выполнение МРТ головного мозга рекомендовано только при наличии метастазов в легких или печени, либо неврологических симптомов.

Стадирование нейроэндокринных карцином осуществляется по той же системе FIGO 2018 г., которая применяется и для других форм злокачественных новообразований шейки матки.

Мелкоклеточную нейроэндокринную карциному следует дифференцировать от других мелкоклеточных опухолей, которые могут метастатически поражать шейку матки, таких как лимфома, меланома, нейробластома, рабдомиосаркома и саркома Юинга. Также необходим дифференциальный диагноз с мелкоклеточным типом плоскоклеточного рака. Диффузная ядерная позитивность p63 информативна для подтверждения мелкоклеточного типа плоскоклеточной карциномы, а не мелкоклеточной нейроэндокринной карциномы, хотя иногда мелкоклеточная и крупноклеточная нейроэндокринная карцинома могут проявлять ядерную иммунореактивность p63 [24, 25].

Наиболее часто пациентки предъявляют жалобы на аномальное кровотечение из половых путей и посткоитальные выделения, иногда на боль в животе или дизурию [26, 27]. Клиническое проявление «карциноидного синдрома» встречается крайне редко, несмотря на нейроэндокринное происхождение этих опухолей [28–31]. При гинекологическом осмотре может выявляться опухолевое поражение шейки матки (от 0,5 до 11 см в диаметре). Сами образования, как правило, большие, иногда с «бочкообразным» видом [26, 32].

Мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома проявляется чрезвычайно агрессивным биологическим поведением, с высокой склонностью к лимфогенному и гематогенному распространению, с последующей высокой смертностью даже среди пациенток, у которых диагностирована ранняя стадия заболевания [23, 27, 33, 34]. Наиболее распространенными участками отдаленных метастазов являются метастазы в кости, головной мозг, печень и костный мозг [11, 35]. Таким образом, пациенткам с подтвержденной мелкоклеточной НЭК рекомендуется выполнить дополнительные методы диагностики (ПЭТ/КТ, МРТ, УЗИ, остеосцинтиграфию и др.) с целью исключить метастазы в кости, печень, головной и костный мозг [35].

Средний возраст пациенток с мелкоклеточной нейроэндокринной карциномой составляет от 37 до 46 лет (возрастной диапазон: 14–78 лет) [27, 34, 36–40]. По мнению ряда авторов, наиболее важным прогностическим фактором является стадия опухоли [11, 32, 36–38, 40].

J.K. Chan et al. сообщили о результатах лечения 34 пациенток в медицинском центре Калифорнийского университета в Ирвине (США) [41]. Медиана общей выживаемости составила 31 мес для I–IIA FIGO стадий против 10 мес для стадий IIB–IV. В исследование O. Zivanovic et al. включено 17 больных, получавших лечение в Онкологическом центре Мемориал Слоан Кеттеринг (США). Общая выживаемость составляла 31,2 мес для стадий IA1–IB2 по сравнению с 6,4 мес для стадий IIB–IV [40]. В ретроспективном тайваньском исследовании, включавшем 104 пациентки с I стадией, 19 – с IIA стадией, 23 – с IIB стадией, 9 – с III стадией, 24 – с IV стадией, средняя безрецидивная выживаемость составила 16,0 мес, общая выживаемость – 24,8 мес [42].

При оценке регионарных лимфоузлов у пациенток, перенесших радикальное хирургическое вмешательство, наличие метастатических лимфатических узлов диагностировано в 45–57 % и лимфоваскулярная инвазия примерно в 80 % случаев [32, 43, 44]. Общая 5-летняя выживаемость варьировала от 14 до 67 % для всех стадий, колеблясь от 30 до 60 % для ранних стадий и от 0 до 17 % для поздних стадий [13, 41, 43–45].

Кроме состояния лимфатических узлов [43, 46], другими не менее значимыми прогностическими факторами являются размер опухоли [37, 38, 41, 43], глубина инвазии [46], лимфоваскулярная инвазия [46] и отрицательный край резекции [41]. В исследовании A. Bermúdez et al. 5-летняя общая выживаемость при опухолях менее 4 см составила 76 % против 18 % при НЭО более 4 см [43]. Общая выживаемость у пациенток с неизмененными лимфатическими узлами составила 72 % против 11 % у пациенток с метастатическим поражением лимфатических узлов [43, 46].

В исследовании SEER (США) 2008 г. независимыми прогностическими факторами для общей выживаемости, помимо стадии, были возраст и раса [11]. При крупноклеточных нейроэндокринных карциномах средний возраст пациенток колеблется от 37 до 57 лет (диапазон – 21–75 лет) [28, 46–50]. Данный тип опухоли проявляет агрессивное биологическое поведение с высоким риском рецидива и отдаленного метастазирования даже на ранних стадиях заболевания, большинство пациенток умирают в течение 2–3 лет после постановки диагноза [41–44, 51, 52]. H. Rhemtula et al. сообщили, что 3 из 5 пациенток умерли в течение 6 мес [50]. J.R. Embry et al. при анализе 62 случаев крупноклеточной НЭК обнаружили, что I стадия FIGO была у 58 % пациенток, II – у 16 %, III – у 2 %, IV – у 8 %, не стадированы – 16 % [49]. Медиана общей выживаемости для всех стадий составила 16,5 мес (диапазон – 0,5–151 мес): для I стадии – 19 мес, для II стадии – 17 мес, для III стадии – 3 мес, для IV стадии – 1,5 мес. Стадия опухоли была независимой прогностической переменной при многофакторном анализе.

Пока не разработаны рекомендации по лечению нейроэндокринных карцином шейки матки. Современный комплексный подход, объединяющий радикальную гистерэктомию, системную химиотерапию и лучевую терапию, в основном экстраполирован из данных, полученных при лечении нейроэндокринных карцином легкого [41–44, 51, 52].

Исследование C.B. Gilks et al. включало 12 пациенток с крупноклеточными НЭК, из них IA2 стадия была у 2, IB стадия – у 9, IIA стадия – у 1 больной [47]. Всем пациенткам выполнена радикальная гистерэктомия с последующей адъювантной химиотерапией в 8 случаях, дополненной послеоперационной лучевой терапией в 2 случаях. В течение 6–24 мес наблюдения у 7 пациенток был зарегистрирован рецидив опухоли, все умерли от прогрессирования заболевания.

T.C. Krivak et al. описали 2 случая НЭК шейки матки. Одной пациентке с IB1 стадией выполнена радикальная гистерэктомия с тазовой и пара-аортальной лимфаденэктомией без адъювантного лечения, через 6 мес после операции выявлены множественные метастазы в легких [46]. Пациентка получила химиотерапию с последующим удалением метастазов в легких. Через 3 мес вновь были выявлены метастазы в легком, которые последовательно лечили различными химиотерапевтическими линиями, радиотерапией и ингибитором протеинкиназы С, пациентка умерла от прогрессирования заболевания через 35 мес после постановки диагноза. Пациентка с IIA стадией получила курс химиолучевой терапии, через 9 мес после первичного лечения диагностированы метастазы в легкие и печень [46]. Она отказалась от дальнейшей терапии и умерла от прогрессирования заболевания через 33 мес после постановки диагноза.

В исследовании Y. Sato et al. (2003) 6 пациенткам с крупноклеточной НЭК шейки матки IB–IIA стадии на первым этапе лечения выполнена радикальная операция с последующей адъювантной химиотерапией (режим не указан) и курсом дистанционной лучевой терапии [48]. Четверо (67 %) пациенток умерли от рецидива заболевания. Одной больной, с метастазами в легких, выявленными через 12 мес после первичной операции, были выполнены лобэктомия и лучевая терапия, при этом наблюдалась ремиссия 139 мес. Еще одна пациентка жива без признаков рецидива заболевания в течение 12 мес после операции.

• H.    Rhemtula et al. сообщили о 5 пациентках с крупноклеточной НЭК, из них у 3 диагностирован местнораспространенный процесс, у 2 – НЭК с отдаленными метастазами [50]. Две пациентки, получившие лучевую терапию, умерли от прогрессирования заболевания через 3 мес. Одной больной с IB стадией, диагностированной через 6 нед после родов, выполнена радикальная гистерэктомия с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией и 5 циклов адъювантной химиотерапии [53]. Пациентка жива без признаков заболевания 24 мес после постановки диагноза.

Алгоритм первичного лечения низкодифференцированной нейроэндокринной карциномы шейки матки был предложен онкологическим центром им. М.Д. Андерсона [7].

Собственные наблюдения

В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова в период с 2010 по 2019 г. зарегистрировано 6 случаев нейроэндокринных опухолей шейки матки (табл. 2). Средний возраст пациенток – 46 лет, возрастной диапазон от 32 лет до 71 года. У 4 пациенток диагностирована крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, у 2 пациенток – мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома. Распределение по стадиям крупноклеточных НЭК: 1 пациентка с IB1 стадией по FIGO, 2 – с IIB стадией по FIGO и 1 – с IIIB стадией по FIGO. При мелкоклеточных НЭК у обеих пациенток установлена IIIA стадия по FIGO.

Всем пациенткам выполнялось иммуногистохимическое исследование. Во всех случаях с крупноклеточной нейроэндокринной карциномой отмечено положительное окрашивание синаптофи-зином, СК8, СК18, р16. Следует отметить, что при дифференциальной диагностике гистологические препараты не окрашивались р40, S100, вимен-тином. При мелкоклеточной карциноме у одной пациентки отмечено положительное окрашивание на синаптофизин, во втором случае оно было отрицательным, в обоих случаях наблюдалось положительное окрашивание на хромогранин А, СК8, СК18. Индекс пролиферации (Ki67) во всех 6 случаях варьировал от 80 до 100 %. Для постановки диагноза нейроэндокринная карцинома шейки матки достаточно положительного окрашивания двумя специфичными нейроэндокринными маркерами.

Учитывая стадию заболевания, в каждом отдельном случае НЭК шейки матки проводилось индивидуализированное лечение. Хирургическое вмешательство в объеме радикальной гистерэктомии с последующей адъювантной химиотерапией выполнено 2 пациенткам. Одной пациентке перед хирургическим лечением проведено 3 цикла химиотерапии, при гистологическом исследовании диагностирована полная патоморфологическая регрессия опухоли, в связи с чем в адъювантном режиме проведено 3 цикла консолидирующей химиотерапии. Одной пациентке проведен курс радикальной химиолучевой терапии, 2 больным проведена только химиотерапия.

Из 6 пациенток с нейроэндокринной карциномой шейки матки 1 больная с IIIA стадией выбыла из наблюдения. Из 5 прослеженных 2 пациентки с IIIA и IIB стадией умерли от прогрессирования заболевания через 6 и 11 мес соответственно, 1 больная с IB1 стадией после комбинированного лечения находится в ремиссии 16 мес. Две пациентки со IIB стадией в настоящее время продолжают получать первичное лечение.

Заключение

Нейроэндокринные опухоли шейки матки представляют собой группу крайне агрессивных заболеваний. Свое начало они берут из нейроэндокринных клеток в различных органах и имеют общие морфологические признаки. Данной опухоли свойственна частая лимфоваскулярная инвазия, метастатическое поражение лимфатических узлов, а также высокий риск развития местных и отдаленных рецидивов по сравнению с наиболее распространенными гистотипами опухолей шейки матки, такими как плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома. Большинство опухолей характеризуются неблагоприятным прогнозом с низкими показателями общей выживаемости.

Из-за редкости этих опухолей пока отсутствуют стандарты лечения, основанные на проспективных, хорошо спланированных клинических исследованиях. По этим причинам НЭО представляют собой значительную проблему для клиницистов. Многие авторы сообщают о различных комплексных подхо-

Таблица 2/table 2

Характеристика пациенток с нейроэндокринными карциномами шейки матки НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова characteristics of patients with neuroendocrine carcinomas of the cervix

Год лечения/ Year of treatment	Возраст/ Age	Гистологический тип опухоли, ИГХ/ Histological type of tumor, IHC	Клиническая картина/ Clinical symptoms	Стадия FIGO/ FIGO stage	Лечение/ Treatment	Наблюдение/ Follow-up
2010	32	Мелкоклеточная/ Small cell Синаптофизин+/ Synaptophysin+ СК8+ СК18+ Хромогранин А+, Ki67 – 90 %/ Chromogranin A+, Ki67 – 90%	Боли внизу живота, аномальные кровотечения из половых путей/ Lower abdominal pain, abnormal bleeding from the genital tract	IIIA	Курс радикальной хи-миолучевой терапии/ Radical chemoradiotherapy	На фоне лечения отмечено прогрессирование заболевания, пациентка погибла через 6 мес/ Progression of the disease, the patient died 6 months after starting treatment
2017	39	Крупноклеточная/ Large cell Синаптофизин+/ Synaptophysin+ СК8+ СК18+ р16+ р40 -S100 -Виментин-/ Vimentin- Ki67 – 80 %	Обильные аномальные кровотечения из половых путей/ Abnormal abnormal bleeding from the genital tract	IIB	Радикальная гистерэктомия, 6 курсов ПХТ «ЕС» (Этопозид, Карбоплатин)/ Radical hysterectomy, 6 courses of PCT «EC» (Etoposide, Carboplatin)	Рецидив через 2 мес (метастазы в головной мозг, влагалище, хирургическое удаление метастатических очагов в головном мозге, резекция влагалища, курс лучевой терапии). Период наблюдения – 11 мес, пациентка погибла от прогрессирования заболевания/ Relapse after 2 months (metastases in the brain, vagina, surgical removal of metastatic foci in the brain, vaginal resection, course of radiation therapy. The followup period was 11 months, died from the progression of the disease
2017	66	Мелкоклеточная/ Small cell СК8+ СК18+ Хромогранин А+/ Chromogranin A+ Синаптофизин-/ Synaptophysin-Ki67 – 90 %	Аномальное кровотечение из половых путей на фоне 16 лет менопаузы/ Abnormal bleeding from the genital tract against the background of 16 years of menopause	IIIA	1 курс ПХТ «ЕР» (Этопозид, Цисплатин)/ 1 course of PCT «ER» (Etoposide, Cisplatin)	Пациентка выбыла из наблюдения/ The patient was lost to follow-up
2017	36	Крупноклеточная/ Large cell Синаптофизин+/ Synaptophysin+ СК8+ СК18+ р16+ р40-S100-Виментин-/ Vimentin- Ki67 – 100 %	Через 2 мес после родов профузное кровотечение из половых путей/ 2 months after delivery, profuse bleeding from the genital tract	IB1	3 цикла НАПХТ «РС» (Паклитаксел, Карбоплатин), радикальная гистерэктомия (морфологически – полная регрессия опухоли), 3 курса консолидирующей ПХТ «РС»/ 3 cycles of NAPHT «RS» (Paclitaxel, Carboplatin), radical hysterectomy (morphologically - complete tumor regression), 3 courses of consolidating PCT «RS»	16 мес ремиссии/ 16 months of remission

Окончание таблицы 2/end of table 2

2019 71 Крупноклеточная/ Large cell Синаптофизин+/ Synaptophysin+ СК8+ СК18+ р16+ р40 -S100 -Виментин-/ Vimentin- Ki67 – 95 % Боли внизу живота, мажущие кровянистые выделения из половых путей/Pain in the lower abdomen, spotting spotting from the genital tract IIB Радикальная гистерэктомия, 1 курс ПХТ «ЕР» (лечение в настоящее время)/ Radical hysterectomy, 1 course of PCT «EP» (currently being treated) 3 мес, получает лечение в настоящее время/ 3 months, currently receiving treatment Крупноклеточная/ Large cell Синаптофизин+/ Synaptophysin+ Профузное 3 цикла НАПХТ «ЕР» СК8+ кровотечение из (Этопозид, Циспла- 2019 32 СК18+ половых путей/ IIB тин)/ 7 мес – прогрессирование/ р16+ Profuse bleeding 3 cycles of NAPHT 7 months – disease progression р40 - from the genital «EP» (Etoposide, S100 -Виментин-/ Vimentin-Ki67 – 95 % tract Cisplatin) дах к лечению нейроэндокринных опухолей, которые в основном экстраполированы из НЭО легких. При НЭК шейки матки рекомендуется выполнение радикальной гистерэктомии с адъювантной химиотерапией или лучевой терапией при ранних стадиях, для местнораспространенных опухолей рекомендовано выполнение радикального курса химиолучевой терапии, иногда предшествующей неоадъювантной полихимиотерапии, с адъювантной химиотерапией и паллиативной химиотерапией для метастатических новообраований.

Пациенткам с IA–IB1–IIA1 стадиями нейроэндокринных опухолей шейки матки следует выполнить радикальную гистерэктомию с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией, с адъювантной химиотерапией по схеме ЕР (цисплатином и этопозидом). Пациенткам с гистологически подтвержденными положительными хирургическими краями или метастазами в регионарные лимфатические узлы рекомендуется проводить курс адъювантной химиолучевой терапии.

При НЭО шейки матки IB2–IIA2 стадии показано 3 цикла неоадъювантной химиотерапии по схеме ЕР с последующей радикальной гистерэктомией с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией. При полном патоморфологическом ответе (отсутствие опухолевых клеток в шейке матки с отрицательными лимфатическими узлами) или оптимальном частичном ответе (устойчивая