Нейролистериоз в Самарской области

Актуальность проблемы листериоза (ЛЗ) обусловлена несколькими ключевыми факторами, определяющими значимость данного заболевания для здравоохранения. Во-первых, оно представляет собой серьёзное инфекционное заболевание с высокой летальностью, которое особенно опасно для групп населения с ослабленным иммунитетом [1–4]. Во-вторых, оно имеет тенденцию к распространению через пищевые продукты, что ведёт к серьёзным рискам для здоровья населения. Учитывая глобализацию пищевой промышленности и увеличение объёмов международной торговли продовольствием, проблема распространения ЛЗ приобретает международный характер.

В отчёте ВОЗ за 2007 год ЛЗ признается редким заболеванием – до 10 случаев на 1 миллион человек в год с уровнем смертности 20–30%, особенно среди тех, у кого развилась инвазивная форма заболевания. Ежегодно регистрируется около 23 150 случаев ЛЗ, причём большинство из них приходится на развивающиеся страны. В 2023 году 27 государств Евросоюза сообщили о 2952 подтверждённых заражениях людей, что составляет 0,66 на 100 000 населения. Это на 5,8% больше, чем в 2022 году, и является самым высоким показателем с 2007 года. Распределение по месяцам за последние 5 лет показывает рост числа инфицирований во второй половине года с пиком летом [5].

По данным Роспотребнадзора, в Российской Федерации заболеваемость ЛЗ в течение последних лет находится на уровне 0,02–0,067 на 100 тыс. населения, что ниже, чем в странах Европы. В 2024 году диагноз «листериоз» подтверждён у 208 россиян, из них 49 человек умерли. Особенно рост заболеваемости и смертности за последние пять лет отмечается в Москве и Санкт-Петербурге. В 2024 году в г. Москве было 80 инфицированных, в г. Санкт-Петербурге – 27 [6].

MONALISA — это национальное проспективное когортное исследование инвазивного ЛЗ, которое координируется во Франции с 2009 года. В него включаются все случаи инвазивного ЛЗ, зарегистрированные в рамках обязательной национальной отчётности, полнота которой оценивается в 87%. Зарегистрировано 818 случаев, 427 случаев бактериемии и 252 случая нейролистериоза (НЛ). НЛ проявлялся в виде менингоэнцефалита у 212 (84%) из 252 пациентов; поражение ствола мозга было зарегистрировано у 42 (17%) из 252 пациентов. 3-месячная смертность была выше при бактериемии, чем при НЛ [7].

За последние годы к росту числа пациентов с ЛЗ привели ситуации, характеризующиеся снижением иммунного ответа: СОVID-19 с последующими обострениями хронических заболеваний, рост трансплантаций органов, использование иммунодепрессантов [8, 9]. Однако у практикующих врачей нет настороженности в диагностике ЛЗ с поражением центральной нервной системы у иммуно-компрометированных пациентов, включая новорождённых, беременных женщин, пожилых людей и людей с ослабленным иммунитетом. Среди клинических форм ЛЗ важное значение имеет НЛ [10]. Наиболее распространённым клиническим вариантом является листериозный менингит, составляющий до 15% всех случаев бактериальных и серозных менингитов.

За последние пять лет в Самарской области зарегистрировано 8 случаев ЛЗ, 5 из которых протекали с поражением ЦНС. Все пациенты находились на лечении в инфекционном отделении клиник СамГМУ.

Цель: определить особенности клиники, диагностики и лечения листериозного менингоэнцефалита на современном этапе.

Задачи:

• 1.    Дать клинико-эпидемиологическую характеристику пациентов с нейролистериозом в Самарской области за 2023–2025 гг.

• 2.    Провести оценку результатов лабораторных исследований у пациентов с листериозным менингоэнцефалитом.

• 3.    Определить тактику диагностики и лечения нейролистериоза.

Материалы и методы

За период с июня 2023 по март 2025 года в инфекционном отделении Клиник СамГМУ проходили лечение 137 пациентов с диагнозом «менингит» – 90 серозных и 47 гнойных. В трети случаев диагноз не нашёл этиологического подтверждения. В 7 случаях был идентифицирован листериозный менингоэнцефалит. Критерием включения в исследование было наличие положительного посева на Listeria monocytogenes. Были проанализированы клинические проявления, особенности изменений в периферической крови и спинномозговой жидкости, а также особенности назначения этиотропного лечения. Употребление инфицированных продуктов считается основной причиной ЛЗ, однако у наших пациентов при эпидемиологическом анализе не удалось установить взаимосвязь заболевания и употребления подозрительных для ЛЗ продуктов. Важным эпидемиологическим фактором для возникновения случаев ЛЗ является бессимптомное носительство листерий. В человеческой популяции оно составляет 2–20%, из кала здоровых людей листерии выделяют в 5–6% случаев, что может представлять высокий риск инфицирования и фаталь- ные последствия для иммунокомпрометированных пациентов [11].

Средний возраст наших пациентов составил 50,9±13,3 года (табл. 1). Были госпитализированы 3 женщины и 4 мужчин. Пациенты поступали в отделение на 2–5-й (4,1±1,8) день болезни. Начало заболевания у них было острым, внезапным, лишь у одного пациента постепенным, и он был госпитализирован на 7-й день болезни. На момент госпитализации 6 пациентов имели фебрильную лихорадку неправильного типа, один пациент – субфебрильную. Выраженные интоксикационный и общемозговой синдромы (бессонница, боли в мышцах, раздражительность, головная боль распирающего характера) отмечены у всех пациентов, менингеальный – у четырёх и характеризовался ригидностью затылочных мышц, симптомом Кернига. У трёх синдром менингита был выражен умеренно. У всех пациентов наблюдалось стремительное угнетение уровня сознания по глубине с качественными изменениями по психоорганическому типу. Четверо пациентов жалоб не предъявляли из-за тяжести состояния, а анамнез был собран со слов родственников и медицинского персонала. Клинические проявления синдрома энцефалита у пациен- тов были разнообразными. Все пациенты демонстрировали шаткость походки. Наблюдали снижение силы мышц в конечностях в пяти из семи случаев, по одному случаю сглаженности уголка рта слева, анизокории, страбизма и сходящегося косоглазия. Все пациенты имели фоновое заболевание, которое обуславливало ту или иную степень иммуносупрессии: ВИЧ-инфекция 4В стадия – у 3 пациентов, миеломная болезнь – у 2 пациенток, по одному пациенту с декомпенсированным сахарным диабетом и с трансплантированной почкой. У пациентов не было жидкого стула, болей в животе, сыпи на коже.

При поступлении в стационар в общем анализе крови у обследованных выявляли преимущественно лейкоцитоз, кроме пациента № 6 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, и преобладание нейтрофилов (84,3±10,2%) (табл. 2). В биохимическом анализе крови высокий уровень СРБ и прокальцитонина (ПКТ) указывает на выраженную системную воспалительную реакцию. Всем пациентам выполнено КТ головного мозга на догоспитальном этапе. Очаговых изменений не выявлено. Присутствовали косвенные признаки заместительной гидроцефалии и отёка мозга.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с листериозным менингоэнцефалитом Table 1. Clinical characteristics of patients with listeriosis meningoencephalitis

№	Пол	Возраст, лет	День болезни	Сознание	Очаговая симптоматика	Менингеальные знаки	Т, °С	Иммуносупрессия	Исход
1	м	71	2	Сопор	Сила в руках 3б, ногах 2б	Ригидность мышц затылка +4 см, Кернига +	38	СД 2 типа	Выздоровление
2	м	45	4	Оглушение 1	Сила в руках 4б, ногах 2б	Ригидность мышц затылка +6 см, Кернига +	38,6	ВИЧ-инфекция 4В стадия	Выздоровление
3	м	40	5	Оглушение 1	Анизокория, страбизм, сглаженность уголка рта слева	Ригидность мышц затылка +12 см, Кернига +	38,5	ВИЧ-инфекция 4В стадия	Выздоровление
4	ж	41	7	Сопор	Сила в руках 4б, ногах 4б	Ригидность мышц затылка +10 см, Кернига +	38	Трансплантация почки	Выздоровление
5	ж	46	2	Оглушение 1	Сила в руках 2б, ногах 2б	Ригидность мышц затылка +10 см, Кернига +	40	Миеломная болезнь	Выздоровление
6	м	44	4	Кома	Сходящееся косоглазие	Ригидность мышц затылка +10 см, Кернига +	39,5	ВИЧ-инфекция 4В стадия	Смерть
7	ж	69	5	Оглушение 2	Сила в руках 3б, ногах 2б	Ригидность мышц затылка +4 см, Кернига +	37,5	Миеломная болезнь	Смерть

Таблица 2. Лабораторная характеристика пациентов с листериозным менингоэнцефалитом Table 2. Laboratory characteristics of patients with listeriosis meningoencephalitis

№	Лейкоциты, ×10^9/л	Лимфоциты, %	Нейтрофилы, %	СРБ, мг/л	ПКТ, нг/мл
1	21,17	6,7	84,9	181,1	1,76
2	11,9	19	68	46,7	5,7
3	11,27	2,2	92,4	183,7	0,9
4	11,4	7,6	87,1	174	4,4
5	19,3	11,9	73,2	232	130
6	3,9	3,9	87,5	59,4	1,8
7	22,5	2,5	96,7	221,2	3,4

Важным диагностическим методом являлась люмбальная пункция, которая была проведена в течение часа после поступления в стационар и до назначения антибактериальной терапии. На догоспитальном этапе пациенты не получали антибиотики. Противопоказаний к выполнению люмбальной пункции не было. В ликворе при первом исследовании определяли умеренный плеоцитоз, преимущественно смешанного типа (табл. 3). Чаще спинномозговая жидкость (СМЖ) имела лимфоцитарный характер. У пациентки № 5 число клеток в микролитре СМЖ (цитоз) при первом исследовании соответствовало контрольному. В биохимии СМЖ с первых дней заболевания выявляли повышенный белок (1,8±0,7 г/л) и лактат (10,1±2,8 ммоль/л), выраженное снижение глюкозы СМЖ (2,2±1,2 ммоль/л) по сравнению с глюкозой плазмы крови (9,7±2,7 ммоль/л) – в 4,4 раза. Максимальное количество белка и лактата в СМЖ было зафиксировано при первом исследовании. Установлен диссонанс между наличием признаков серозного менингита в клиническом анализе ликвора в сочетании с лабораторными показателями гнойного менингита при биохимическом исследовании ликвора.

Второе исследование СМЖ проводилось через 5–7 дней. В динамике ликвор во всех случаях приобретал лимфоцитарный характер, был трёхзначным, только у пациента №1 – четырёхзначным (табл. 4). Количество белка и лактата в СМЖ в динамике снижалось, их показатели соответственно составили 1,5±0,7 г/л и 7,6±3,5 ммоль/л. Глюкоза СМЖ приближалась к контрольным значениям (4±1,2 ммоль/л) и составляла половину от плазмы крови (7,8±2,6 ммоль/л).

Таблица 3. Характеристика ликвора пациентов с листериозным менингоэнцефалитом. Первое исследование Table 3. Сerebrospinal fluid сharacteristics in patients with listeriosis meningoencephalitis. The first study

№	Цитоз, кл/мкл	Лимфоциты, %	Белок СМЖ, г/л	Лактат СМЖ, ммоль/л	Глюкоза СМЖ, ммоль/л	Глюкоза плазмы, ммоль/л
1	202	45	1,87	8,1	3,7	9,7
2	183	60	0,84	5,78	3,1	14,8
3	484	65	1,01	9,92	2,4	10,2
4	253	60	1,79	9,04	1,79	8,3
5	3	100	1,63	12,24	1,5	6,5
6	108	30	2,8	14,13	0,1	10,7
7	670	10	2,4	11,6	2,5	7,8

Таблица 4. Характеристика ликвора пациентов с листериозным менингоэнцефалитом. Второе исследование

Table 4. Cerebrospinal fluid сharacteristics in patients with listeriosis meningoencephalitis. The second study

№	Цитоз, кл/мкл	Лимфоциты, %	Белок СМЖ, г/л	Лактат СМЖ, ммоль/л	Глюкоза СМЖ, ммоль/л	Глюкоза плазмы, ммоль/л
1	1081	65	1,2	5,4	3,5	7,4
2	202	85	1,12	5,65	3,4	6,8
3	412	65	1,01	7,16	3,8	8,2
4	318	60	1,1	6,74	2,9	5,1
5	112	90	0,9	10,01	3,4	6,7
6	504	15	2,5	14,3	6,2	13,3
7	150	70	2,6	3,7	5,0	7,2

Учитывая иммуносупрессию, для дифференциальной диагностики исключали туберкулёзную этиологию заболевания. Спустя сутки после госпитализации у всех пациентов получен отрицательный результат ПЦР ликвора на микобактерии туберкулёза. При КТ лёгких изменений у них выявлено не было.

Культуральный метод диагностики с определением чувствительности к антибиотикам, хотя и является «золотым стандартом» [12, 13], подтверждает заболевание ЛЗ не более чем в 40% случаев. Достаточно продолжительный период (3–7 дней), необходимый для бактериологического обследования, ограничивает возможности клиницистов в быстром установлении диагноза и своевременном назначении этиотропной терапии. Диагноз шести наших пациентов был подтверждён на 5-й день по данным посева ликвора, у одной пациентки – при посеве крови. В настоящее время исследование СМЖ методом ПЦР может сократить диагностику, приводить к своевременному назначению надлежащей антибактериальной терапии, однако данный метод не является рутинным и пока мало доступен практическому здравоохранению [14]. У шести наших пациентов на 2-е сутки при микроскопии ликвора были обнаружены палочки, окрашиваемые по Граму положительно (Грам+). Учитывая результаты исследования СМЖ и микроскопии ликвора, диагноз НЛ у них был предположен уже на 2-е сутки от госпитализации.

Таким образом, в первые сутки после госпитализации основным клиническим диагнозом таких пациентов является менингоэнцефалит неуточнен-ной этиологии. Тактика лечения при этом основана на эмпирической антибактериальной терапии первой линии с самым высоким процентом способности прохождения через гематоэнцефалический барьер и перекрывающим большинство бактериальной флоры Грам+ и Грам– [15]. Цефалоспорины третьего поколения и аминогликозиды в большинстве случаев приводят к положительной динамике в первые двое суток. При ухудшении состояния, нарастающей отрицательной динамике, всё также эмпирическим путём, происходит смена цефалоспоринов третьего поколения на карбопенемы в максимальных суточных дозах. Данная стратегия применения антибиотиков при бактериальных менингоэнцефалитах направлена на предотвращение летального исхода до установления этиологической причины заболевания и снижение риска развития осложнений со стороны центральной нервной системы.

Генетическая резистентность L. monocytogenes к цефалоспоринам не позволяет добиться положительной клинической динамики [13]. Амоксициллин в настоящее время является препаратом выбора для лечения ЛЗ во всём мире. Четверо наших пациентов продемонстрировали быстрый положительный ответ на терапию карбапенемами. У одного пациента с ВИЧ-инфекцией в анамнезе были пневмоцистная пневмония и церебральный токсоплазмоз, поэтому он получал сульфаметокса-зол/триметоприм 960 мг 3 раза в сутки. Несмотря на проводимую терапию карбапенемами, аминогликозидами, сульфаниламидами двое пациентов (№6 и №7) имели летальный исход.

Исследование MONALISA продемонстрировало, что те, кто получал комбинированную терапию В-лактамами и аминогликозидами, имели более низкий риск смерти [7]. Альтернативными препаратами выбора могут быть линезолид, левофлоксацин. Оптимальная продолжительность лечения не установлена; однако большинство авторов склоняются к тому, что курс антибиотикотерапии должен составлять минимум 21 день [15]. Все семь наших пациентов находились в ОРИТ на ИВЛ 6–7 дней.

Патогенетическая терапия включала в себя применение диуретиков, ангио- и нейропротекторов и была направлена на уменьшение воспаления СМЖ. Применение глюкокортикостероидов остаётся спорным вопросом, однако их эффективность в отношении отёка мозга, церебрального васкулита, повреждения нейронов при менингоэнцефалитах превышает риски побочных эффектов. Все наши пациенты получали дексаметазон 12–16 мг в сутки в течение 2–3 дней. На этом фоне достоверно отмечалось улучшение клинического состояния и лабораторных показателей. Воспалительные изменения СМЖ были купированы за две недели. Пять из семи пациентов выписаны в удовлетворительном состоянии под наблюдение невролога по месту жительства.

Выводы

Удельный вес нейролистериоза среди менингитов другой этиологии остаётся высоким и имеет тенденцию к росту у иммуннокомпрометированных пациентов.

Клиническая картина нейролистериоза характеризуется синдромами лихорадки, менингоэнцефалита и не является специфичной.

У пациентов с нейролистериозом общие и биохимические показатели ликвора не соответствуют друг другу: двух-, трёхзначный плеоцитоз в сочетании с повышенными показателями белка и лактата и выраженным снижением глюкозы в СМЖ.

Целесообразно рассмотреть вопрос о включении в диагностический поиск ПЦР ликвора на ДНК L. monocytogenes у иммунносупрессированных пациентов, учитывая низкую специфичность культурального метода.

Обнаружение положительно окрашиваемых по Граму палочек при микроскопии ликвора с учётом результатов исследования СМЖ позволяет заподозрить НЛ и своевременно назначить соответствующую антибактериальную терапию.

При нейролистериозе эффективной является схема назначения антибактериальной терапии с применением карбапенемов и аминогликозидов. Альтернативные схемы лечения включают в себя пенициллины, ко-тримоксазол, линезолид, левофлоксацин.