Neuropsychological disorders in Angelman syndrome

Синдром Ангельмана (СА), возникающий с частотой 1:10-20 тыс. новорождённых, назван по имени британского педиатра Гарри Ангельмана, впервые описавшего его в 1965 г. в статье «Дети – "марионетки": Сообщение о трех случаях» [1]. На обобщение этих сходных наблюдений врача вдохновила картина Д. Карото «Portrait of a Young Boy holding a Child's Drawing», увиденная им во время отпуска в Италии, в музее г. Верона.

Иногда СА также называют «happy puppet syndrome» - «синдром счастливой марионетки» или куклы.

СА является одним из самых известных представителей группы болезней геномного импринтинга, клиника которых зависит не только от того, в каком гене возникла мутация, но и от того, в чьём (матери или отца) аллеле она произошла [2].

Как известно, оба родителя передают потомкам совершенно идентичные гены, но во время формирования женских и мужских половых клеток, то есть в гаметогенезе (оогенезе и сперматогенезе) они могут быть по-разному маркированы, вследствие чего действие гомологичных генов (аллелей) на развитие плода и ребёнка будет не одинаковым. Феномен различной экспрессии (активности) аллелей у индивида в зависимости от их родительского происхождения получил название геномный импринтинг (от англ. imрrint — отпечаток). Активность или «пассивность» гена будет зависеть от того, чей отпечаток (матери или отца) «стоит» на нём, то есть импринтированные гены дифференцированно экспрессируются в зависимости от материнского или отцовского происхождения. В диплоидной клетке млекопитающих они экспрессируются только с одного аллеля, а другой - импринтирован («запечатан»).

Таким образом, наблюдается «моноаллельная экспрессия импринтированных генов» в отличие от биаллельной экспрессии большинства аутосомных генов, экспрессирующих оба аллеля. Предполагается, что импринтинг модифицирует структуру гена так, что регуляторные факторы, действие которых манифестирует в клетке позднее, распознают импринтированные (меченые, видоизмененные каким-либо образом) материнские или отцовские аллели и избирательно их инактивируют («метка будущей инактивации»). Сейчас в геноме человека известно более 90 импринтированных генов, имеющих тканеспецифическую моноаллельную экспрессию, хотя предполагают, что их может быть от 100 до 200.

Интересно, что СА и синдром Прадера-Вилли, имеющий совсем другую клиническую картину, чаще всего обусловлены микроделецией одного и того же локуса 15-ой хромосомы – 15q11-13. Если микроаберрация возникает в хромосоме, полу- ченной от матери, то наблюдается СА, а если в полученной от отца - синдром Прадера-Вилли.

Самой частой причиной СА (до 70-75 %) является вышеуказанная микроделеция локуса 15q11-13 в материнской хромосоме, приводящей к наиболее тяжёлым формам умственной отсталости [3]. Реже выявляется импринтинг-мутация (до 5 %), ещё реже (до 2 %) - отцовская «однородительская дисомия», когда у ребёнка обе 15-ые хромосомы имеют отцовское происхождение. Почти 20 % СА обусловлены мутацией гена Ube3a (убиквитин-лигазы), расположенного в том же локусе материнской 15-ой хромосомы. В этом случае болезнь протекает наиболее легко.

Создана экспериментальная модель СА на мышах, полученная с помощью целевой инактивации гена Ube3a на материнской хромосоме [4]. Такие мыши обнаруживают многие признаки расстройств человека: дефициты в контекстно-зависимом и пространственном обучении, нарушение двигательной функции и судороги. В то время как общая морфология головного мозга и связность нейронных проекций в моделях мышей с СА выглядят в основном нормальными, обнаруживаются серьезные нарушения созревания гиппокампальной и неокортикальной цепей. [5].

Критерии клинической диагностики СА [6, 7], представлены в таблице 1. Выделенные экспертами клинические особенности СА можно разделить на 3 группы: со-мато-висцеральные, психические и неврологические.

Постоянные (встречающиеся у 100 % больных) сомато-висцеральные симптомы при СА отсутствуют. Частыми (встречающимися у более чем 80 % больных) признаками являются: постнатальная (заметная только к годовалому возрасту) микроцефалия с плоским затылком, пронация стопы, а также желудочно-кишечные проблемы в виде затруднения при грудном вскармливании, желудочно-пищеводного рефлюкса и запоров. Реже встречаются нарушение роста, зависящие от генотипа, сколиоз и гипопигментация (дети «светлее» своих родителей). Могут наблюдаться такие особенности внешнего облика как макростомия и редкие зубы.

Клинические особенности синдрома Ангельмана [адаптировано из 6, 7].

Симптомы	Постоянные	Частые	Редкие
1. Сомато-висцеральные		Постнатальная микроцефалия. Пронация стопы. Желудочно-кишечные проблемы.	Нарушение роста, зависящие от генотипа Сколиоз. Гипопигментация.
2. Когнитивные и поведенческие	Тяжелая умственная отсталость. Нарушение речи. Поведенческий фенотип: счастливое выражение лица и частый смех, гиперактивность и быстрая возбудимость.	Гримасничанье. Нарушение сна. Увлечение водой или хрустящими предметами.	Повышенная чувствительность к теплу.
3. Неврологические	Расстройство равновесия / движениий.	Эпилептические припадки. Аномалии ЭЭГ.	Глазные проблемы: косоглазие и нарушения рефракции.

Вторую, основную группу клинических особенностей СА составляют психические (когнитивные и поведенческие) нарушения [8]. Постоянные когнитивныерасстройства проявляются тяжелой умственной отсталостью и нарушениями речи [9]. Выраженное психо-речевое недоразвитие является одним из ключевых признаков СА. У большинства больных речь отсутствует. Некоторые пациенты могут говорить одиночные слова и только отдельные больные – короткие фразы [10].

Понять патогенетические механизмы нарушений речи помогает исследование, проведённое B.J. Wilson и соавт. [11]. Для оценки микроструктурной целостности дугообразного пучка и других основных ассоциативных путей головного мозга была выполнена магнитно-резонансная трактография (диффузионно-тензорная томография) у семи генетически подтвержденных пациентов с СА (возраст: 70 ± 26 месяцев, пять мальчиков) и четырех контрольных по возрасту детей. Шесть из семи детей с СА, в отличие от группы контроля, имели неопределяемый левый дугообразный пучок, который соединяет зону сенсорной устной речи Вернике с зоной моторной устной речи Брока. Кроме того, правый дугообразный пучок отсутствовал у шести детей с СА и у одного из че- тырех контрольных. Другие ассоциативные тракты у детей с СА были идентифицируемыми, но показали сниженную фракционную анизотропию, что свидетельствует о глобальном нарушении целостности белого вещества головного мозга.

Таким образом, основным видом речевых расстройств при СА является, вероятно, кондуктивная (проводниковая) дисфазия вследствие недоразвития дугообразного пучка, соединяющего зоны Вернике и Брока. Главное проявление кондуктивной дисфа-зии – невозможность повторения слов. При этом понимание слов (сенсорная, рецептивная, импрессивная речь) может быть достаточно сохранной.

В исследовании, проведённом J.K. Gentile и соавт. [3], с помощью стандартизированных шкал профиля развития охарактеризованы 92 ребёнка с СА в возрасте от 5 мес. до 5 лет. Показано, что речевые и двигательные навыки у детей были хуже, чем когнитивный коэффициент развития. Навыки сенсорной (рецептивной, импрессивной) речи, т.е. понимание, были развиты достоверно лучше, чем навыки моторной (экспрессивной) речи, т.е. говорение.

Речевой дефицит дети c СА компенсируют невербальными средствами коммуникации. В этом им может помочь альтернативная аугментативная (от англ. augmentative — увеличивающий) коммуникация (ААК), – процесс установления связей с помощью разнообразных знаков с людьми, не способными полноценно общаться на вербальном уровне [12]. При веб-опросе родителей пациентов с СА было показано, что несимволические методы коммуникации оказались очень важными для людей с СА, как и электронные устройства AAК [13]. Пациенты, как правило, имели доступ к нескольким электронным устройствам одновременно. Хотя было упомянуто множество устройств, мобильные технологии, особенно iPad, были особенно распространены.

Постоянный поведенческий фенотип СА включает в себя: «счастливое выражение лица» и частый немотивированный смех [14], а также моторную гиперактивность и быструю возбудимость, иногда в сочетании со стереотипными движениями рук. Сочетание тяжелой умственной отсталости и «счастливого поведения» с выраженной улыбкой и смехом может быть специфичным для СА [15].

В связи с выраженной гиперактивностью пациенты находятся как бы в постоянном движении, часто держат в руках игрушки или перемещают их в пространстве. Они концентрируют свое внимание на определенном объекте с большим трудом и на очень короткий промежуток времени [16]. Дети с СА могут хватать за волосы, щипаться и даже кусаться, но это поведение связано не с агрессией, а с возбудимостью или стремлением привлечь внимание [17].

Частыми поведенческими особенности СА являются гримасничанье, влечение к воде, особенно текущей из крана [18] или к хрустящим предметам, а также нарушения сна. До 80 % детей с СА страдают инсомнией. Ночной сон беспокойный, с частыми пробуждениями. Длительность сна редко превышает 5–6 часов в сутки, но в дневное время пациенты испытывают сонливость [19]. Именно нарушение экспрессии гена Ube3a лежит в основе расстройств циркадного ритма [20]. Нарушение ритма сон – бодрствование ассоциировано с низким уровнем мелатонина в сыворотке крови [21].

Реже встречается поведенческая особенность в виде повышенной чувствительности к жаре. Иногда могут наблюдаться расстройства аутистического спектра в виде нарушений социального и коммуникативного взаимодействия, сочетающихся с ограничением интересов и повторяющимися поведенческими актами. Генетические аномалии в хромосомной области 15q11-q13 являются одними из наиболее распространенных среди всех мутаций, выявленных при расстройствах аутистического спектра, и составляют примерно 1–2 % всех случаев [22].

Третью группу критериев диагностики СА составляют неврологические симптомы. Постоянными признаками являются расстройства равновесия или/и движений. Почти у всех больных выявляется атаксия, в связи с чем их походка напоминает неловкие движения марионетки [23]. Иногда к этому присоединяются признаки спастического парапареза ног.

Частыми (встречающимися у более, чем 80% больных) неврологическими синдромами являются эпилептические припадки. Они дебютируют в возрасте от трех месяцев (чаще с фебрильных судорог) до 20 лет. Почти у половины больных СА встречается эпилептический статус, чаще – атипичных абсансов, который может продолжаться от нескольких дней до месяцев [24].

К редким признакам относятся глазные проблемы в виде косоглазия и/или глазодвигательной дисфункции, аномалий глазного дна и нарушений рефракции. Эти нейрововизуальные расстройства также могут ухудшать глобальную функцию [25].

Наличие сомато-висцеральных, психических и неврологических клинических симптомов в различных сочетаниях даёт возможность во время заподозрить и затем лабораторно подтвердить СА. Существует несколько алгоритмов генетической диагностики, которые перекрывают все известные хромосомные и генные варианты СА [17; 7].

Таким образом, сочетание тяжелой умственной отсталости с нарушениями моторной речи и «счастливого поведения» с выраженной улыбкой и смехом дают возможность заподозрить синдром Ангельмана. Однако для подтверждения диагноза необходимо проведение специального генетического исследования.

Vol. 37. P. 940– 947. DOI: https://doi:10.1007/s10803-006-0233-8

NEUROPSYCHOLOGICAL DISORDERS