Нейропсихологические расстройства при синдроме Ангельмана
Автор: Малов А.Г.
Журнал: Социальные и гуманитарные науки: теория и практика @journal-shs-tp
Рубрика: Психологические исследования
Статья в выпуске: 1 (4), 2020 года.
Бесплатный доступ
Синдром Ангельмана (СА), один самых известных представителей группы болезней геномного импринтинга, возникает с частотой 1:1020 тыс. новорождённых. Критерии клинической диагностики С А можно разделить на 3 группы: сомато-висцеральные, психические и неврологические. Частыми сомато-висцеральными признаками являются постнатальная микроцефалия, пронация стопы и желудочно-кишечные расстройства. Постоянные психические расстройства представлены тяжелой умственной отсталостью с нарушениями речи и поведенческими особенностями в виде «счастливого выражения лица» и моторной гиперактивности. Основными неврологическими признаками СА являются расстройства равновесия и эпилептические припадки. Сочетание тяжелой умственной отсталости и «счастливого поведения» с выраженной улыбкой и смехом может быть специфичным для СА. Однако для подтверждения диагноза необходимо проведение специального генетического исследования.
Наследственные формы умственной отсталости, синдром ангельмана, болезни геномного импринтинга
Короткий адрес: https://sciup.org/147230471
IDR: 147230471
Текст научной статьи Нейропсихологические расстройства при синдроме Ангельмана
Синдром Ангельмана (СА), возникающий с частотой 1:10-20 тыс. новорождённых, назван по имени британского педиатра Гарри Ангельмана, впервые описавшего его в 1965 г. в статье «Дети – "марионетки": Сообщение о трех случаях» [1]. На обобщение этих сходных наблюдений врача вдохновила картина Д. Карото «Portrait of a Young Boy holding a Child's Drawing», увиденная им во время отпуска в Италии, в музее г. Верона.
Иногда СА также называют «happy puppet syndrome» - «синдром счастливой марионетки» или куклы.
СА является одним из самых известных представителей группы болезней геномного импринтинга, клиника которых зависит не только от того, в каком гене возникла мутация, но и от того, в чьём (матери или отца) аллеле она произошла [2].
Как известно, оба родителя передают потомкам совершенно идентичные гены, но во время формирования женских и мужских половых клеток, то есть в гаметогенезе (оогенезе и сперматогенезе) они могут быть по-разному маркированы, вследствие чего действие гомологичных генов (аллелей) на развитие плода и ребёнка будет не одинаковым. Феномен различной экспрессии (активности) аллелей у индивида в зависимости от их родительского происхождения получил название геномный импринтинг (от англ. imрrint — отпечаток). Активность или «пассивность» гена будет зависеть от того, чей отпечаток (матери или отца) «стоит» на нём, то есть импринтированные гены дифференцированно экспрессируются в зависимости от материнского или отцовского происхождения. В диплоидной клетке млекопитающих они экспрессируются только с одного аллеля, а другой - импринтирован («запечатан»).
Таким образом, наблюдается «моноаллельная экспрессия импринтированных генов» в отличие от биаллельной экспрессии большинства аутосомных генов, экспрессирующих оба аллеля. Предполагается, что импринтинг модифицирует структуру гена так, что регуляторные факторы, действие которых манифестирует в клетке позднее, распознают импринтированные (меченые, видоизмененные каким-либо образом) материнские или отцовские аллели и избирательно их инактивируют («метка будущей инактивации»). Сейчас в геноме человека известно более 90 импринтированных генов, имеющих тканеспецифическую моноаллельную экспрессию, хотя предполагают, что их может быть от 100 до 200.
Интересно, что СА и синдром Прадера-Вилли, имеющий совсем другую клиническую картину, чаще всего обусловлены микроделецией одного и того же локуса 15-ой хромосомы – 15q11-13. Если микроаберрация возникает в хромосоме, полу- ченной от матери, то наблюдается СА, а если в полученной от отца - синдром Прадера-Вилли.
Самой частой причиной СА (до 70-75 %) является вышеуказанная микроделеция локуса 15q11-13 в материнской хромосоме, приводящей к наиболее тяжёлым формам умственной отсталости [3]. Реже выявляется импринтинг-мутация (до 5 %), ещё реже (до 2 %) - отцовская «однородительская дисомия», когда у ребёнка обе 15-ые хромосомы имеют отцовское происхождение. Почти 20 % СА обусловлены мутацией гена Ube3a (убиквитин-лигазы), расположенного в том же локусе материнской 15-ой хромосомы. В этом случае болезнь протекает наиболее легко.
Создана экспериментальная модель СА на мышах, полученная с помощью целевой инактивации гена Ube3a на материнской хромосоме [4]. Такие мыши обнаруживают многие признаки расстройств человека: дефициты в контекстно-зависимом и пространственном обучении, нарушение двигательной функции и судороги. В то время как общая морфология головного мозга и связность нейронных проекций в моделях мышей с СА выглядят в основном нормальными, обнаруживаются серьезные нарушения созревания гиппокампальной и неокортикальной цепей. [5].
Критерии клинической диагностики СА [6, 7], представлены в таблице 1. Выделенные экспертами клинические особенности СА можно разделить на 3 группы: со-мато-висцеральные, психические и неврологические.
Постоянные (встречающиеся у 100 % больных) сомато-висцеральные симптомы при СА отсутствуют. Частыми (встречающимися у более чем 80 % больных) признаками являются: постнатальная (заметная только к годовалому возрасту) микроцефалия с плоским затылком, пронация стопы, а также желудочно-кишечные проблемы в виде затруднения при грудном вскармливании, желудочно-пищеводного рефлюкса и запоров. Реже встречаются нарушение роста, зависящие от генотипа, сколиоз и гипопигментация (дети «светлее» своих родителей). Могут наблюдаться такие особенности внешнего облика как макростомия и редкие зубы.
Клинические особенности синдрома Ангельмана [адаптировано из 6, 7].
Симптомы |
Постоянные |
Частые |
Редкие |
1. Сомато-висцеральные |
Постнатальная микроцефалия. Пронация стопы. Желудочно-кишечные проблемы. |
Нарушение роста, зависящие от генотипа Сколиоз. Гипопигментация. |
|
2. Когнитивные и поведенческие |
Тяжелая умственная отсталость. Нарушение речи. Поведенческий фенотип: счастливое выражение лица и частый смех, гиперактивность и быстрая возбудимость. |
Гримасничанье. Нарушение сна. Увлечение водой или хрустящими предметами. |
Повышенная чувствительность к теплу. |
3. Неврологические |
Расстройство равновесия / движениий. |
Эпилептические припадки. Аномалии ЭЭГ. |
Глазные проблемы: косоглазие и нарушения рефракции. |
Вторую, основную группу клинических особенностей СА составляют психические (когнитивные и поведенческие) нарушения [8]. Постоянные когнитивныерасстройства проявляются тяжелой умственной отсталостью и нарушениями речи [9]. Выраженное психо-речевое недоразвитие является одним из ключевых признаков СА. У большинства больных речь отсутствует. Некоторые пациенты могут говорить одиночные слова и только отдельные больные – короткие фразы [10].
Понять патогенетические механизмы нарушений речи помогает исследование, проведённое B.J. Wilson и соавт. [11]. Для оценки микроструктурной целостности дугообразного пучка и других основных ассоциативных путей головного мозга была выполнена магнитно-резонансная трактография (диффузионно-тензорная томография) у семи генетически подтвержденных пациентов с СА (возраст: 70 ± 26 месяцев, пять мальчиков) и четырех контрольных по возрасту детей. Шесть из семи детей с СА, в отличие от группы контроля, имели неопределяемый левый дугообразный пучок, который соединяет зону сенсорной устной речи Вернике с зоной моторной устной речи Брока. Кроме того, правый дугообразный пучок отсутствовал у шести детей с СА и у одного из че- тырех контрольных. Другие ассоциативные тракты у детей с СА были идентифицируемыми, но показали сниженную фракционную анизотропию, что свидетельствует о глобальном нарушении целостности белого вещества головного мозга.
Таким образом, основным видом речевых расстройств при СА является, вероятно, кондуктивная (проводниковая) дисфазия вследствие недоразвития дугообразного пучка, соединяющего зоны Вернике и Брока. Главное проявление кондуктивной дисфа-зии – невозможность повторения слов. При этом понимание слов (сенсорная, рецептивная, импрессивная речь) может быть достаточно сохранной.
В исследовании, проведённом J.K. Gentile и соавт. [3], с помощью стандартизированных шкал профиля развития охарактеризованы 92 ребёнка с СА в возрасте от 5 мес. до 5 лет. Показано, что речевые и двигательные навыки у детей были хуже, чем когнитивный коэффициент развития. Навыки сенсорной (рецептивной, импрессивной) речи, т.е. понимание, были развиты достоверно лучше, чем навыки моторной (экспрессивной) речи, т.е. говорение.
Речевой дефицит дети c СА компенсируют невербальными средствами коммуникации. В этом им может помочь альтернативная аугментативная (от англ. augmentative — увеличивающий) коммуникация (ААК), – процесс установления связей с помощью разнообразных знаков с людьми, не способными полноценно общаться на вербальном уровне [12]. При веб-опросе родителей пациентов с СА было показано, что несимволические методы коммуникации оказались очень важными для людей с СА, как и электронные устройства AAК [13]. Пациенты, как правило, имели доступ к нескольким электронным устройствам одновременно. Хотя было упомянуто множество устройств, мобильные технологии, особенно iPad, были особенно распространены.
Постоянный поведенческий фенотип СА включает в себя: «счастливое выражение лица» и частый немотивированный смех [14], а также моторную гиперактивность и быструю возбудимость, иногда в сочетании со стереотипными движениями рук. Сочетание тяжелой умственной отсталости и «счастливого поведения» с выраженной улыбкой и смехом может быть специфичным для СА [15].
В связи с выраженной гиперактивностью пациенты находятся как бы в постоянном движении, часто держат в руках игрушки или перемещают их в пространстве. Они концентрируют свое внимание на определенном объекте с большим трудом и на очень короткий промежуток времени [16]. Дети с СА могут хватать за волосы, щипаться и даже кусаться, но это поведение связано не с агрессией, а с возбудимостью или стремлением привлечь внимание [17].
Частыми поведенческими особенности СА являются гримасничанье, влечение к воде, особенно текущей из крана [18] или к хрустящим предметам, а также нарушения сна. До 80 % детей с СА страдают инсомнией. Ночной сон беспокойный, с частыми пробуждениями. Длительность сна редко превышает 5–6 часов в сутки, но в дневное время пациенты испытывают сонливость [19]. Именно нарушение экспрессии гена Ube3a лежит в основе расстройств циркадного ритма [20]. Нарушение ритма сон – бодрствование ассоциировано с низким уровнем мелатонина в сыворотке крови [21].
Реже встречается поведенческая особенность в виде повышенной чувствительности к жаре. Иногда могут наблюдаться расстройства аутистического спектра в виде нарушений социального и коммуникативного взаимодействия, сочетающихся с ограничением интересов и повторяющимися поведенческими актами. Генетические аномалии в хромосомной области 15q11-q13 являются одними из наиболее распространенных среди всех мутаций, выявленных при расстройствах аутистического спектра, и составляют примерно 1–2 % всех случаев [22].
Третью группу критериев диагностики СА составляют неврологические симптомы. Постоянными признаками являются расстройства равновесия или/и движений. Почти у всех больных выявляется атаксия, в связи с чем их походка напоминает неловкие движения марионетки [23]. Иногда к этому присоединяются признаки спастического парапареза ног.
Частыми (встречающимися у более, чем 80% больных) неврологическими синдромами являются эпилептические припадки. Они дебютируют в возрасте от трех месяцев (чаще с фебрильных судорог) до 20 лет. Почти у половины больных СА встречается эпилептический статус, чаще – атипичных абсансов, который может продолжаться от нескольких дней до месяцев [24].
К редким признакам относятся глазные проблемы в виде косоглазия и/или глазодвигательной дисфункции, аномалий глазного дна и нарушений рефракции. Эти нейрововизуальные расстройства также могут ухудшать глобальную функцию [25].
Наличие сомато-висцеральных, психических и неврологических клинических симптомов в различных сочетаниях даёт возможность во время заподозрить и затем лабораторно подтвердить СА. Существует несколько алгоритмов генетической диагностики, которые перекрывают все известные хромосомные и генные варианты СА [17; 7].
Таким образом, сочетание тяжелой умственной отсталости с нарушениями моторной речи и «счастливого поведения» с выраженной улыбкой и смехом дают возможность заподозрить синдром Ангельмана. Однако для подтверждения диагноза необходимо проведение специального генетического исследования.
Vol. 37. P. 940– 947. DOI: https://doi:10.1007/s10803-006-0233-8
NEUROPSYCHOLOGICAL DISORDERS
Список литературы Нейропсихологические расстройства при синдроме Ангельмана
- Angelman H. Puppet' Children A Report on Three Cases // Developmental Medicine & Child Neurology. 1965. Vol. 7, iss. 6. P. 681688. DOI: https:// doi.org/10.1111/j.1469-8749.1965.tb07844.x
- Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. Н.П. Бочкова, Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 147-175.
- Gentile J.K., Tan W.H., HorowitzL.T. et al. A neurodevelopmental survey of Angelman syndrome with genotype-phenotype correlations // Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics. 2010. Vol. 31, iss. 7. P. 592-601. DOI: https:// doi:10.1097/DBP.0b013e3181ee408e
- Miura K., Kishino T., Li E. et al. Neurobehavioral and electroenceph-alographic abnormalities in Ube3a maternal-deficient mice // Neurobiology of Disease. 2002. Vol. 9. P. 149-159. DOI: https://doi:10.1006/nbdi.2001.0463
- Margolis S.S., Sell G.L., Zbinden M.A., BirdL.M. Angelman Syndrome // Neurotherapeutics. 2015. Vol. 12, iss. 3. P. 641-650. DOI: https://doi:10.1007/s13311-015-0361-y
- Williams C.A., Beaudet A.L., Clayton-Smith J. et al. Angelman syndrome 2005: updated consensus for diagnostic criteria // American Journal of Medical Genetics. 2006. Vol. 140A, iss. 5. P. 413-418. DOI: https:// doi: 10.1002/ajmg.a.31074
- BirdL.M. Angelman syndrome: review of clinical and molecular aspects // The Application of Clinical Genetics. 2014. Vol. 7. P. 93104. DOI: https://doi:10.2147/TACG.S57386
- Абатуров А.Е., Петренко Л.Л., Кривуша Е.Л. Синдром Ангель-мана. Часть 2 (клиника и диагностика) // Здоровье ребенка. 2015. № 6(66). С. 119-125.
- Peters S.U., Goddard-Finegold J., Beaudet A.L. et al. Cognitive and adaptive behavior profiles of children with Angelman // American Journal of Medical Genetics. 2004. Vol. 128A, iss. 2. P. 110-113. DOI: https:// doi:10.1002/ ajmg.a.30065
- Andersen W.H., Rasmussen R.K., Strnmme P. Levels of cognitive and linguistic development in Angelman syndrome: a study of 20 children // Logopedics Phoniatrics Vocology. 2001. Vol. 26, iss. 1. P. 2-9. DOI: https:// doi:10.1080/14015430117324
- Wilson B.J., Sundaram S.K., Huq A.H. et al. Abnormal language pathway in children with Angelman syndrome // Pediatric Neurology. 2011. Vol. 44, iss. 5. P. 350-356. DOI: https://doi:10.1016/j .pediatrneurol.2010.12.002
- Альтернативная коммуникация. Технологии невербальной коммуникации. Информационно-методические материалы / под ред. В.Л. Рыскиной. СПб.: СПб ГБУ «Городской информационно -методический центр «Семья», 2018. 28 с.
- Calculator S.N. Parents' perceptions of communication patterns and effectiveness of use of augmentative and alternative communication systems by their children with Angelman syndrome // American Journal of Speech-Language Pathology. 2014. Vol. 23, iss. 4. P. 562573. DOI: https://doi:10.1044/2014_AJSLP-13-0140
- Sarkar P.A., Shigli A., Patidar C. Happy Puppet syndrome // BMJ Case Reports. 2011. DOI: https:// doi: 10.1136/bcr.09.2011.4747
- Pelc K, Cheron G, Dan B. Behavior and neuropsychiatric manifestations in Angelman syndrome // Neuropsychiatr Dis Treat. 2008. Vol. 44, iss. 5. P. 577-584. DOI: https://doi:10.2147/ndt.s2749
- Walz N. C. Parent report of stereotyped behaviors, social interaction, and developmental disturbances in individuals with Angelman syndrome // Journal of Autism and Developmental Disorders. 2006. Vol. 37. P. 940- 947. DOI: https://doi:10.1007/s10803-006-0233-8
- Clayton-Smith J., Laan L. Angelman syndrome: a review of the clinical and genetic aspects // Journal of Medical Genetics. 2003. Vol. 40, iss. 2. P. 87-95. DOI: https://doi:10.1136/jmg.40.2.87
- Williams C.A. The behavioral phenotype of the Angelman syndrome // American Journal of Medical Genetics Part C Seminars in Medical Genetics. 2010. Vol. 154C, iss. 4. P. 432-437. DOI: https://doi: 10.1002/ ajmg.c.30278
- Allen K.D., Kuhn B.R., DeHaai K.A., Wallace D.P. Evaluation of a behavioral treatment package to reduce sleep problems in children with Angelman Syndrome // Research in Developmental Disabilities. 2013. Vol. 34, iss. 1. P. 676-686. DOI: https://doi:10.1016/j.ridd.2012.10.001.19.
- Shi S.Q., Bichell T.J., Ihrie R.A., Johnson C.H. Ube3a imprinting impairs circadian robustness in Angelman syndrome models // Current Biology. 2015. Vol. 25, iss. 5. P. 537-545. DOI: https:// doi:10.1016/j.cub.2014.12.047
- Takaesu Y., Komada Y., Inoue Y. Melatonin profile and its relation to circadian rhythm sleep disorders in Angelman syndrome patients // Sleep Medicine. 2012. Vol. 13, iss. 9. P. 1164-1170. DOI: https://doi:10.1016/j.sleep.2012.06.015
- Sutcliffe J.S., Jiang Y.H., Galijaard R.J. et al. The E6-Ap ubiquitin-protein ligase (UBE3A) gene is localized within a narrowed Angel-man syndrome critical region // Genome Research. 1997. Vol. 7. P. 368-377. DOI: https://doi:10.1101/gr.7.4.368
- GiroudM. Daubail B., Khayat N. et al. Angelman syndrome: a case series assessing neurological issues in adulthood // European Neurology. 2015. Vol. 73, iss. 1-2. P. 119-125. DOI: https://doi: 10.1159/000369454
- Fiumara A., Pittala A., Cocuzza M., Sorge G. Epilepsy in patients with Angelman syndrome// Italian Journal of Pediatrics. 2010. Vol. 36. P. 31. DOI: https:// doi:10.1186/1824-7288-36-31
- Micheletti S., Palestra F., Martelli P. et al. Neurodevelopmental profile in Angelman syndrome: more than low intelligence quotient// Italian Journal of Pediatrics. 2016. Vol. 42. P. 91. DOI: https://doi.org/10.1186/s13052-016-0301-4