Нейропсихологические расстройства при синдроме ломкой Х-хромосомы

и др. Данное X-сцепленное расстройство является второй по значимости после синдрома Дауна причиной наследственной умственной отсталости (УО) у мальчиков, встречаясь у них со средней частотой 1:4000. У девочек, имеющих две X-хромосомы, расстройство встречается почти в два раза реже и протекает легче.

История заболевания началась в 1943 г., когда J. Martin и J. Bell описали английскую семью, в которой УО наследовалась по сцепленному с мужским полом типу: в ней было 11 мужчин с олигофренией и 2 женщины с задержкой психического развития [2]. В 1969 г. H. Lubs при кариотипировании умственно отсталых мужчин и некоторых бессимптомных женщин из той же семьи при специальном окрашивании выявил перетяжку на длинном плече Х-хромосомы [3]. Вследствие этой перетяжки хромосома выглядела так, как будто один кусочек «отломался».

В 1983 г. такой хромосомный вариант был картирован в локусе Xq27.3 и был назван ломкой Х-хромосомой [4]. Выяснилось, что причина «ломкости» заключается в увеличении числа тринуклеотидных повторов «цитозин–гуанин–гуанин» (CGG) в 5’-нетранслируемой, промоторной области гена FMR1 (fragile X mental retardation-1), расположенного на X-хромосоме в локусе Xq27.3 (OMIM 309550) .

Дело в том, что это заболевание входит в особую группу болезней «экспансии нуклеотидных повторов» или «экспансии тандемных микросателлитных повторов», самой известной представительницей которой является хорея Гентингтона. Для понимания патогенеза данной группы важны три термина: экспансия, импринтинг и антиципация. Экспансия (лат. еxрansio – расширение) – это нарастание числа повторов нуклеотидов в поколениях при прохождении через мейоз. Импринтинг (англ. imрrinting – запечатление) – это зависимость болезни от того, «чья печать стоит» на мутантном аллеле гена: отца или матери. Так при синдроме ломкой X-хромосомы рост числа CGG-повторов в гене FMR1 происходит в материнском мейозе. Термин антиципация (лат. аntiсipasio – предвосхищение) указывает на то, что рост числа нуклеотидных повторов выше определенного уровня «предвосхищает» возникновение болезни и ее более тяжелые проявления в последующих поколениях.

Тринуклеотидные повторы в гене FMR1 возможны и у здоровых людей, но их число в норме не превышает 54. Если количество повторов CGG составляет от 55 до 200, то говорят о «премутации», которая увеличивает вероятность рождения ребенка с мутантным геном. Если повторов более 200 и данный участок ДНК подвергнется метилированию, то нарушается выработка белка FMRР (fragile X mental retardation protein), который является регулятором трансляции мРНК в дендритах нейронов и модулятором синаптических функций, что приводит к клиническому проявлению заболевания [5].

Премутационное состояние с увеличением числа повторов CGG в гене FMR1 от 55 до 200 также может проявляться заболеванием, но в более позднем возрасте. Примерно у четверти носительниц премутации развивается синдром Fragile X-associated primary ovarian insufficiency (FXPOI) – первичной недостаточности яичников, ассоциированной с ломкой Х-хромосомой, который проявляется снижением овариального резерва и наступление менопаузы до 40-летнего возраста [6]. Примерно у трети мужчин и у 5–10 % женщин – носителей премутации в пожилом возрасте возникает Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) – синдром тремор/атаксия, ассоциированный с ломкой Х-хромосомой, который проявляется дрожанием, шаткой походкой, иногда – нарушением речи [7].

Кроме классического варианта синдрома ломкой X-хромосомы, обозначаемого английской аббревиатурой FRAXA, описан и другой вариант, обозначаемый как FRAXЕ. Он обусловлен наличием CCG-повторов в гене FMR2 , расположенном в локусе Xq28 , и проявляется только трудностями обучения и общей задержкой развития [8].

Для детей с синдромом ломкой X-хромосомы характерен определенный «соматический» фенотип, включающий три группы симптомов. За счет малых аномалий развития (МАР) формируется специфический habitus (лат. habitus – внешний облик): удлиненное лицо с высоким лбом, большими оттопыренными ушами и тупым кончиком носа. Кроме этого, характерен синдром дисплазии соединительной ткани (ДСТ) в виде гипермобильности (гиперподвижности) суставов и гиперрастяжимости кожи, который может наблюдаться и при множестве других 670

наследственных заболеваний. В подростковом возрасте у мальчиков возникает специфический признак - макроорхидизм (крупные яички).

Из психоневрологических признаков для пациентов с синдромом ломкой X-хромосомы, прежде всего, характерны определенные психические расстройства. Однако примерно у 15 % больных мужчин и у 5 % женщин встречаются судорожные эпилептические припадки [9].

Исследования пациентов с УО наследственной этиологии показывают, что у разных детей с одинаковым генетическим заболеванием часто развиваются одинаковые когнитивные, эмоционально-волевые и поведенческие особенности, обозначаемые термином «поведенческий фенотип» [10]. Так, для синдрома Дауна характерны нарушения динамического праксиса (моторная неловкость) и речи, тогда как оптико-пространственный гнозис и праксис остаются относительно сохранными [11].

При синдроме ломкой X-хромосомы чаще возникает УО легкой или умеренной, реже - тяжелой степени. Характерны нарушения развития сенсорной и моторной речи, кратковременной и зрительно-пространственной памяти. Страдают управляющие (исполнительные, экзекутивные) функции вследствие недоразвития префронтальной коры, возникает синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) [12].

Наблюдаются аутистические проявления, но нередко отмечается периодическое активное стремление ребенка к полноценному общению, что не характерно для классического аутизма. С возрастом увеличивается количество стереотипий, как моторных в виде потирания ладоней, потряхивания кистями, так и речевых, появляется эхолалия [10].

По мнению НЛ. Горбачевской [13] в специфический поведенческий фенотип при синдроме ломкой X-хромосомы, кроме собственно интеллектуальных расстройств и значительных трудностей социального взаимодействия, входят эмоциональные проблемы с высоким уровнем тревожности и гиперчувствительностью к сенсорным стимулам, а также выраженная гиперактивность с нарушением внимания.

Наиболее подробное исследование этой темы в нашей стране проведено С.А. Тюшкевич под руководством Н. Л. Горбачевской. 671

[14]. Выявлены следующие нейропсихологические расстройства. В структуре интеллектуального дефекта доминировали грубые нарушения конструктивной деятельности и невербального мышления. Выявлена дефицитарность зрительно-моторной координации в виде ошибок графомоторной деятельности: сильный нажим, резкие линии, упрощение элементов, трудности в прорисовке углов и реверсии. Со стороны вербальной сферы были характерны нарушения механической слухо-речевой памяти и ускоренный темп речи с затуханием к концу предложения. Поведенческие расстройства проявлялись значительными нарушениями активного внимания и выраженными стереотипными движениями в виде похлопывания и постукивания руками [15].

В последнем обзоре литературы, посвященном изучаемому вопросу, представлены следующие данные по когнитивным, эмоционально-волевым и поведенческим расстройствам у больных синдромом ломкой X-хромосомы [16]. В возрасте до 2 лет обычно проявляется задержка развития сенсорной и моторной речи. В дальнейшем речь этих пациентов достаточно своеобразна, что может быть одним из критериев диагностики. К ее особенностям относятся ускоренный темп с наличием коротких всплесков персевераций и эхолалии. Ее называют «повторяющейся, эхолаличной, бормочущей».

Эмоционально-волевые расстройства представлены тревожностью, особенно социальной тревогой, вплоть до приступов паники. Могут наблюдаться колебания настроения, раздражительность и агрессивное поведение. Однако аффективные расстройства встречаются редко, обычно являются преходящими и связаны со стрессорами.

Расстройства аутистического спектра (РАС) встречаются в 15–60 % случаев синдрома ломкой X-хромосомы. Из-за высокой распространенности скрининг на мутацию FMR1 рекомендуется детям с аутизмом и УО. СДВГ встречается у большинства мужчин и у трети женщин. Невнимательность обычно длится всю жизнь, в то время как гиперактивность и импульсивность уменьшаются с возрастом.

Таким образом, для поведенческого фенотипа синдрома ломкой X-хромосомы достаточно характерно сочетание трех относительно самостоятельных синдромов: УО, РАС и СДВГ. Ману-672

альные стереотипии в виде потирания ладоней, потряхивания кистями, похлопывания руками, нарастающие с возрастом, дополняют клиническую картину. Следовательно, по нейропсихологическим особенностям данный синдром может быть сходен с не менее известным, но встречающимся у девочек, синдромом Ретта, основу клинической картины которого составляет атипичный, т.е. ассоциированный с УО, аутизм, сочетающийся с мануальными и оролингвальными стереотипиями [17].

Для диагностики синдрома ломкой X-хромосомы, кроме клинических критериев, могут использоваться и параклинические, прежде всего – данные ЭЭГ. Н. Л. Горбачевская у таких детей описала специфический ЭЭГ-паттерн с преобладанием ритмической тета-активности частотой 6–7 Гц в теменноцентральных зонах коры и дефицитом альфа-ритма [13]. В некоторых случаях может сформироваться синдром «эпилептической энцефалопатии» с ЭЭГ-паттерном «диффузной продолженной пик-волновой активности в фазе медленного сна» (Continuous Spike-Waves during slow Sleep) [18].

Для выявления нормального, премутационного или мутационного состояния гена FMR1 на X-хромосоме проводится полимеразная цепная реакция (ПЦР) с особым набором праймеров, позволяющих определить количество тринуклеотидных повторов. Для выявления аномального метилирования промотора гена FMR1 применяется метилчувствительная ПЦР. Принципиально важно, что при рутинном секвенировании экзома или генома с помощью NGS технологий (англ. Next Generation Sequencing), которые нередко используются для выявления генетической причины умственной отсталости, болезни экспансии нуклеотидных повторов, в том числе синдром ломкой Х-хромосомы, не выявляются. Так как выяснилось, что в некоторых случаях синдром ломкой Х-хромосомы может быть обусловлен не только увеличением CGG-повторов более 200, но и другой патологией генов FMR1 и FMR1-AS1, была разработана технология комплексной ДНК-диагностики [19]. Она включает методы таргет-ного высокопроизводительного параллельного секвенирования ДНК, мультиплексной амплификации лигированных зондов (MLPA) и мультиплексной метилчувствительной ПЦР.

Лечение синдрома ломкой X-хромосомы носит, в основном, посиндромный характер с включением ноотропов и, при необходимости, антиконвульсантов. Назначение противоэпилепти-ческих препаратов может в ряде случаев уменьшить когнитивный дефицит и улучшить поведение [18]. Эксперименты на животных с использованием различных моделей синдрома ломкой X-хромосомы расширили знания о патофизиологии страдания и привели к открытию мишеней для лекарственной терапии. В частности обсуждается потенциал противодиабетического препарата метформин [20].

Таким образом, данные «соматического» и «поведенческого» фенотипов при синдроме ломкой X-хромосомы дают возможность заподозрить эту частую причину психического недоразвития. Однако для подтверждения диагноза необходимо проведение специального молекулярно-генетического исследования.

P. 154–157.

NEUROPSYCHOLOGICAL DISORDERS