Нейтронная лучевая терапия в лечении рецидивов высокозлокачественных глиом головного мозга

История применения нейтронов для лечения злокачественных опухолей исчисляется с момента их открытия R.S. Stone и первых клинических испытаний в 1940-х гг. ХХ века [1]. Использование быстрых нейтронов в онкологии рассматривается как один из возможных путей повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований, отличающихся резистентностью к фотонному излучению. Так, по данным ряда авторов [2–5], использование нейтронно-фотонной терапии улучшает отдаленные результаты лечения больных с радиорезистентными новообразованиями слюнных желез, саркомами мягких тканей, рецидивными и метастатическими опухолями на 25–32 %. Вместе с тем в современной литературе очень мало работ, посвященных вопросу применения нейтронной терапии в лечении больных с опухолями головного мозга. R.G. Parker et al. при лечении 21 пациента с глиобластомой головного мозга применяли только нейтронную терапию и не смогли получить улучшения средней продолжительности жизни пациентов по сравнению с применением фотонного лечения [6]. В исследовании A. Herskovic et al. при лечении глиобластом головного мозга первым этапом проводили облучение всего головного мозга с подведением суммарной очаговой дозы 40 Гр, далее локально облучали опухоль быстрыми нейтронами за 4 фракции по 1,3 Гр, что также не привело к улучшению результатов лечения опухолей головного мозга [7]. Однако на данный момент нет ни одной публикации, посвященной влиянию нейтронной терапии на результаты лечения пациентов с рецидивами опухолей головного мозга.

Еще одним из методов нейтронной терапии является нейтрон-захватная терапия бором, которая представлена в литературных источниках как «перспективный метод лечения опухолей головного мозга» [8]. Немногочисленные исследования демонстрируют положительное влияние такой терапии не только на первичные злокачественные глиомы, но и на рецидивирующие. Так, медиана общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования при проведении данного вида лечения, по данным ряда авторов, составляет 15,1 и 5,4 мес соответственно, при этом для нивелирования радиационного некроза в случаях повторного облучения широко используется бевацизумаб [9, 10]. Имеющиеся в литературе данные мозаичны, и пока не проведено ни одного крупного рандомизированного исследования для определения эффективности сочетанной фотонно-нейтронной лучевой терапии в лечении пациентов с рецидивами высокозлокачественных глиом головного мозга. Все вышеперечисленное послужило поводом для проведения настоящего исследования.

Целью исследования явилось определение места и роли нейтронной лучевой терапии в лечении пациентов с рецидивами высокозлокачественных глиом головного мозга.

Материал и методы

В основу данного исследования вошел ретроспективный анализ результатов лечения 40 пациентов с диагнозом рецидив высокозлокачественных глиом головного мозга (табл. 1), находившихся на стационарном лечении с 2000 по 2015 г. в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Челябинский областной центр онкологии и ядерной медицины», в Центре нейтронной терапии (г. Снежинск). Повторно прооперировано 12 пациентов. Соотношение мужчин и женщин было приблизительно равным (18 женщин и 22 мужчины). Средний возраст составил 45 лет (22–74 года). Распределение по гистологическим характеристикам было следующим: среди больных с рецидивами высокозлокачественных глиом головного мозга преобладали пациенты с анапластическими астроцитомами (n=21), у 19 пациентов был диагностирован рецидив глиобластомы.

Нейтронная терапия проводилась нейтронным пучком с энергией 12 MВ в режиме мультифракционирования с РОД 0,3 Гр 2 раза в день с интервалом

	Характеристика пациентов patient characteristics	Таблица 1/Table 1
	Показатель/Parameter	Количество пациентов/
		Number of patients
Пол/Sex	Жен/Female	18 (45 %)
	Муж/Male	22 (55 %)
Возраст/Age	>50 лет/years <50 лет/years	26 (65 %) 14 (35 %)
Хирургическое лечение/	Без хирургического лечения/No surgical treatment	26 (65 %)
Surgical treatment	Реоперация/Re-surgery	12 (35 %)
Гистотип/	Глиобластома (ГБ)/Glioblastoma (GB)	19 (47,5 %)
Histology	Анапластическая астроцитома (АА)/Anaplastic astrocytoma (AA)	21 (52,5 %)
Вариант лучевой терапии/ Option of radiation therapy	Нейтронная терапия (НТ)/Neutron therapy (NT) Сочетанная фотонно-нейтронная терапия (НФТ)/ Сombined photon-neutron radiation therapy (NPT)	20 (50 %) 20 (50 %) Таблица 2/Table 2

Показатели выживаемости больных с рецидивами высокозлокачественных глиом в зависимости от гистотипа опухоли

The overall survival rates in patients with recurrent high-grade glioma with respect to tumor histology

Гистотип/ Histology 1-летняя ОВ/ 1-year survival rate 2-летняя ОВ/ 2-year survival rate 3-летняя ОВ/ 3-year survival rate Выживаемость после повторного лечения/ Survival after repeated radiation Общая выживаемость/ Overall survival ГБ/Glioblastoma 94,0 % 70,6 % 45,8 % 24 мес/months 39 мес/months АА/ Anaplastic astrocytoma 94,7 % 63,2 % 36,8 % 38 мес/months 58 мес/months между фракциями не менее 3 ч до СОД 2,4 Гр (по относительной биологической активности соответствует 14,4 Гр гамма-излучения). Уникальность пучка быстрых нейтронов НГ-12И, используемых при лечении больных, заключалась в том, что нейтроны, полученные на данном генераторе, обладали высокой проникающей способностью (глубина половинного ослабления дозы нейтронного пучка до 10 см) по сравнению с пучком нейтронов от других источников.

Фотонный этап лучевой терапии проводился на линейном ускорителе Elekta Synergy (фотонное облучение с энергией 6–18 МэВ) и аппарате Theratron Equinox (с энергией излучения 1,25 МэВ, максимум ионизации – 0,5 см, РИП – 75 см, активность источника 60Со) с разовой дозой 2 Гр на визуализируемые по данным МРТ рецидивные опухолевые очаги с отступом не менее 1–1,5 см, подведением суммарной дозы в 30–40 Гр (с учетом остаточной дозы от предыдущего курса лучевой терапии) до суммарной кумулятивной дозы, не превышающей 100 Гр. Вклад нейтронного облучения в суммарную дозу нейтронно-фотонной терапии составлял от 18 до 25 %.

При оценке результатов лечения мы руководствовались наиболее значимым параметром, определяющим эффективность лечения, – показателем общей выживаемости (ОВ). Также с учетом того, что срок наступления рецидива у пациентов с высокозлокачественными глиомами головного мозга после проведённого первичного лечения варьировал от 12 до 45 мес (медиана – 17 мес), нами проанализированы показатели выживаемости после проведенного повторного лечения, так называемая «метод-специфическая выживаемость». Анализ результатов лечения выполнен при помощи программы IMB SPSS Statistics 20.0.

Результаты и обсуждение

Медиана ОВ для всех пациентов с рецидивами злокачественных глиомам после проведенного лечения составила 50 мес, показатели 1-летней ОВ – 94,1 %; 2-летней – 77,8 %; 3-летней – 66,7 % (рис. 1). Медиана ОВ после лечения рецидива для всех пациентов составила 27 мес.

Ретроспективно все пациенты были разделены на 2 группы: I группу составили 20 больных, получивших нейтронную лучевую терапию в монорежиме; во II группу вошли 20 пациентов, которым на первым этапе проведен курс повторной дистанционной лучевой терапии с последующим добавлением нейтронной терапии, – сочетанная нейтронно-фотонная терапия.

Общая выживаемость пациентов I группы была значительно ниже по сравнению со II группой – 43 мес и 60 мес (р=0,02) соответственно. Показатели 1-летней ОВ были практически идентичны как в группе с нейтронной терапией, так и с сочетанной нейтронно-фотонной терапией и составили 94,4 и 95,0 % соответственно. Однако показате-

Рис. 1. Показатели общей выживаемости у пациентов с рецидивами высокозлокачественных глиом головного мозга Fig. 1. The overall survival rates in patients with recurrent highgrade glioma

Рис. 2. Показатели общей выживаемости в зависимости от варианта лучевой терапии

Fig. 2. The overall survival rates with respect to the option of radiation therapy

ли 2- и 3-летней ОВ были выше у пациентов II группы – 66,7 % и 56,0 % против 89,0 % и 72,0 % соответственно в I группе (р=0,09) (рис. 2). Нами отмечено достоверное увеличение показателей метод-специфической ОВ у больных, получавших сочетанную нейтронно-фотонную терапию, по сравнению с нейтронной лучевой терапией в монорежиме – 48 мес и 20 мес (р=0,019).

На наш взгляд, полученные результаты связаны с преодолением радиорезистентности ранее об-

Рис. 3. Показатели общей выживаемости у пациентов с рецидивами высокозлокачественных глиом головного мозга в зависимости от сроков возникновения продолженного роста Fig. 3. The overall survival rates in patients with recurrent highgrade glioma with respect to the time to recurrence лученных опухолевых клеток за счет увеличения общего биологического эффекта при нейтронной лучевой терапии, но только в сочетании с фотонной терапией и подведением при повторном облучении суммарной дозы не менее 40 Гр. Низкие результаты лечения при нейтронной терапии свидетельствуют о том, что доза в 14,4 изоГр, подводимая при ее применении в монорежиме, вероятнее всего, не достаточна для оказания должного терапевтического эффекта.

Несмотря на то, что пациенты с глиобластомой и анапластической астроцитомой отнесены в единую группу высокозлокачественных глиом головного мозга, результаты лечения и ответ на проводимую терапию у них различаются. Прогноз у пациентов с рецидивами глиобластомы более неблагоприятный в сравнении с пациентами, у кого установлен диагноз анапластической астроцитомы. Так, показатели общей выживаемости составили 39 мес и 58 мес, однако различия не значимы (р=0,72) (табл. 2).

Рассматривая роль лучевого компонента в зависимости от гистологического заключения, мы не получили достоверных данных, но отметили, что наилучшие показатели метод-специфической выживаемости зафиксированы у пациентов при проведении сочетанной фотонно-нейтронной терапии как у пациентов с глиобластомой, так и с анапластической астроцитомой: 20 мес против 37 мес и 12 мес против 48 мес (р=0,23) соответственно (табл. 3). Наряду с гистотипом опухоли на результаты лечения оказывает влияние и возраст [11]. Нами отмечено достоверное увеличение показателей выживаемости после проведенного лечения у пациентов моложе 50 лет в сравнении

Таблица 3/Table 3

Показатели выживаемости больных с рецидивами высокозлокачественных глиом в зависимости от гистотипа опухоли в зависимости от варианта лучевой терапии

The overall survival rates in patients with recurrent high-grade glioma with respect to tumor histology and radiation therapy option

Гистотип/ Histology	Вид лучевой терапии/ Radiation therapy option	1-летняя ОВ/ 1-year survival rate	2-летняя ОВ/ 2-year survival rate	3-летняя ОВ/ 3-year survival rate	Выживаемость после повторного лечения/ Survival after repeated radiotherapy
ГБ/	НТ (n=10)/ NT (n=10)	90 %	55,6 %	22,2 %	20 мес/months
Glioblastoma	ФНТ (n=9)/ PNT (n=10)	100 %	71,4 %	35,7 %	37 мес/months
АА/ Anaplastic astrocytoma	НТ (n=10)/ NT (n=10)	87,5 %	37,5 %	18,8 %	12 мес/months
	ФНТ (n=11)/ PNT (n=10)	100 %	70,0 %	30,0 %	48 мес/months

Таблица 4/Table 4

Показатели выживаемости у пациентов с рецидивами злокачественных глиом в зависимости от возраста

The overall survival rates in patients with recurrent high-grade glioma with respect to the age

Возраст/Age	1-летняя ОВ/ 1-year survival rate	2- летняя ОВ/ 2-year survival rate	3-летняя ОВ/ 3-year survival rate	Метод-специфическая ОВ/ Method-specific survival	ОВ/ Overall survival
>50 лет/years	99,1 %	79,2 %	45,8 %	47 мес/months	60 мес/months
<50 лет/years	83,3 %	41,7 %	22,2 %	12 мес/months	25 мес/months

Таблица 5/Table 5

Показатели выживаемости у пациентов с рецидивами злокачественных глиом в зависимости от сроков возникновения продолженного роста

The 1-year, 2-year and 3-year survival rates in patients with recurrent high-grade glioma

Срок до наступления рецидива/ Time to recurrents 1-летняя ОВ/ 1-year survival rate 2- летняя ОВ/ 2-year survival rate 3-летняя ОВ/ 3-year survival rate Выживаемость после повторного лечения/ Survival after repeated radiotherapy >12 мес/months 88,9 % 55,6 % 33,4 % 24 мес/months <12 мес/months 99,9 % 72,7 % 44,4 % 36 мес/months с более возрастными больными - 47 мес и 12 мес (р=0,022) (табл. 4).

В рамках проведенного исследования мы оценили воздействие срока наступления рецидива после проведенного лечения на показатели общей выживаемости, ретроспективно разделив всех пациентов на 2 подгруппы: в первую вошел 21 пациент, кому диагноз продолженного роста установлен в срок до 1 года; вторую подгруппу составили 19 пациентов у которых возник рецидив через 12 и более мес. Как и следовало ожидать, наименьшая продолжительность жизни отмечена у пациентов при установке диагноза «рецидив» в срок до 1 года, в сравнении с пациентами с безрецидивным течением опухолевого процесса более 12 мес. Показатели обшей выживаемости составили 43 мес и 60 мес соответственно (р=0,68) (рис. 3). Метод-специфическая ОВ также была выше у пациентов 2-й подгруппы – 24 мес и 36 мес соответственно (р=0,75) (табл. 5).

Полученные результаты согласуются с данными литературы, свидетельствующими о том, что раннее выявление рецидива после первичного лечения коррелирует с неблагоприятным прогнозом [12]. Вместе с тем увеличение размеров первичного опухолевого процесса в головном мозге по данным МРТ после лучевого лечения, не сопровождающееся неврологическим ухудшением, требует дифференциальной диагностики между продолженным ростом опухоли и постлучевыми изменениями [13]. Это имеет принципиальное значение в связи с различными подходами к лечению данной категории больных [14, 15].

Клинический пример

Пациент Ш., 36 лет, диагноз при поступлении: анапластическая астроцитома правой височной доли головного мозга, костно-пластическая трепанация черепа, субтотальное удаление опухоли от

08.06.04. Гистологическое заключение № 16396: анапластическая астроцитома.

С учетом морфологического заключения, общего удовлетворительного статуса был проведен послеоперационный курс дистанционной гамма-терапии (ДГТ) на ложе удалённой опухоли, остаточную опухоль, зону субклинического распространения с РОД 2 Гр до СОД 60 Гр, который пациент перенес удовлетворительно, в неврологическом статусе без отрицательной динамики.

При МРТ-контроле в марте 2007 г. отмечаются признаки продолженного роста опухоли височной доли справа. Осмотрен нейрохирургом, установлен диагноз: рецидив анапластической астроцитомы правой височной доли головного мозга, комбинированное лечение в 2004 г. Хирургическое лечение не показано.

С 31.05.07 по 28.06.07 проведен повторный курс ДГТ на рецидивную опухоль височной доли справа в традиционном режиме, СОД 46 изоГр. С 09.07.07 по 13.07.07 выполнена дистанционная нейтронная