Нейтронная терапия в лечении радиорезистентных злокачественных новообразований

Проблема преодоления радиорезистентности в лечении онкологических больных занимает умы ведущих ученых не один десяток лет. Создание в первой половине прошлого столетия первого циклотрона положило начало эпохе развития совершенно иного направления в радиационной онкологии – нейтронной терапии [12, 15]. Быстрые нейтроны относятся к плотноионизирующим видам радиации. Экспериментальные исследования выявили значимые преимущества нейтронной терапии перед стандартным облучением: сравнительно более высокое значение линейной передачи энергии (ЛПЭ); меньшая зависимость от кислородного эффекта; более выраженное подавление репарационных способностей облученных опухолевых клеток; нивелировка различий в радиочувствительности отдельных стадий клеточного цикла.

При оценке эффективности нейтронной терапии в клинической практике доказано преимущество применения данного вида ионизирующего излучения при различных видах сарком, раке молочной железы (РМЖ), щитовидной железы (РЩЖ), опухолях головы и шеи и др. [6, 8, 12, 14]. В Томске работы по созданию медико-биологического комплекса на базе циклотронной лаборатории Томского политехнического университета велись с 1980 по 1983 г. Становление нейтронной терапии на первом этапе включало создание терапевтического канала быстрых нейтронов средней энергии 6,3 МэВ, проведение дозиметрических и радиобиологических исследований, пробных клинических испытаний. Тогда же впервые в России на циклотроне У-120 сотрудники Томского НИИ онкологии начали проводить терапию быстрыми нейтронами больным со злокачественными новообразованиями (ЗНО). К настоящему времени накоплен значительный опыт лечения опухолей различных локализаций и морфологического генеза.

Материал и методы

Терапевтический пучок нейтронов со сплошным энергетическим спектром был получен на циклотроне У-120 при бомбардировке бериллиевой мишени дейтронами с энергией 13,5 МэВ. При этом средняя энергия нейтронов составила 6,3 МэВ. Облучение проводили горизонтальным фиксированным пучком при силе тока в пучке 30 мкА, мощности дозы – 0,15 Гр/мин, на расстоянии от мишени 110 см. Вклад гамма-излучения в суммарную поглощенную дозу на входе в облучаемую ткань составляет ~10 %. На предкли-ническом этапе были изучены дозиметрические характеристики полученного терапевтического пучка нейтронов [9]. Уменьшение поглощенной

дозы по оси терапевтического пучка нейтронов в водном фантоме на 50 % для поля 6x8 см 2 происходит на глубине 6 см, для поля 10×10 см² – на глубине 7 см. Найдены зависимости относительной биологической эффективности (ОБЭ) нейтронов терапевтического пучка от дозы. Впервые для нейтронной терапии разработана модель время – доза – фракционирование (ВДФ) [4], принципы которой к тому времени уже были широко применены в фотонной терапии. На основе данных, полученных при изучении закономерностей распределения дозы нейтронов в тканеэквивалентной среде, зависимости ОБЭ нейтронов от дозы и модели ВДФ, была создана компьютерная программа, с помощью которой осуществлялось дозиметрическое и радиобиологическое планирование нейтронной и нейтронно-фотонной терапии [11, 13].

Расчет курсовой дозы, исключающей высокую частоту появления выраженных лучевых реакций, проводился по модели ВДФ для двух режимов нейтронной терапии:

I режим: РОД 1,2–1,4 Гр (ОБЭ 3,2–3,1), ФЭД 3,8-4,3 Гр, СОД 40-60 изоГр за курс, длительность – 4–6 нед;

II режим: РОД 1,8–2,4 Гр (ОБЭ 2,8–2,6), ФЭД 5–6,2 Гр, СОД 38–40 изоГр, длительность – 8–12 дней.

В статье представлены результаты лечения больных с 1998 по 2008 г. В исследование включены 165 больных ЗНО головы и шеи (из них 46 пациентов с ЗНО верхнечелюстной пазухи и полости носа, 74 больных с ЗНО слюнных желез, 45 больных с раком щитовидной железы), 116 больных с местными рецидивами РМЖ T2-4N0-2M0, которым в план комплексного, комбинированного и лучевого лечения были включены быстрые нейтроны.

Результаты

Злокачественные новообразования головы и шеи (n=165)

Комбинированное лечение с предоперационной нейтронной терапией получили 46 пациентов с ЗНО верхнечелюстной пазухи и полости носа. Показатели 5-летней общей выживаемости составили 62 ± 9,6 %, безрецидивной – 68 ± 8,2 %, в контрольной группе – 42 ± 9,2 % и 40 ± 9,2 % соответственно. У 39,4 % наблюдались поздние лучевые изменения кожи в виде атрофического дерматита, телеангиоэктазии и фиброза подкожной клетчатки. В группе больных, получивших нейтронную терапию, десятилетний срок наблюдения пережили 11 больных. В контрольной группе ни один больной не пережил десятилетний срок [14].

Показатели 5-летней общей выживаемости у больных раком слюнных желез, получивших комбинированное лечение с послеоперационным курсом нейтронной терапии, составили 64,5 ± 9,1 %, безрецидивной – 72,4 ± 9,8 %. В контрольной группе такие же показатели составили 25,6 ± 19,1 и 42,4 ± 18,6% соответственно. Общая 5-летняя выживаемость пациентов, получивших радикальный курс нейтронной терапии, составила 60,6 ± 13,6 %, в контрольной группе пятилетний рубеж не пережил ни одни пациент. Качество жизни больных после комбинированного и радикального лечения быстрыми нейтронами вполне удовлетворительное [12].

Было изучено влияние нейтронной терапии на функциональную активность ферментов слюны (альфа-амилазы, калликреина и калликреиноге-на) у 30 больных с опухолями головы и шеи для контроля развития тяжелых лучевых реакций со стороны слюнных желез и предупреждения ксеростомии в отдаленный период. Полученные показатели использовали в качестве критерия переносимости курса облучения и толерантности нормальных тканей. Значительные изменения ферментативной активности слюны отмечены при использовании быстрых нейтронов по сравнению с гамма-терапией, что послужило основанием для разработки методики смешанной нейтроннофотонной терапии [5].

Проведен сравнительный анализ эффективности комбинированного и лучевого лечения рака щитовидной железы с применением быстрых нейтронов у 34 больных, нейтронно-фотонная терапия ЗНО щитовидной железы по радикальной программе у 11 больных. Лечение получали пациенты с неблагоприятными факторами прогноза (медуллярный и анапластический РЩЖ). Общая 5-летняя выживаемость больных с анапластическим РЩЖ составила 32,8 ± 15,1 %, больных с медуллярным раком щитовидной железы – 63,4 ± 7,8 % [7, 12].

Нейтронная и смешанная нейтронно-фотонная терапия рецидивов РМЖ (n=116)

В исследование было включено 116 больных с местными рецидивами РМЖ T_2-4N_0-2M 0 , получавших комплексное лечение. Первая группа (n=71) – после нейтронной или смешанной нейтронно-фотонной терапии при этом 63 (89 %) имели первичный, 8 (11 %) больных – повторный рецидив после ранее проведенной электронной терапии (ЭТ) по радикальному курсу. В 8 (11 %) случаях местный рецидив РМЖ был диагностирован в течение первых двух лет после комбинированного лечения первичной опухоли с предоперационной дистанционной гамматерапией (ДГТ) крупными фракциями на область молочной железы.

В зависимости от распространенности местного рецидива РМЖ: множественные опухолевые образования от 0,5 до 4,5 см в области послеоперационного рубца, на коже грудной клетки или в мягких тканях, площадь облучения быстрыми нейтронами составляла от 96 до 248 см2. Разовая очаговая доза (РОД) быстрых нейтронов на местный рецидив составляла 1,6–2,0 Гр (ОБЭ 2,91–2,79), на кожу – 2,0-2,2 Гр (ОБЭ 2,79-2,73). Проводилось 3-5 сеансов нейтронной терапии.

Из-за горизонтального направления пучка быстрых нейтронов при лечении местнораспространенных рецидивов РМЖ имеется опасность повреждения прилежащей легочной ткани. Обязательным являлся расчет дозы на легкое в зоне облучения быстрыми нейтронами с учетом его гетерогенности (рис. 1). При РОД 1,6–1,76 Гр входная разовая доза быстрых нейтронов в легком на глубине 4 см от поверхности передней грудной стенки (по данным КТ ОГК при планировании) составляла 1,4–1,54 Гр. Суммарная фотонэквива-лентная доза (ФЭД) быстрых нейтронов в легочной ткани (с учетом ее гетерогенности) составила 16,5–27 Гр, что находится в пределах толерантной дозы (30–40 Гр) для одного легкого. Однако при проведении смешанного облучения, когда к нейтронной терапии дополнительно применяется гамма-терапия, лучевая нагрузка на легкое увеличивается, и у больных в некоторых случаях наблюдается лучевой пневмофиброз [3].

По разработанному способу лечения нейтронную терапию в дозе 30–40 изоГр получили 19 больных с местными рецидивами РМЖ, нейтронно-фотонную терапию в дозе 60 изоГр – 52 пациентки [3]. В контрольной группе (n=45) проведен радикальный курс электронной терапии: РОД 3,0 Гр, суммарная доза – 48 Гр (60 изоГр). Сравниваемые группы были сопоставимы по числу курсов (4–6) и схемам проводимой химиотерапии (CMF или CAF/FAC). Медиана наблюдения – 58 ± 5,5 мес.

Общая переносимость нейтронной терапии больными с местными рецидивами РМЖ была вполне удовлетворительной. С профилактической целью и для купирования острых лучевых реакций назначалась лазерная терапия на парах меди, гель «Тизоль» и магнитолазерная терапия. Впервые при нейтронной терапии была показана возможность не только эффективного лечения, но и предупреждения радиационных повреждений кожи излучением лазера на парах меди. За 6-летний период наблюдения выживаемость больных без повторных рецидивов в зоне облучения местного рецидива быстрыми нейтронами в основной группе составила 92,2 ± 5,7 %, в контрольной группе (ЭТ) – 51,5 ± 9,1 % (p=0,0001) [2].

В сроки наблюдения от одного до трех лет после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии на полях облучения у 16 (23 %) больных наблюдались поздние лучевые повреждения кожи и подкожной клетчатки. Из них у 7 (10 %) – очаговая атрофия кожи и телеангиоэктазии, у 5 (7 %) – выраженный фиброз кожи, у 4 (6 %) пациенток – лучевая язва. Причинами лучевых повреждений явились: выраженная атрофия кожи после радикальной мастэктомии; у отдельных больных вклад быстрых нейтронов составлял свыше 56 % в курсовую дозу смешанного облучения. Совместно с кафедрой

Рис. 1. Распределение поглощенной дозы быстрых нейтронов 6,3 МэВ (верхняя кривая с учетом гетерогенности легочной ткани, МБТ – мягкая биологическая ткань)

прикладной физики Томского политехнического университета была разработана программа лечения лучевых язв кожи с применением озоновых технологий. Клиническая апробация применения озонотерапии у больных с лучевыми язвами показала безвредность разработанного метода и хороший эффект [1, 10]. Проведенные исследования продемонстрировали, что применение быстрых нейтронов 6,3 МэВ у больных с местными рецидивами РМЖ обладает выраженным эффектом, что позволило увеличить продолжительность жизни больным.

Таким образом, проведенные клинические исследования показали возможность применения лучевой терапии быстрыми нейтронами по разработанным режимам и в сочетании с фотонной терапией у больных с различными локализациями злокачественных новообразований. Эффективность предоперационного курса нейтронного облучения подтверждается выраженными признаками лучевого патоморфоза опухолевой ткани. Получены вполне удовлетворительные результаты в сравнении с контрольными группами. В наиболее сложных случаях, при местных рецидивах рака молочной железы, необходимо соблюдение точного расчета величины дозовой нагрузки на кожу грудной стенки в области рецидива, что позволит предупредить появление лучевых повреждений у больных в отдаленные сроки наблюдения. Разработаны новые методы лечения лучевых реакций и повреждений кожи с применением лазера на парах меди и озонотерапии.

Заключение

Проведенная оценка эффективности нейтронной терапии на циклотроне У-120 по критерию достигаемой резорбции опухоли, продолжительности безрецидивного периода и 5-летней выживаемости пациентов свидетельствует о ее преимуществе в сравнении с воздействием на опухоль стандартной фотонной терапии.