Некомпактная кардиомиопатия: клинические формы, исходы и выживаемость в когорте белорусских пациентов

Рукопись получена: 03.03.2022 | Рецензия получена: 10.03.2022 | Принята к публикации: 25.03.2022

IccH

BY-NC-SA

Данная статья распространяется на условиях «открытого доступа», в соответствии с лицензией CC BY-NC-SA 4.0

(«Attribution-NonCommercial-ShareAlike» / «Атрибуция-Некоммерчески-СохранениеУсловий» 4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Чтобы ознако- миться с полными условиями данной лицензии на русском языке, посетите сайт:

Я Check for updates

Svetlana M. Komissarova 1, Olga V. Krasko 2, *Nadezhda M. Rinejskaya 1, Tatyana V. Sevruk 1,Anastasiya A. Efimova 1

NON-COMPACTION CARDIOMYOPATHY: CLINICAL FORMS,

OUTCOMES AND SURVIVAL IN A COHORT OF BELARUSIAN PATIENTS

1    State Institution Republican Scientific and Practical Centre «Cardiology», R. Luxemburg 110, Minsk 220036, Belarus; 2    State scientific institution “United Institute of Informatics Problems of the National Academy of Sciences of Belarus”, Surganova 6, Minsk 220012, Belarus

Authors’ contributions. All authors meet the ICMJE criteria for authorship, participated in the preparation of the article, the collection of material and its processing.

Conflict of Interest. No conflict of interest to declare.

Funding for the article: none.The article is part of the dissertation work.

KOM_SVET@MAIL.RU

Received: 03.03.2022 | Revision Received: 10.03.2022 | Accepted: 25.03.2022

IccH

BY-NC-SA

4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License , which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Некомпактная кардиомиопатия (НКМП) привлекает все больше внимания кардиологического сообщества за последние двадцать лет, но в повседневной клинической практике все еще считается редкой патологией. Пока нет общепринятых диагностических критериев ряд европейских экспертов даже отказываются признавать это заболевание отдельной кардиомиопатией и классифицируют ее как морфологический признак различных других кардиомиопатий. НКМП была классифицирована как отдельная форма кардиомиопатии Американской кардиологической ассоциацией (AHA) в 2006 г. и отнесена к первичным генетическим кардиомиопатиям [1], Европейское общество кардиологов по-прежнему считает ее неклассифицированной кардиомиопатией [2]. В нозологической классификации MOGE(S), предложенной Всемирной сердечной федерацией в 2013 г. было предложено определение НКМП: 1) в виде отдельного и самостоятельного фенотипа и 2) в сочетании с другими первичными кардиомиопатиями: дилатационной, гипертрофической, рестриктивной, аритмогенной [3].

НКМП характеризуется наличием интенсивно развитых желудочковых трабекул в сочетании с глубокими, выстланными эндокардом межтрабекулярными лакунами, не связанными с коронарным кровотоком и предрасполагающими к образованию тромбов [4].

Заболевание может представлять собой нарушение эмбрионального развития; однако точный механизм остается неясным, учитывая широкий возрастной диапазон, в котором представлен фенотип заболевания [5]. Распространенность НКМП оценивается в диапазоне от 0,14 до 1,3% [6]. Истинная распространенность НКМП неизвестна и зависит от популяции, в которой проводили исследование и примененного метода визуализации сердца при обследовании популяции.

НКМП является гетерогенным заболеванием с множественными возможными сопутствующими фенотипами. В 2015 г. считалось, что НКМП состоит из 9 различных подтипов (изолированный, изолированный с аритмиями, дилатационный, гипертрофический, смешанный, рестриктивный, НКМП в сочетании с врожденными пороками сердца, правожелудочковый и бивентрикулярный НКМП) [7], тогда как в 2016 г. экспертами European Society of Cardiology (ЕSC) была предложена другая классификация (изолированная с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ), НКМП с дилатацией и дисфункцией ЛЖ, например, синдром Барта; НКМП в сочетании с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП), рестриктивной кардиомиопатией (РКМП) и аритмоген-ной правожелудочковой кардиомиопатией (АКПЖ); НКМП в сочетании с врожденными пороками сердца; сложные синдромы с несколькими полиорганными дефектами; приобретенные и потенциально обратимые НКМП; НКМП правого желудочка или бивентрикулярная) [8]. Пациенты с НКМП могут иметь широкий спектр клинических проявлений: от бессимптомной формы до симптомов сердечной недостаточности, жизнеугрожающей аритмии/ ВСС или тромбоэмболических событий [9, 10]. Естественное течение НКМП мало изучено. Отсутствие систолической дисфункции или клинически значимых аритмий связано с лучшим прогнозом по данным ряда исследований [11, 12].

В данной работе представлены результаты длительного наблюдения за пациентами с различными клиническими фенотипами НКМП, вариантами течения заболевания и, связанных с ними клиническими исходами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В РНПЦ «Кардиология» в течение 3-х лет проспективно наблюдаются 211 пациентов с НКМП (медиана возраста 39 [18; 72] лет), из них: у 94 (44,5%) диагностирован изолированный фено- тип и у 117 (55,5%) — сочетание с другими кардиомиопатиями, в том числе у 103 (48,8%) пациентов – сочетание с ДКМП; у 14 (6,6%) — с ГКМП. Все участники дали добровольное письменное информированное согласие на участие в исследовании. Пациентов не включали в исследование, если они: 1) были в возрасте младше 17 лет на момент включения в исследование; 2) прошло менее 6 месяцев от момента вступления в исследование; 3) были имплантированы ИКД/CRT-D до включения в исследование.

Диагноз НКМП устанавливали на основании следующих критериев: ЭхоКГ-критериев Jenni и соавт. [13], включающих соотношение некомпактного (NC) и компактного (C) слоев NC/C > 2.0 в конце систолы; многочисленных чрезмерно выдающихся трабекул и глубоких межтрабекулярных углублений; наличия > 2 трабекулярных углублений, снабжаемых внутрижелудочковой кровью по данным цветного допплеровского анализа; МРТ-критериев (S. Petersen) при конечно-диастолическом соотношении NC/C ≥ 2.3 в одном из сегментов ЛЖ по длинным осям МРТ-изображения [14] и доли некомпактного миокарда > 20%, согласно критериям А. Jaquier [15].

Сочетание НКМП с ДКМП определялось на основании следующих критериев: 1) снижение глобальной функции левого желудочка (ЛЖ) с ФВ ЛЖ ≤ 45%; 2) дилатация ЛЖ с индексом конечно-диастолического объема ЛЖ (иКДО) ≥ 97 мл/м2.

Сочетание НКМП с ГКМП определяли при увеличении толщины стенки миокарда ЛЖ ≥ 15 мм в одном или нескольких сегментах левого желудочка (ЛЖ) по результатам любой визуализирующей методики: эхокардиографии (ЭхоКГ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии сердца (КТ) при отсутствии какой-либо другой причины, способной приводить к возникновению гипертрофии левого желудочка (ЛЖ).

Пациенты со вторичной этиологией НКМП, такие как легочные заболевания, иммуннологические заболевания, кардиоток-сические воздействия, системная гипертензия были исключены. Клинико-инструментальное обследование помимо стандартных методов обследования (осмотр, сбор индивидуального и семейного анамнеза, электрокардиография, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру) выполняли эхокардиографию (ЭхоКГ) и магнитно-резонансную томографию (МРТ) с отсроченным контрастированием. Эхокардиографическое исследование проводилось на сканере экспертного класса IE-33 фирмы PHILIPS и Vivid 7 фирмы General Electric в соответствии с объединенным рекомендациям Американского эхокардиографического общества и Европейской ассоциации эхокардиографии, по количественной оценке структуры и функции камер сердца [16].

Помимо традиционно измеряемых показателей оценивали функцию ПЖ по систолической экскурсии в плоскости трикуспидального кольца (TAPSE) и проценту изменения фракционной площади (ФИП).

МРТ проводили на магнитно-резонансном томографе Magnetom Aera 1,5 Т (Siemens, Германия) с использованием катушек Body 18 и электрокардиографической синхронизацией. Протокол МР-сканирования включал градиент-эхо последовательности с яркой кровью в кино-режиме (True Fast Imaging with Steady-state Precession) для морфологической и функциональной оценки, градиент эхо-последовательности инверсия– восстановление (Phase-Sensitive Inversion Recovery) с отсроченным контрастированием через 10 минут. При контрастировании внутривенно вводили парамагнитное контрастное средство на основе гадолиния Gd DTPA-BMA (омнискан, GE Healthcarе Nycomed) в расчете 0,1 ммоль/кг. Изображения анализировали на удаленной рабочей станции с использованием оригинального программного обеспечения для МРТ-исследования сердца (Syngo.via — Siemens, Германия).

Пациенты получали медикаментозное лечение в соответствии с рекомендациями ESC по лечению ХСН [17]: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) (41,4%), бета-адреноблокаторы (72,3%), петлевые диуретики (22,5%), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (45,5%), дигоксин (3,7%), непрямые антикоагулянты (23%), несколько пациентов (18,3%) были переведены на прием сакубитрил/валсартана.

Хирургические и интервенционные вмешательства на собственном сердце включали имплантацию различных устройств: ЭКС — 1% пациентам, CRT-P — 1,6%, CRT-D — 1%, ИКД — 2,6%; радиочастотную абляцию (РЧА) по поводу различных аритмий — 3,1%, протезирование митрального/аортального клапанов — 2,6%, коронарное шунтирование или стентирование коронарных артерий при наличии гемодинамически значимого коронарного атеросклероза — 2,1%.

Степень выраженности ХСН была диагностирована на основании клинических данных, а также лабораторным маркером ХСН – уровнем Nt-proBNP. ВСС определялась как неожиданная смерть, наступившая менее чем через 1 час после начала сим-птомного сердечного приступа.

Конечные точки исследования включали ВСС, ВСС с успешной реанимацией и имплантацией КД и ОТС.

CТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Количественные показатели исследования представлены медианой и квартилями в виде Me [Q25; Q75]. Сравнение количественных показателей в трех группах проводилось с помощью критерия Крускала-Уоллиса.

Качественные показатели представлены частотами и процентами в группе. При исследовании таблиц сопряженности использовался критерий хи-квадрат, в случае нарушения предположений, лежащих в основе критерия хи-квадрат, использовался точный критерий Фишера.

Анализ выживаемости осуществлялся с помощью оценки Каплан-Майера, определялась кумулятивная 3-летняя бессо-бытийная вероятность дожития с расчетом 95% доверительных интервалов (ДИ). Сравнения групп проводились по лог-ранк критерию.

При наличии неоднородности по критериям Крускала-Уоллиса, хи-квадрат/Фишера, лог-ранковому критерию осуществлялся post-hoc анализ путем выполнения парных сравнений между группами с поправкой Хольма на множественные сравнения.

Результаты анализа считались статистически значимыми при р < 0,05.

Все расчеты проводились в статистическом пакете R, версия 4.1 [18].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Распределение клинических форм НКМП на момент постановки диагноза было следующим: 94 (44,5%) изолированный фенотип НКМП; у 103 (48,8%) пациентов – сочетание НКМП с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП); у 14 (6,6%) – с гипертрофической кардимиопатией (ГКМП). Был всего один пациент с фенотипом рестриктивной НКМП; один пациент со смешанным фенотипом (НКМП/ДКМП/ГКМП) и три пациента с сочетанием НКМП с ВПС (2 – с аномалией Эпштейна, 1 – с ДМПП), поэтому эти пациенты не были включена в анализ. Почти все 98% имели идиопатическое НКМП; у 2 пациентов были моногенные синдромны заболевания (синдром Данона – 1 пациент, синдром Нунан – 1 пациент), которые также не были включены в анализ.

Распределение клинико-инструментальных характеристик при постановке диагноза в зависимости от клинической формы НКМП представлено в таблице 1.

Не было значимых различий между клиническими формами НКМП в отношении возраста на момент постановки диагноза. В данной когорте преобладали пациенты мужского пола при всех клинических формах (p<0,001) за исключением группы пациен- тов с сочетанием НКМП и ГКМП, в которой количество мужчин и женщин было поровну. Отягощенный семейный анамнез по кардиомиопатиям был прослежен у 12 (85,7%) пациентов с сочетанием НКМП с ГКМП, у 12 (11,7%) пациентов с сочетанием НКМП с ДКМП и у 12 (12,8%) с изолированной формой НКМП. Семейный анамнез, отягощенный ВСС у родственника первой степени родства был у 6 (2,8%).

На момент постановки диагноза симптомы ХСН были у всех пациентов; у 65 (69,1%) ХСН на уровне I ФК NYHA определяли у пациентов с изолированной формой НКМП, что значимо различалось с сочетанием НКМП с другими кардиомиопатиями (p<0,001), при которых преобладал II ФК ХСН NYHA: у 82 (79,6%) пациентов НКМП в сочетании с ДКМП и у 12 (85,7%) пациентов с НКМП в сочетании с ГКМП (p<0,001). ХСН III ФК NYHA был зарегистрирован лишь у 15 (14,6%) пациентов с сочетанием НКМП с ДКМП.

Хроническая форма ФП присутствовала у 5 (35,7%) пациентов с сочетанием НКМП с ГКМП и у 35 (34%) пациентов с сочетанием НКМП с ДКМП, что было значимо больше (p<0,001), чем у пациентов с изолированной формой НКМП — 11 (11,7%). Желудочковые аритмии (ЖЭС > 500 в сутки) значимо чаще регистрировали у пациентов с сочетанием НКМП с ГКМП по сравнению с изолированной формой заболевания (p = 0,010). ПБЛНПГ присутствовала у 37 (35,9%) пациентов с сочетанием НКМП с ДКМП и у 5 (35,7%) пациентов с сочетанием НКМП с ГКМП, тогда как у пациентов с изолированной формой НКМП была лишь у 10 (10,6%) (p<0,001).

По данным ЭхоКГ-исследования медиана индекса объема ЛП была наибольшей у пациентов с сочетанием НКМП с ДКМП 55 [41; 71] мм/м2 и значимо различалась с изолированной формой НКМП (31 [26; 39] мм/м2, p<0,001). Медиана ФВ ЛЖ составляла 30 [26; 37] % в группе пациентов с сочетанием НКМП с ДКМП, что было значимо ниже, чем у пациентов с изолированной НКМП (p <0,001) и по сравнению с пациентами в группе сочетания НКМП с ГКМП (58 [41; 62] %, p<0,001). Дилатация ЛЖ наблюдалась только у пациентов в группе с сочетанием НКМП с ДКМП: медиана КДР ЛЖ 68 [64; 72] мм; медиана КСР ЛЖ 58 [52; 63] мм, что было значимо больше, чем у пациентов с изолированной НКМП и у пациентов с сочетанием НКМП с ГКМП (p<0,001).

При межгрупповом сравнении систолической функции ПЖ глобальная сократительная способность была значимо ниже у пациентов с сочетанием НКМП с ДКМП (ФИП — 36 [29; 41] %) в сравнении с пациентами с изолированной формой НКМП (ФИП — 45 [42; 49] %, p<0,001). Количество пациентов с рестриктивным типом диастолической дисфункции было выше среди пациентов с сочетанием НКМП с ДКМП — 31 (36,9%) в сравнение с изолированной группой НКМП — 18 (22%).

По данным МРТ сердца систолическая дисфункция была более выраженной у пациентов с сочетанием НКМП с ДКМП (ФВ ЛЖ — 30 [22; 34] %) в сравнении с изолированной группой и в сочетании с ГКМП (ФВ ЛЖ — 54 [45; 60] %, 55 [43; 65] %, соответственно, p<0,001). Показатели объемов ЛЖ, свидетельствующих о выраженной дилатации ЛЖ, были значимо выше у пациентов с сочетанием НКМП с ДКМП: медиана иКДО – 161 [136; 197] мл/м2 и иКСО — 120 [91; 157] мл/м2, в сравнении с пациентами с изолированной НКМП (иКДО — 99 [87; 112] мл/м2 и иКСО — 43 [37; 57] мл/м2) и пациентами с сочетанием НКМП и ГКМП (иКДО — 89 [79; 122] мл/м2 и иКСО — 46 [27; 70] мл/м2, p<0,001).

По данным МРТ с отсроченным контрастированием фиброз миокарда чаще определялся у пациентов с сочетанием НКМП и ДКМП – 57 (55,9%) и у пациентов с сочетанием НКМП и ГКМП — 11 (78,6%). Медиана объема фиброза миокарда по отношению к объему миокарда в этих группах составила 25 [8; 25] % и 25 [13; 41] %, соответственно, что было значимо выше, чем у пациентов с изолированной НКМП — 8 [5; 20] %, p<0,005.

Таблица 1. Распределение исходных клинических и структурно-функциональных показателей в зависимости от клинических форм НКМП Table 1. Distribution of initial clinical, structural and functional parameters depending on the clinical forms of NCCM

Исходные параметры	Все пациенты с НКМП, n=211	Пациенты с изолированной формой НКМП, n=94	Пациенты с НКМП/ДКМП, n=103	Пациенты с НКМП/ГКМП, n=14	Значение p
Клинические характеристики
Возраст установки диагноза, лет	37 [28; 50]	34 [24; 48]	40 [31; 50]	37 [34; 46]	0,171
Пол, n (%)					<0,0011–2
Ж	72 (34,1)	43 (45,7)	22 (21,4)	7 (50)
М	139 (65,9)	51 (54,3)	81 (78,6)	7 (50)
Семейная форма, n (%)	36 (17,1)	12 (12,8)	12 (11.7)	12 (85.7)	<0,001*
ФК СН NYHA					<0.0011–2
I	73 (34,6)	65 (69,1)	6 (5,8)	2 (14,3)
II III	123 (58,3) 15 (7,1)	29 (30,9) 0	82 (79,6) 15 (14,6)	12 (85,7) 0
Наличие постоянной ФП, n (%)	51 (24,2)	11 (11,7)	35 (34)	5 (35,7)	0,0011–2
Наличие ЖЭС >500 в сутки, n (%)	13 (7,2)	2 (2,4)	8 (9,4)	3 (25)	0,0101–3
Наличие ПБЛНПГ, n (%)	52 (24,6)	10 (10,6)	37 (35,9)	5 (35,7)	<0,0011–2
Показатели ЭхоКГ
иОЛП, мл/м 2	40 [30; 57]	31 [26; 39]	55 [41; 71]	40 [31; 59]	<0,0011–2
ФВ ЛЖ, %	43 [30; 55]	54 [49; 60]	30 [26; 37]	58 [41; 62]	<0,001+
КДР ЛЖ, мм	60 [55; 68]	55 [52; 59]	68 [64; 72]	48 [45; 57]	<0,001+
КСР ЛЖ, мм	48 [38; 58]	38 [32; 42]	58 [52; 63]	32 [29; 40]	<0,001+
ФИП, %	42 [34; 48]	45 [42; 49]	36 [29; 41]	48 [44; 49]	<0,001+
TAPSE, мм	19 [15; 21]	20 [18; 23]	16 [12; 19]	20 [19; 26]	<0,001+
СДЛА, мм рт.ст.	28 [22; 37]	24 [20; 29]	34 [26; 41]	28 [24; 33]	<0,0011–2
Е/А	1.6 [1,2; 2,12]	1.5 [1,23; 1,82]	1.8 [1,13; 2,5]	1.48 [1,19; 2,4]	0,183
Число пациентов с Е/А ≥ 2	54 (30,2)	18 (22)	31 (36,9)	5 (38,5)	0,088
Показатели МРТ сердца
ФВ ЛЖ, %	40 [30; 55]	54 [45; 60]	30 [22; 34]	55 [43; 65]	<0,001+
иКДО ЛЖ, мл	114 [96; 158]	99 [87; 112]	161 [136; 197]	89 [79; 122]	<0,001+
иКСО ЛЖ, мл	68 [43; 117]	43 [37; 57]	120 [91; 157]	46 [27; 70]	<0,001+
ФВ ПЖ, %	48 [42; 55]	53 [49; 58]	42 [36; 48]	55 [48; 56]	<0,001+
Наличие фиброза, n (%)	95 (45)	27 (28,7)	57 (55,9)	11 (78,6)	<0,001$
% массы фиброза	25 [6; 25]	8 [5; 20]	25 [8; 25]	25 [13; 41]	0,005$
Число сегментов с NC	4 [3; 6]	4 [3; 6]	4 [3; 6]	3 [2; 4]	0,0372–3