Некоторые фармакологические эффекты комбинированного применения ловастатина и этоксидола

В условиях моделирования сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена в эксперименте прекращение введения ловастатина приводит к достоверному нарастанию дисбаланса липидного спектра сыворотки крови. Применение комбинации ловастатина и производного 3-оксипиридина малата предотвращает прогрессирование дислипидемии, наблюдающееся после прекращения гиполипидемической терапии на фоне моделирования сочетанных метаболических нарушений.

В XX в. появилось комплексное понятие метаболического синдрома, включающего в качестве одного из ведущих факторов нарушение чувствительности тканей, особенно жировой, мышечной и печеночной, к воздействию инсулина за счет снижения числа инсулиновых рецепторов на мембранах клеток. В настоящее время для профилактики и лечения данного синдрома широко применяются лекарственные препараты и новые соединения так называемого цитопротекторного действия, в основе которого лежат разнообразные механизмы, включающие антиоксидантный, антигипоксический и вытекающие из них кардиопротекторный, гепатопротек-торный и другие эффекты. Например, у больных ишемической болезнью сердца, а также сахарным диабетом с гиперлипидемией препаратами выбора для медикаментозной терапии являются статины. Однако недостаточно изученными остаются изменения, возникающие в случае прекращения приема данных препаратов, обусловленого как экономическими причинами, так и низкой приверженностью пациентов к лечению.

Целью работы явилась оценка влияния отмены ловастатина или его комбинации с производным 3-оксипиридина — этоксидо-лом на показатели липидного спектра плазмы крови в условиях моделирования сочетания гипергликемии и дислипидемии.

Материалы и методы исследования. Моделирование сочетанных метаболических нарушений осуществлялось путем введения нелинейным белым крысам аллоксана в дозе 135 мг/кг внутрибрюшинно однократно и последующей ежедневной нагрузкой холестерином per os в дозе 40 мг/кг в течение 40 суток. Контрольную группу составили

10 животных, не получавших какой-либо фармакологической коррекции. Животным 1-й группы ( « 1 = 10) с 21-х по 30-е сутки эксперимента вводили ловастатин в дозе 40 мг/кг per os ежедневно один раз в сутки. В опытной группе ( « 2 = 10) проводилось комбинированное введение ловастатина в указанной выше дозе и 3-оксипиридина малата (этоксидола) внутримышечно 5 мг/кг ежедневно один раз в сутки. Животные выводились из эксперимента на 41-е сутки, т.е. через 10 суток после отмены препаратов.

Определяли содержание общего холестерина (ОХ) в плазме крови по методу Илька; холестерина липопротеидов высокой плотности (ХсЛПВП) по методу Абель после гепарин-марганцевой преципитации и осаждения из сыворотки липопротеидов низкой плотности. Содержание триглицеридов (ТГ) определяли при помощи диагностических наборов «Лахема» (Чехия); уровень глюкозы в плазме крови определяли путем реакции с ортотолуидином по методикам, изложенным в руководстве В. В. Меньшикова [1]. Рассчитывали содержание холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХсЛПОНП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХсЛПНП), индекс ате-рогенности (ИА). Измерения биохимических показателей проводились с использованием фотоэлектрокалориметра КФК-2МП и спектрофотометра СФ-46. Результаты исследования обработаны методом вариационного анализа медико-биологического профиля с помощью ^ -критерия Стьюдента с использованием программы Excel.

Результаты исследования и их обсуждение . К 30-м суткам эксперимента в контрольной группе наблюдался рост уровня ОХ

в 2 раза - с 0,964 ± 0,063 до 2,100 ± 0,033 ммоль/л (р < 0,05) (рис.). Хотя содержание ХсЛПВП достоверно не менялось, регистрировалось увеличение ИА в 3 раза — с 0,474 ± 0,111 до 1,492 ± 0,157 усл. ед. (р < 0,05). Кроме того, изменение липидного спектра плазмы крови к 30-м суткам эксперимента характеризовалось увеличением содержания ХсЛПНП с 0,490 ± 0,061 до 0,886 ± 0,346 ммоль/л (р < 0,05). Содержа ние же триглицеридов, напротив, снижалось с 0,508 ± 0,075 до 0,253 ± 0,038 ммоль/л (р < 0,05). Следует отметить, что на этих сроках нагрузки экзогенным холестерином, видимо, в силу напряжения компенсаторно-адаптационных механизмов (о чем свидетельствует сохранение высокого уровня антиатероген-ной фракции липопротеидов) регистрировалось снижение уровня ХсЛПОНП с 0,219 ± ± 0,035 до 0,115 ± 0,017 ммоль/л (р < 0,05).

% ОХ ХсЛПВП ХсЛПНП ТГ ХсЛПОНП ИА

Примечание. * — достоверность различия р < 0,05 по сравнению с данными интактной группы; ° — к ловастатину; # — к контролю 40 суток

Рис. Влияние курсового введения и отмены ловастатина на некоторые показатели липидного обмена плазмы крови в условиях сочетанных метаболических нарушений

К 40-м суткам моделирования сочетанных метаболических нарушений уровень ОХ возрастал на 59 % — до 1,536 ± 0,141 ммоль/л (р < 0,05) (см. рис.). Наблюдался рост ХсЛПНП на 119 % — до 1,075 ± 0,063 ммоль/л (р < 0,001). Содержание триглицеридов и ХсЛПОНП не менялось, но снижался уровень ХсЛПВП на 48 % — с 0,813 ± 0,068 до 0,423 ± 0,064 ммоль/л (р < 0,001), вследствие чего индекс атерогенности возрастал в 5,2 раза — до 2,43 ± 0,32 (р < 0,001). Воспроизведение сочетанных метаболических нарушений подтверждалось ростом содержа ния глюкозы в плазме крови подопытных животных к 30-м суткам эксперимента на 72%—с 6,95 ± 0,25 до 11,93± 1,21 ммоль/л (р < 0,05) и к 40-м суткам — в 3,7 раза — до 26,00 ± 0,70 ммоль/л (р < 0,001) по сравнению с показателями интактной груп пы.

В условиях сочетанных метаболических нарушений ловастатин проявил выраженный гиполипидемический эффект — предотвращался рост содержания ОХ к 30-м суткам эксперимента (1,173 ± 0,101 ммоль/л, р > 0,05). Величина показателей ХсЛПВП

(0,915 ± 0,040 ммоль/л, р > 0,05), ХсЛПНП (0,242 ± 0,059 ммоль/л, р > 0,05), ХсЛПОНП (0,124 ± 0,014 ммоль/л, р > 0,05) также сохранялась на уровне данных интактных животных. Содержаниие триглицеридов статистически не отличалось от соответствующего показателя контрольной группы на 30-е сутки эксперимента (0,27 ± 0,03 ммоль/л, р < 0,05) и было ниже данных интактных животных на 47 % (р < 0,05).

В опытной группе через десять суток после отмены ловастатина по сравнению с данными к моменту окончания курсового введения гиполипидемического препарата уровень общего холестерина не менялся, хотя достоверно превышал данные интактных животных (1,15 ± 0,03 ммоль/л). Наблюдался значительный рост ХсЛПНП — в 2,5 раза — до 0,600 ± 0,033 ммоль/л (р < 0,001), триглицеридов — в 2,3 раза — до 0,614 ± 0,037 ммоль/л (р < 0,005), ХсЛПОНП — в 2,25 раза — до 0,279 ± ± 0,017 ммоль/л (р < 0,05). Особенно важным моментом явилось снижение на фоне отмены ловастатина по сравнению с показателем при его введении антиатерогенной фракции ХсЛПВП в 3 раза — до 0,279 ± ± 0,017 ммоль/л (р < 0,05), что привело к резкому увеличению атерогенности в16,5 раза — с 0,209 ± 0,027 до 3,45 ± 0,42 усл. ед. (р < 0,001).

Следует отметить, что по сравнению с показателями контроля соответствующего срока наблюдения (40 суток) уровень общего холестерина, несмотря на отмену ловастатина, сохранялся на достоверно более низком уровне. Достоверно ниже было и содержание ХсЛПНП, хотя оба показателя превышали данные интактной группы. Однако содержа ние триглицеридов и ХсЛПОНП было больше на 39и38% соответственно. Содержание ХсЛПВП, напротив, снижалось на 31 % по сравнению с контролем. Индекс атерогенности превышал показатели группы контроля на 41,5 %.

Применение комбинации ловастатина и 3-оксипиридина малата (этоксидола) позволило предотвратить резкое снижение уровня ХсЛПВП через 10 суток после отмены препаратов. Показатель был выше данных группы сравнения в 3 раза (0,89 ± 0,05 ммоль/л, р < 0,001) и не отличался от такового на фоне введения ловастатина. Хотя при этом содержание ОХ, ХсЛПНП, ТГ и ХсЛПОНП не менялось, величина ИА снижалась более чем в 4 раза (0,82 ± 0,19 усл. ед.,р< 0,001) по сравнению с данными группы с отменой ловастатина.

Таким образом, через 10 суток после прекращения введения ловастатина в условиях гипергликемии и продолжающейся нагрузки экзогенным холестерином наблюдаются не только угасание гиполипидемического эффекта препарата, но и более выраженные негативные сдвиги по сравнению даже с показателями контроля этого же срока наблюдения (40 суток) в виде более высоких значений, чем в контроле, содержания триглицеридов, ХсЛПОНП, прогрессивного снижения уровня ХсЛПВП и дальнейшего роста индекса атерогенности. Использование комбинации с производным 3-оксипиридина малата перед отменой ловастатина позволяет пролонгировать гиполипидемическое действие препарата после его отмены, что подтверждается сохранением высоких цифр содержания ХсЛПВП и ограничением (более чем в 4 раза) роста индекса атерогенности.