Некоторые вопросы патогенеза клинического синдрома, развивающегося у лиц, контактирующих с соединениями 239Pu

В статье обобщены результаты исследований , проведенных до 1965 г . в Филиале № 1 Института биофизики МЗ СССР , по проблеме " плутониевой интоксикации ". На основании анализа клинического материала , а также экспериментальных работ обсуждаются вопро сы патогенеза клинического синдрома , развивающегося у работников плутониевого про изводства . При этом рассматривается механизм , наблюдающихся изменений в крове творной системе , патогенез т . н . " остеалгического синдрома ", вероятность развития опу холей костей , особенности клинической картины плутониевого пневмосклероза и др . Вы сказываются соображения по вопросу об особенностях лучевых поражений , развиваю щихся вследствие избирательной инкорпорации радионуклидов . Рассматриваются во просы диагностики и лечения отдельных синдромов " плутониевой интоксикации ".

Some questions of pathogenesis of clinical syndrome progressing by the persons contacting with compounds of 239Pu

In this article the results of studies conducted up to 1965 in the Branch N1 of Institute of Biophysics (Ministry of Public Health of USSR) on the problem "plutonium intoxication" are generalized. On the basis of analysing the clinical material as well as experimental works the questions of pathogenesis of clinical syndrome progressing by the workers involved into plutonium production are discussed. In this case the mechanism of changes under observation in hematopoietic system, pathogenesis of so-called "osteoalgic syndrome", probability of development of bone tumors, peculiarities of clinical picture of plutonium pneumosclerosis and others were considered. Considerations could be applied to the peculiarities of radiation injury progressing due to selective incorporation of radionuclides. Problems of diagnosis and treatment of separate syndromes of "plutonium intoxication" are viewed.

Одним из наиболее сложных и практически важных вопросов в радиационной медицине яв ляется оценка значимости отдельных факторов в формировании клинического синдрома при комби нированном воздействии . В настоящем сообщении делается попытка провести такой анализ у лиц , имевших контакт с плутонием .

Так , наибольшие изменения у обследованных лиц , вызванные лучевым воздействием плутония , обнаруживаются в легких , особенно в верхних от делах их , где уровень содержания радиоизотопа был максимальным . Выявляемые при этом сдвиги со стороны сердца возникают не в результате не посредственного влияния плутония на сердечную мышцу , а выраженного пневмосклеротического процесса .

Несмотря на то, что печень и скелет (кости, костный мозг) являются также органами, в которых обнаруживали значительные количества плутония, сдвиги в функциональном состоянии печени у лиц, имевших контакт с ним, были незначительными, а отмеченные у них изменения в морфологическом составе периферической крови цитопенического характера нельзя связать с воздействием изотопа. Это, на наш взгляд, объясняется тем, что для выявления функциональной недостаточности в деятельности органов и систем с большими регенераторными и компенсаторными потенциями, какими являются печень и кроветворная ткань, необходимо повреждение в сравнительно короткие сроки значительной части их [1, 2]. Для получения подобного эффекта при плутониевом воздействии требуются относительно большие количества этого изотопа.

Н . И . Елкиной и З . Б . Токарской [3] были обна ружены существенные изменения функции печени у собак при количестве плутония ( разовое внутри венное введение ), равном 2 мккюри / кг . Для крове творных же органов эта величина составляет 0,3 мккюри / кг [4, 5]. Содержание изотопа в печени и скелете в наших случаях было существенно ниже и , очевидно , недостаточно для того , чтобы обеспе чить гибель значительного числа печеночных и кроветворных клеток . Поступление и накопление изотопа в печеночной и кроветворной тканях про исходило на протяжении нескольких лет , что , ес тественно , снижало биологический эффект дейст вия плутония в связи с развитием регенераторных и компенсаторных процессов .

Для кроветворных органов существенное зна чение имеют особенности микрораспределения плутония в костях и костном мозгу . Как показано в эксперименте и в клинике ( В . И . Лемберг , З . М . Бух - тоярова , 1962 [6]; Л . А . Плотникова , 1965 [9]) плуто ний в костных структурах располагается крайне неравномерно , поэтому в участках , подвергающих ся облучению , происходит гибель кроветворных клеток , однако в интактных отделах развивается викарная гиперплазия , а также метаплазия кро ветворной ткани и замещение жирового костного мозга активным красным [7, 8]. Подобная матапла - зия была обнаружена посмертно и у некоторых наших больных .

В связи с гибелью части кроветворной ткани , а также наличием викарной гиперплазии и метап лазии ее в периферической крови , являющейся , по сути , интегральным показателем , не происходило существенных сдвигов . Вместе с тем можно ду мать , что депонированный в кроветворных органах плутоний в определенной мере препятствовал нормализации состава периферической крови у лиц , подвергавшихся ранее значительному обще му γ - облучению . Однако нам представляется , что подобное торможение восстановительных процес сов в наблюдавшихся нами случаях было связано в большей мере не с деструктивными процессами , вызванными воздействием плутония , а с малой выраженностью викарной гиперплазии и метапла зии кроветворной ткани в результате имевшегося ранее тотального внешнего облучения .

Определенный интерес представляют полученные нами совместно с В.Н.Кудрявцевой данные о существенном увеличении абсолютного количества лимфоцитов у лиц, работавших в условиях загрязнения воздуха аэрозолями плутония и практически не подвергшихся внешнему γ-облучению. В доступной литературе мы не нашли данных о возможности развития лимфоцитоза при поступлении плутония как в организм животных, так и человека. Вместе с тем нам кажется возможным объяснить этот факт, если исходить из представления о целостности организма и его больших приспособительных и компенсаторных возможностях.

Как это показано Л . А . Плотниковой [9] в клинике , Байером [10] и Э . Р . Любчанским (1966) в экспери менте , при ингаляционном поступлении плутония в организм , последний в больших количествах от кладывается в лимфатических узлах легких . Попа дая в лимфоузлы , изотоп , естественно , ведет к развитию дескрутивных процессов в них , что вы зывает компенсаторную реакцию - гиперпродукцию лимфоцитов лимфоидной тканью других органов .

Отсутствие цитопенических изменений в пери ферической крови , обусловленных действием плу тония , не отрицает возможности развития у об следованных лиц таких опухолевых процессов , как лейкоз . Появление такого рода заболеваний , а также остеосарком тем более вероятно , что в свя зи с неравномерностью распределения плутония в скелете отдельные участки кроветворной ткани и костных структур подвергаются крайне высокому лучевому воздействию .

Вместе с тем , за 12 лет наблюдения лишь у одного человека из всех обследованных развился лейкемический процесс , что , по существу , не пре вышает частоты возникновения этого заболевания среди населения нашей страны . Приведенные данные свидетельствуют о том , что количество плутония , содержащегося в организме обследо ванных , ниже той критической величины , при кото рой наблюдается существенное учащение лейке мического процесса , либо ионизационные дозы на костный мозг или лимфатическую ткань , создавае мые изотопом , к настоящему времени не достигли еще уровня , при котором обнаруживается рост частоты бластомных процессов кроветворной тка ни , и в последующем можно было бы ожидать увеличения заболеваемости лейкозами . Вместе с тем этот факт , по нашему мнению , является до полнительным доказательством того , что для раз вития радиационного лейкоза необходимо наличие определенной ( пороговой ) дозы . Отсутствие уча щения лейкемического процесса у данной ка тегории работников лишний раз подтверждает пра вильность нашего представления ( Г . Д . Байсого - лов , 1958), что в развитии этого заболевания сре ди другой группы сотрудников с инкорпорацией существенно меньших количеств плутония и зна чительным общим внешним γ - облучением ре шающая роль принадлежала последнему .

Нам представляется весьма вероятным , что при возникновении лейкоза в результате ио низационного воздействия плутония ему не будет предшествовать цитопеническое состояние пери ферической крови , как это было в большинстве случаев при внешнем тотальном γ - облучении ( Г . Д . Байсоголов , 1958).

За указанный промежуток времени (12 лет) в одном случае было отмечено развитие саркомы ребра и бедренной кости. Если учесть, что латентный период для возникновения неопластического процесса в костях, обусловленного влиянием радия, составляет для человека 1/3 средней продолжительности жизни [11], то этот факт является крайне тревожным и должен настораживать врачей в отношении возможного учащения случаев развития опухолей среди стажированных работников, подвергавшихся действию плутония.

Определенный интерес представляет рассмо трение патогенеза остеалгического синдрома , ко торый наблюдался у обследованных нами лиц и в развитии которого существенное значение имело не только действие внешнего общего Y - облучения , но и инкорпорированного плутония . Патогенез это го заболевания подробно представлен в диссер тации Т . В . Олипер (1957) и в работах И . К . Ларионо - вой [12, 13]. По их данным , в основе этого синдро ма лежит нарушение периферического крово обращения , которое является одним из симптомов общей функциональной недостаточности сосуди стой системы , возникающей вследствие наруше ния регулирующего влияния нервной системы на сосуды и развивающейся при воздействии общего Y - облучения . Недостаточность периферического кровообращения может быть обусловлена и непо средственным поражением сосудов , вызванным как внешним облучением в значительных дозах , так и инкорпорированным радиоизотопом .

З . М . Бухтоярова (1964) обнаружила у больных определенные изменения в стенке сосудов , распо ложенных в костных структурах . Вследствие ана томо - физиологических особенностей строения сосудистой системы нарушение периферического кровообращения в первую очередь проявлялось в костях конечностей , особенно нижних , в связи с большей гидростатической нагрузкой на них . Ука занные дисциркуляторные расстройства являлись , по - видимому , источником патологической импуль - сации , под действием которой образовались очаги возбуждения в вышележащих нервных центрах , создавая болевой вегетативный рефлекс .

Вместе с тем подобная схема патогенеза ос-теалгического синдрома не объясняет развитие его у лиц, имевших контакт лишь с металлическим плутонием, который накапливается только в легких и, следовательно, не мог оказывать радиационного воздействия на периферические сосуды большого круга. Предположение о связи болевых ощущений в костях конечностей с мета- и гиперплазией кроветворной ткани также не может быть принято, так как подобный процесс не является характерным при депонировании нерастворимых соединений изотопа в легких. Нам представляется возможным связать выявленные в этих случаях нарушения кровообращения в конечностях с повышением артериального давления в легочном сосудистом русле, которое может быть одним из ранних симптомов развивающегося пневмосклеро- тического процесса. По данным Я.А.Лазариса и И.А.Серебровской [14], рефлекс с легочных сосудов может вызывать активное расширение сосудов конечностей.

Мы понимаем , что представленное объяснение механизма возникновения остеалгического син дрома у лиц , контактировавших с металлическим плутонием , не является вполне удовлетвори тельным , и считаем необходимым накапливать клинический материал , а также проводить допол нительные исследования , которые могли бы уточ нить некоторые стороны этой проблемы .

Наибольшие патологические изменения , кото рые , безусловно , связаны с действием плутония , поступившего в организм через дыхательные пути , обнаруживались в легких . Патогенез этих измене ний , по нашему мнению , сводится в основном к повреждающему действию радиации на паренхиму легких с последующим развитием фибробластиче ского процесса . По - видимому , определенную роль играют и механизмы , имеющиеся при обычных пневмокониозах , и особенно банальная инфекция .

Изменения верхних дыхательных путей в виде субатрофии слизистых у больных плутониевым пневмосклерозом обнаруживались в 27,3-75 % случаев . По - видимому , они были обусловлены не столько действием плутония на слизистые оболоч ки , сколько влиянием паров кислот и щелочей , имевшихся на этом производстве . Однако выяв ленные изменения , как правило , не вызывали у больных неприятных ощущений , возможно , в связи с постепенным их развитием .

Следует отметить , что плутониевый пневмо склероз может иметь различные темпы формиро вания . Это заболевание у некоторых больных вы являли через 5-8 лет от начала работы , и оно имело склонность к быстрому прогрессированию . В других случаях начальные рентгенологические изменения (1 стадия ) обнаруживали через 8-10 лет и в дальнейшем они не нарастали . Различные сро ки выявления патологического процесса в легких , а также темпы прогрессирования его , по нашим дан ным , определяются в основном количеством депо нированного в легких изотопа ( наибольшее его ко личество обнаруживали у лиц , умерших от пнев москлероза ). На течение заболевания , кроме того , существенное влияние оказывали и применявшие ся терапевтические мероприятия .

В клинической картине заболевания , в основ ном сходной с наблюдаемой при различных пнев мокониозах [15], имеются определенные характер ные черты :

• -    сравнительная диффузность фиброзных из менений на ранних стадиях заболевания с после дующей более выраженной локализацией склеро тического процесса в верхних отделах легких ;

• -    относительная скудность клинических про явлений заболевания при наличии уже существен ных анатомических изменений в легких , выяв ляемых при рентгенографическом исследовании .

  - большая выраженность приспособительных механизмов вследствие преимущественно ло кального характера лучевого поражения .

  Все сказанное свидетельствует о значительной трудности , если не невозможности клинической диагностики хронической плутониевой интоксика ции до выявления достаточно грубой " органной " патологии , конечно , если доза изотопа не была чрезмерно большой и речь не шла об острых или о подострых формах поражения . Лечебные меропри ятия в случае клинического выявления структур ных изменений тех или иных органов ( в данном случае легкие , кости , печень ), безусловно , не мо гут считаться достаточно эффективными и не при водят к ликвидации возникших морфологических нарушений . В этой связи мы считаем не лишним еще раз подчеркнуть необходимость прекращения дальнейшей работы в контакте с плутонием ( осу ществление так называемых профилактических переводов в " чистые " условия ) не по наличию от дельных отклонений в состоянии здоровья ( часто весьма сомнительных в отношении их связи с про фессиональным воздействием ), а до их выявле ния . При этом следует ориентироваться на ко личество депонированного в организме плутония , превышающее предельно допустимое . Учитывая , что в настоящее время мы не располагаем мето дами прямого определения в организме столь ма лых доз плутония , в этих случаях могут быть ис пользованы косвенные данные . Некоторые из них известны ( Л . А . Плотникова , 1964): из организма ежедневно удаляется около 0,008 % плутония ( в случае депонирования труднорастворимых соеди нений ); за 25-30 дней лечения пентацином выво дится около 8-10 % плутония , содержащегося в организме .

  К сожалению , в связи с тем , что металлический плутоний почти не растворяется и не всасывается , а , следовательно , и не выводится , судить об ин корпорированных количествах изотопа на основа нии содержания его в моче и кале не представля ется возможным . Поэтому в настоящее время сле дует считать первостепенной задачей создание метода прямого количественного определения плутония в организме , что , по нашему мнению , является хотя и трудной , но , по - видимому , разре шимой задачей [25].

  Как уже говорилось выше , все лечебные ме роприятия при выявлении определенных мор фологических изменений в тех или иных органах не приводят к их ликвидации . Вместе с тем ком плексная терапия антибиотиками , сердечными средствами , кортикостеродными препаратами и другими медикаментами оказывает определенный лечебный эффект и продлевает жизнь больных даже в тяжелых случаях пневмосклероза . При бо лее легких стадиях (1 стадия ) подобное лечение , по - видимому , даже приостанавливает дальнейшее развитие патологического процесса .

  
  

Подобное развитие склеротического процесса , по нашему мнению , объясняется тем , что вследст вие анатомо - физиологических особенностей сред ние и нижние отделы легких лучше вентилируют ся , поэтому в эти участки легочной ткани попадает большее количество плутония . Однако из - за более медленного лимфообращения в верхних отделах легких [16, 17] количество отложившегося в них плутония постепенно начинает превышать таковое в средних и нижних участках , где удаление изотопа идет более быстрыми темпами . В связи с этим можно предположить , что в первое время иониза ционные дозы , создаваемые плутонием , в средних и нижних отделах несколько превышают или рав ны таковым и для верхних участков легких , вслед ствие чего развитие фиброзного процесса носит в данный период более или менее равномерный диффузный характер . В дальнейшем же значи тельно большему радиационному воздействию подвергаются верхние отделы легких , в которых и выявляются более глубокие изменения [18].

Относительная скудность клинических прояв лений у больных плутониевым пневмосклерозом с существенными морфологическими изменениями зависит , по нашим данным , от отсутствия значи мых обтурационных нарушений , малой выражен ности эмфиземы и сравнительно редких случаев сопутствующих бронхитов .

Материалы клинических исследований позво ляют прийти к выводу , что при плутониевых пнев москлерозах мы имеем дело , по существу , с вен тиляционной рестриктивной недостаточностью [19, 20]. У наших больных не было существенных рес пираторных нарушений , что подтверждается от сутствием клинических признаков гипоксемии , а также данными В . И . Кирюшкина , И . Л . Кисловской [21], В . Н . Дощенко [22] и А . С . Чижа [23] по функции внешнего дыхания , сердечно - сосудистой системы и газовому составу крови .

Представленные материалы , по нашему мне нию , подтверждают высказанное ранее [24] поло жение о том , что лучевым поражениям , развиваю щимся вследствие избирательной инкорпорации радиоизотопов , свойственны определенные черты , отличающие их от радиационных заболеваний , обусловленных действием общего внешнего облу чения :

• -    ведущая роль радиации в патогенезе пора жения ткани органа и сравнительно меньшая зна чимость и более позднее выявление непрямых , рефлекторных механизмов ;

• -    наличие длительного скрытого периода , ког да постепенное формирование патологического процесса в критическом органе протекает без от четливых клинических признаков его поражения ;

• -    определенное несоответствие , даже в отда ленные сроки , глубины и тяжести патологических изменений преимущественно в облучаемом органе отклонениям в других органах и системах ;

Поэтому мы считаем необходимым рекомен довать длительное , упорное лечение больных пневмосклерозом , особенно начальных его форм . Лечебная гимнастика и климатотерапия , по - видимому , также оказывают определенный эф фект .

Комплексное лечение остеалгического синдро ма , являющегося менее значимым при плу тониевой интоксикации , но в определенной мере сказывающегося на трудоспособности больных , дает достаточно хорошие результаты . Применение в этих случаях пахикарпина или иглоукалывания в сочетании с витаминотерапией , физиотерапевти ческими и бальнеологическими процедурами , как правило , ликвидирует болевые ощущения либо в значительной степени уменьшает их ( Т . В . Олипер , 1957) [26]. Вместе с тем следует помнить , что для получения хорошего эффекта указанные лечебные мероприятия необходимо проводить длительно , повторно и не обязательно в условиях стационара .

Безусловно , наиболее перспективным было бы этиотропное лечение плутониевой интоксикации . Однако лишь в последнее время получены доста точно эффективные комплексоны , в частности пентацин ( ДТПА ). Как показано Л . А . Плотниковой (1964), этот комплексон удаляет в течение месяца около 8-10 % плутония , содержащегося во всем организме ( исключая легкие ). Указанный эффект действия комплексона , учитывая отсутствие су щественных побочных явлений , по нашему мне нию , следует считать вполне удовлетворитель ным . Однако пентацин не выводит из легких зна чимых количеств изотопа , поэтому вполне за кономерен вопрос о целесообразности его при менения при ингаляционном поступления плутония в организм , когда основные патологические изме нения обнаруживаются именно в этом органе . Ука занный недостаток пентацина , по нашему мнению , является существенным . Однако следует иметь в виду , что при попадании аэрозолей плутония через дыхательные пути он депонируется не только в легких , но также в костях и печени . При этом со временем происходит постепенное перерас пределение инкорпорированного изотопа - уме ньшение его в легких и накопление в печени и осо бенно в костных тканях . В связи с этим более ве роятным является развитие опухолевого процесса костей ( остеосаркомы ).

Как было показано ранее , введение пентацина животным в ранние сроки после затравки плу тонием снижало содержание изотопа в организме и уменьшало частоту развития остеосарком . Пра вомерно также предположение , что интенсивное удаление плутония из костей и печени может вести к ускорению перераспределения изотопа в орга низме , а следовательно , и к уменьшению содер жания его в легких . В связи со сказанным нам представляется необходимым применять пентацин лицам , в организме которых находится данный изотоп .

^^^^^^^^^^^е 121

Очень важным является вопрос о ПДУ плуто ния в организме . В настоящее время мы не рас полагаем достаточными клиническими мате риалами по этому вопросу . Однако тот факт , что ни у одного из четырех человек , у которых в легких был посмертно обнаружен плутоний в количест вах , превышающих в 1,5-4 раза ПДУ , не было кли нических данных , подтверждающих пневмоскле роз , может в определенной мере говорить о том , что принятая в настоящее время величина ПДУ , по - видимому , является приемлемой . В отношении ПДУ для скелета и печени мы не считаем для себя возможным делать даже столь осторожное пред положение , так как сроки наблюдения в наших случаях еще крайне недостаточны .

В заключение необходимо остановиться на не которых вопросах проведения медицинских ос мотров у подобных контингентов работающих . Учитывая , что у работников , контактирующих с аэрозолями плутония , основные изменения на блюдаются в органах дыхания , мы считаем необ ходимым при приеме на работу , а также во время очередного медицинского осмотра ( не чаще чем один раз в год ) непременно исследовать функцио нальное состояние легких , хотя бы в объеме опре деления жизненной емкости , проб Штанге и Генча , а также максимальной вентиляции , что в условиях поликлиники и здравпункта вполне возможно . Обя зательно также проводить рентгенографическое исследование грудной клетки как до начала , так и во время работы не реже одного раза в три года . Проведение подобных динамических ис следований крайне необходимо как для своев ременной диагностики начальных стадий пнев - москлеротического процесса , так и для воз можного выявления более ранних сдвигов , ко торые могли бы быть отнесены к начальным сим птомам плутониевой интоксикации .