"Немая" АКТГ-секретирующая карцинома гипофиза с экстра- и интракраниальными метастазами (описание клинического случая и обзор литературы)

Опухоли аденогипофиза подразделяются на типичные аденомы, атипические аденомы и карциномы гипофиза [1]. Аденомы гипофиза – это доброкачественные опухоли, которые составляют около 15% от всех внутричерепных опухолей [1]. Атипические аденомы с индексом Ki-67 3% и более, чрезмерной иммунореактивностью р53 по классификации опухолей эндокринных органов всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2004 г. были определены как опухоли с неизвестной степенью злокачественности [1]. Карциномы гипофиза, диагноз которых подразумевает наличие краниоспинальных и/или системных метастазов, составляют только 0,1% от всех опухолей гипофиза [1, 2, 3, 4]. Мы представляем случай карциномы гипофиза с множественными костными и органными метастазами.

Описание случая

36-летний мужчина поступил в нейрохирургический стационар по месту жительства в августе 2013 г., через 3 месяца после появления головных болей с иррадиацией в область левой глазницы, ограничения движений левого глаза. При неврологическом осмотре выявлен парез левого отводящего нерва и небольшой левосторонний экзофтальм, снижение корнеального рефлекса слева. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявлена эндо-супра-латеро (S) селлярная опухоль (рис. 1). При лабораторном обследовании обращали на себя внимание умеренно повышенные значения пролактина (ПРЛ) (525,2 мМед/л при N 74 – 412) и адренокортикотропного гормона (АКТГ) (60,80 пмоль/л при N 5 – 49)

при нормальных значениях кортизола в крови и в суточной моче. Уровни инсулиноподобного фактора роста (ИРФ-1), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и тестостерона были в норме. Опухоль расценена как «немая» АКТГ-секретирующая.

В сентябре 2013 г. по месту жительства выполнено эндоскопическое транссфеноидальное удаление опухоли.

Рисунок 1. МРТ головного мозга с контрастированием от августа 2013 г.: выявляется эндо-супра-латеро (s) селлярная опухоль

Рисунок 2. МРТ через месяц после оперативного вмешательства: продолженный рост опухоли гипофиза с выраженным латеро (s) селлярным распространением

Рисунок 3. А: Гистологический препарат: опухоль гипофиза.

Опухоль солидного строения с ориентацией к сосудам.

Окраска гематоксилином и эозином, увеличение х 400.

Б: Иммуногистохимический препарат: выраженная положительная экспрессия синаптофизина, х 400. В: Четко выраженная экспрессия АКТГ в цитоплазме опухолевых клеток.

Г: Высокий индекс мечения Ki-67

При гистологическом исследовании выявлена ткань, расцененная как аденома гипофиза папиллярно-тубулярного строения. Обращал на себя внимание повышенный митотический индекс. Послеоперационный период протекал без осложнений. На контрольной МРТ головного мозга, выполненной через месяц после операции, выявлен продолженный рост опухоли (рис. 2).

В клинической картине отмечалась отрицательная динамика в виде появления неполного синдрома верхней глазничной щели слева (негрубый парез III, VI нерва, недостаточность V нерва, экзофтальм).

В октябре 2013 г. пациент обратился в ННПЦН им. акад. Н. Н. Бурденко МЗ РФ (ННПЦН), где был проведен пересмотр гистологического препарата и выполнено иммуногистохимическое исследование удаленной опухоли. В присланном материале определялись фрагменты опухоли, состоявшей из крупных полиморфных клеток с эозинофильной цитоплазмой, в части клеток – оптически пустая цитоплазма. Клетки опухоли формировали солидные, периваскулярные и псевдожелезисто-папиллярные структуры (рис. 3A). Обнаружено большое количество митозов. При иммуногистохимическом исследовании выявлялась четкая положительная экспрессия ЕМА, синаптофизина (Syn) (рис. 3Б), хромогранина А, АКТГ (рис. 3В). Отрицательная экспрессия – глиального фибриллярного кислого белка ГФКБ, белка S-100, тиреотропного гормона (ТТГ), ЛГ, ФСГ, соматотропного гормона (СТГ) и ПРЛ. Индекс мечения Ki-67 составил 10–15% (рис. 3Г). Таким образом, морфологическая картина опухоли соответствовала атипической АКТГ-секретирующей аденоме гипофиза. Мутации K-ras и амплификации Her-2/Neu в опухоли не выявлено (FISH).

С ноября по декабрь 2013 г. в ННПЦН проведен первый курс СРТ на линейном ускорителе: 30 фракций по 1,8 Грей (Гр) до суммарной общей дозы (СОД) 54 Гр (рис. 4А, Б). При контрольной МРТ головного мозга, выполненной через 4 месяца, – положительная динамика в виде уменьшения объема опухоли (рис. 4В), тем не менее отмечалось усиление общемозговой симптоматики.

В связи с появлением болей в шейном и грудном отделе позвоночника в июне 2014 г. выполнена позитронноэмиссионная томография (ПЭТ/КТ) с 18F – фтордезоксиглюкозой всего тела. Накопление радиофармпрепарата выявлено в шейных позвонках, костях таза, правой лопатке, различных отрезках ребер билатерально, проксимальных метадиафизах плечевых и бедренных костей и крылонебной ямке слева.

Для уточнения характера выявленных образований на ПЭТ/КТ выполнена трепан-биопсия очага в правой плечевой кости. Опухоль состояла из крупных полигональных клеток с эозинофильной цитоплазмой, была обильно васкуляризирована, с периваскулярными структурами и тенденцией к альвеолярному строению. Имелся участок инфильтративного роста в костную ткань (рис. 5). Митозы единичные. Клетки опухоли экспрессировали АКТГ, Syn. Индекс Ki-67: 5–6%. Таким образом, морфологическая картина и иммунофенотип опухоли и ее метастазов были трактованы как карцинома гипофиза.

Рисунок 4. А: МРТ головного мозга от ноября 2013 г. перед проведением СРТ. Б: План облучения. В: МРТ через 4 месяца после радиотерапии

Рисунок 5: Метастаз карциномы гипофиза (часть рисунка, указанная стрелкой) с инфильтрацией и деструкцией костной ткани. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение х 200

По завершении ПХТ выполнена повторная ПЭТ/КТ в августе 2014 г., при которой отмечалась положительная динамика в виде снижения метаболической активности в очагах, выявленных на предыдущем исследовании. Однако были обнаружены новые очаги в средней доле правого легкого, единичных внутригруд-ных лимфоузлах, нижней трети прямой кишки.

В связи с увеличением опухоли в хиазмально-селлярной области по данным МРТ головного мозга, в сентябре 2014 г. проведен курс СРТ в режиме гипофракционирования: к мишени проведено 7 фракций по 5 Гр методикой множественных пучков (N=130) до СОД 35 Гр (рис. 6А, Б, В).

В январе 2015 г. на ПЭТ/КТ выявлены новые очаги в левой подвисочной ямке, левой глазнице и левой лобной области. В свою очередь, отмечалась стабилизация экстракраниальных очагов. Проведен курс радиохирургии на область интракраниалного метастаза (рис. 7А, Б, В) (3 фракции х 8 Гр до СОД 24 Гр). В этом же месяце выявлено повышение уровня АКТГ до 84,80 пг/мл (норма до 46 пг/мл). С учетом повышения АКТГ в крови и экспрессии АКТГ в клетках опухоли назначен каберголин в дозировке 0,5 мг два раза в неделю, пролонгированные аналоги соматостатина 30 мг 1 раз в 28 дней.

В феврале 2015 г. по данным МРТ позвоночника выявляется распространение метастазов в тела позвонков на всех уровнях (рис. 8). За 2015 г. проведено 8 курсов ПХТ в режиме карбоплатин – по АUC=5 внутривенно в 1 день + доцетаксел – 75 мг/м2 внутривенно в 1 день, каждые 3 недели + бисфосфонаты (золедроновая кислота)

Рисунок 6. А: МРТ головного мозга от сентября 2014 г. перед проведением СРТ. Б: План облучения. В: МРТ-контроль через 3 месяца

Рисунок 7. А: МРТ головного мозга от января 2015 г. перед проведением СРТ. Б: План облучения. В: МРТ-контроль через 2 месяца

Рисунок 8. Метастазы в телах позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника

Рисунок 9. Внешний вид больного: Птоз, экзофтальм, парез мимической мускулатуры слева (подписывалось согласие пациента)

и 3 курса ПХТ в режиме иринотекан – 65 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 дни + Цисплатин – 80 мг/м2 внутривенно в 1 день каждые 3 недели + бисфосфосфонаты (золедроновая кислота). По данным контрольных обследований отмечалась медленная прогрессия экстракраниальных и более агрессивный рост интракраниальных очагов. Увеличились показатели метаболической активности в медиастинальных и костных очагах. Постепенно нарастала офтальмоплегия слева, появились боли в спине.

С февраля по апрель 2016 г. были проведены 3 курса ПХТ по схеме темозоломид – 150 мг/м2/сутки внутрь 1–5 дни каждые 28 дней. Отмечено дальнейшее прогрес- сирование болезни. В связи с нарастанием офтальмопареза и появлением отека левой половины лица пациенту назначена терапия дексаметазоном в средней суточной дозе 8 мг. На этом фоне клинически появились симптомы гиперкортицизма в виде повышения веса, матронизма, перераспределения подкожно-жировой клетчатки.

Во время последнего осмотра в ННПЦН (апрель 2016 г.) у больного на фоне левостороннего лагофтальма отмечался синдром верхней глазничной щели слева (птоз верхнего века, экзофтальм в 2 мм, полная наружная офтальмоплегия), вследствие недостаточности 1-й ветви левого тройничного нерва возникло васкуляризированное бельмо роговицы в зоне открытой глазной щели (рис. 9). Признаков компрессионного воздействия на передний зрительный путь не выявлено. В гормональном анализе отмечались высокие значения АКТГ – 156,20 пг/мл (5,00– 60,00) и повышение уровня кортизола до 1015,2 нмоль/л (101,200–537,700) на фоне отмены дексаметазона в течение 3-х недель.

Пациент умер в мае 2016 г. (через 2 года и 9 месяцев после выявления опухоли). Вскрытие не проводилось.

Обсуждение результатов

Карциномы гипофиза, как правило, демонстрируют высокую митотическую активность и агрессивное поведение. Большинство карцином (88%) являются гормонально-активными, среди них 42% секретируют АКТГ, 33% – ПРЛ, 6% – СТГ, 5% – ЛГ и ФСГ и 1% секретирует ТТГ [21, 26, 30].

Актуальным вопросом на сегодняшний день является своевременная диагностика карциномы гипофиза. Клинически провести различия между аденомой с инвазивным ростом и карциномой невозможно. Больные не имеют специфических жалоб. Данные МРТ и рентгеновской компьютерной томографии также не различаются при этих видах опухолей [5]. Считается, что для установления диагноза «карцинома аденогипофиза» необходимо наличие подтвержденных краниоспинальных и/или системных метастазов [6–9]. Предпринимались попытки определить особенности морфологического строения и молекулярные маркеры, чаще ассоциирующиеся с инвазивными аденомами или карциномами гипофиза, для прогнозирования поведения опухоли и дифференциальной диагностики до выявления метастазов. Они включали количественную оценку степени цитологической атипии и митотической активности, изучение распространения маркеров, таких, как Ki-67, с использованием MIB-1 антител и молекул клеточного цикла р27 и галектин-3, экспрессию гена р53, мутации N-, K-, H-ras протоонкогенов [7, 10–14]. Например, отмечено повышение индекса MIB-1 антител у карциномы (12%) по сравнению с инвазивными аденомами (4,5%) и неинвазивными аденомами (1%) [15]. В отдельном исследовании гиперэкспрессия онкобелка р53 выявлена в 100% злокачественных новообразований, но лишь в 15% инвазивных аденом и не отмечена в неинвазивных аденомах [16]. В другом исследовании не обнаружены мутации гена – супрессора опухоли р53 или N-, K-ras протоонкогенов, но идентифицированы точечные мутации в Н-ras гене [17]. Несмотря на такие выводы, в настоящее время не выявлено однозначных гистологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров, которые отличают инвазивные аденомы гипофиза от карцином [6, 14, 18]. В описанном нами случае индекс Ki-67 в первичной опухоли составил 10–15%, а в метастазе правой плечевой кости – 5–6%. В мировой литературе описывается как преобладание индекса Ki-67 в первичной опухоли [26, 27], так и в метастазах [1]. В нашем наблюдении мутаций гена Her-2/Neu и K-ras в опухолевых клетках выявлено не было.

Отличительной чертой карцином гипофиза можно считать ранний рецидив после аденомэктомии с выраженным экспансивным ростом опухоли [28], что и произошло в нашем случае.

Варианты лечения карциномы гипофиза включают хирургическое удаление, терапию агонистами дофамина (для ПРЛ-продуцирующих опухолей), аналогами соматостатина (для СТГ-продуцирующих опухолей), лучевую и химиотерапию. Все эти методы лечения являются паллиативными. В нашем наблюдении терапия каберголином и аналогами соматостатина оказалась неэффективной.

СРТ в суммарной дозе 45–55 Гр является адъювантной после хирургического лечения [19, 22]. В нашем наблюдении СРТ использовалась как самостоятельный метод лечения рецидива и метастазов аденокарциномы с удовлетворительным локальным контролем роста опухоли. Использованные режимы лучевой терапии (стандартное облучение по 1,8 Гр/фракция и гипофракционирование (7 фракций по 5 Гр и 3 фракции по 8 Гр) показали свою эффективность: во всех случаях получен ответ опухоли на проводимое лечение в виде уменьшения или полного регресса опухоли, достигнут длительный локальный контроль роста облученных очагов.

Большинство протоколов химиотерапии использовались с неутешительными результатами [19, 22–24]. Препараты, применяемые в этих протоколах, включали темозоломид, кармустин, гидроксимочевину, 5-фторурацил, бромокриптин и каберголин (при ПРЛ-секретирующих опухолях) [21, 24].

В общей сложности в нашем наблюдении пациенту были проведены 12 курсов ПХТ по схеме: доцетаксел + карбоплатин, 3 курса ПХТ в режиме иринотекан + цисплатин и 3 курса химиотерапии препаратом темозоломид. При контрольных ПЭТ-КТ отмечено уменьшение активности имеющихся метастазов. Тем не менее, несмотря на агрессивное лечение, постоянно появлялись новые очаги. В нашем наблюдении больной прожил 2 года и 9 месяцев после обнаружения опухоли, что примерно соответствует средней продолжительности жизни пациентов с карциномой гипофиза, которая, по данным литературы, составляет от 2 до 2,4 лет [19–21].

Заключение

Карциномы гипофиза – редко встречающиеся опухоли основания черепа. На настоящий момент не существует однозначных критериев ранней диагностики карцином. Для решения этого вопроса необходимо дальнейшее изучение маркеров озлокачествления аденом гипофиза.

В нашем наблюдении на фоне лучевой терапии отмечалось уменьшение размеров первичной опухоли, а химиотерапия привела к уменьшению метаболической активности метастазов, что позволило сохранять жизнь пациенту в течение 2 лет и 9 месяцев после обнаружения опухоли.