Неоадъювантная химио-иммунотерапия с последующим хирургическим или радиотерапевтическим лечением у пациентов с местно-распространённым немелкоклеточным раком лёгкого: проспективное одноцентровое нерандомизированное исследование (непосредственные результаты)

Более чем у трети пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) на момент установки диагноза заболевание носит местно-распространенный характер [1,2]. Важной особенностью III стадии НМРЛ является её гетерогенность — она включает как изолированные опухоли больших размеров (например, сT4N0M0, IIIA), так и опухоли, сопровождающиеся поражением корневых (сT3–4N1, IIIA) или медиастинальных (сT1–2N2, IIIA или сT3–4N2, IIIB) лимфоузлов. Стратегия мультимодального лечения пациентов с III стадией НМРЛ в зависимости от первичной оценки резектабельности и молекулярногенетической природы опухоли, а также функционального статуса пациента, может включать различные режимы индукционной лекарственной и лучевой терапии с последующей радикальной операцией, самостоятельную химио-лучевую терапию, операцию на первом этапе с последующими вариантами адъювантного лекарственного лечения, а также периоперационную химио-иммуно- терапию [3]. По опубликованным данным 12-месячная выживаемость без прогрессирования после проведения стандартной терапии при III стадии НМРЛ составляет 55,9% [4].

Химио-иммунотерапия в комбинированном лечении резектабельного НМРЛ может улучшать отдалённые результаты лечения за счёт увеличения частоты выраженного и полного патоморфологического ответа [5–7]. Несмотря на обнадёживающие результаты неоадъювантного применения химио-иммунотерапии в виде увеличения частоты большого и полного патоморфологиче-ского регресса опухоли, до сегодняшнего дня сохраняют актуальность вопросы о целесообразности уменьшения объёма резекции в пользу органо-сохраняющих операций, в том числе в пределах границ ранее существовавшей опухоли, выполнения радикальной операции у пациентов с исходно резектабельными опухолями IIIB стадии, а также у операбельных пациентов с высоким риском периоперационных осложнений [8,9]. Кроме того, сохраняет актуальность адаптация протоколов лечения, предложенных в крупных исследованиях, на популяции пациентов, не соответствующих критериям включения в регистрационные исследования. В нашей работе представлены результаты проспективного исследования по оценке эффективности неоадъювантной химио-иммунотерапии у пациентов, получавших последовательное хирургическое лечение по сравнению c радиотерапией в реальной клинической практике.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ.ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Критериями включения в представленное проспективное одноцентровое нерандомозированное исследование были возраст пациентов старше 18 лет, морфологически подтверждённый НМРЛ без активирующих мутаций (в генах EGFR, ALK), стадия заболевания по результатам клинических и инструментальных исследований IIIА–IIIС (TNM-8), статус ECOG 0–2. В исследование отобраны пациенты с исходно резектабельными и погранично-резек-табельными формами немелкоклеточного рака лёгкого. Критерии исключения: отсутствие морфологической верификации диагноза; I, II и IV стадии заболевания; мелкоклеточный рак, нейроэндокринные и неэпителиальные опухоли лёгкого, функциональный статус ECOG 3 и более; иные противопоказания к одновременному проведению химио-иммунотерапии; отказ пациента от предложенного плана лечения или участия в исследовании. Статус PDL-1 (с использованием клона 22C3, Dako) не влиял на включение пациентов в исследование. Все пациенты были информированы об альтернативных методах лечения (возможности проведения операции на первом этапе, химио-и/или радиотерапии) и подписали согласие на участие в исследовании.

После завершения 4 курсов химио-иммунотерапии терапии оценивали рентгенологический ответ опухоли по критериям RECIST 1.1. Промежуточную оценку после 2 курсов химио-иммунотерапии проводили в случае плохой переносимости лечения, развитии нежелательных явлений или подозрении на прогрессирование заболевания.

CR (complete response) — полный патоморфологический ответ;

MPR^ma^or pathological response;

MPR (major pathologic response) — большой патоморфологический ответ;

R0–1 — край резекции (0 — без опухолевого роста, 1 — микроскопически с опухолевым ростом);

OS (overall survival) — общая выживаемость;

EFS (event free survival) — бессобытийная выживаемость.

CR (complete response)^complete pathological response;

R0–1^resection margin (0^no tumor growth, 1^microscopically with tumor growth);

OS^overall survival;

^FS^event-free survival.

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Figure 1. Study design.

Функциональную операбельность пациента определяли до начала неоадъювантной терапии, однако в исследование были включены втом числе больные с исходным статусом ECOG 2, обусловленным преимущественно ХОБЛ или распространённостью опухолевого процесса. Таким образом, окончательное решение о функциональной операбельности принимали после завершения неоадъювантного лечения при выборе метода локального контроля — операции или радиотерапии. При прогрессировании заболевания на любом этапе исследования продолжали системное лечение пациента в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями.

Статистическая гипотеза исследования заключалась в том, что применение неоадъювантной химио-иммунотерапии с последующей повторной оценкой резектабель-ности опухоли и функциональной операбельности пациента позволит улучшить бессобытийную выживаемость по сравнению с литературными данными результатов стандартного лечения пациентов с III стадией НМРЛ [4]. При ошибке первого рода 5%, мощности исследования 90% и ожидаемом снижении относительного риска прогрессирования HR до 0,55 необходимо набрать 118 пациентов в исследуемую группу. Первичной конечной точкой была определена бессобытийная выживаемость (Event Free Survival, EFS), которую считали от начала неоадъювантного лекарственного лечения до прогрессирования заболевания, продолженного роста опухоли или смерти пациента по любой причине. Вторичные конечные точки включали рентгенологический ответ на индукционную терапию по критериям RECIST 1.1, зависимость ответа опухоли на терапию от статуса курения, гистологического типа опухоли, уровня экспрессии PD-L, а в группе прооперированных пациентов — частоту достижения R0 резекции, значительного и полного лекарственного патоморфоза (major pathologic response, MPR; complete pathologic response, CPR), характеристику послеоперационных осложнений в зависимости от распространённости первичной опухоли и объёма выполненной операции. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОБРАБОТКА МАТЕРИАЛА

Статистический анализ выполняли в программах Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США) и R. Количественные показатели представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Me (Q1; Q3), качественные — в виде абсолютного числа наблюдений и доли пациентов, %. Для сравнения качественных признаков использовали критерий χ² Пирсона или точный критерий Фишера, для сравнения количественных и порядковых показателей применяли критерии Манна — Уитни и Краскела — Уоллиса. Выживаемость оценена методом Каплана — Майера, различия между группами определяли по лог-ранговому критерию. Для оценки риска наступления события рассчитывали отношение рисков (HR), 95% доверительные интервалы рассчитаны с использованием метода Вилсона. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование пациентов включало МСКТ грудной клетки и брюшной полости с контрастированием и/или ПЭТ-КТ, бронхоскопию, МРТ головного мозга с контрастированием или МСКТ с контрастированием (при наличии противопоказаний к МРТ). Инвазивное стадирование выполняли пациентам при наличии клинических показаний (медиастинальная лимфаденопатия по данным МСКТ или ПЭТ-КТ), центральной локализации первичной опухоли по данным бронхоскопии, крупной первичной опухоли (более 3 см) или сочетании вышеуказанных показаний только в тех наблюдениях, когда результаты инвазивного стадирования могли изменить стадию заболевания в сторону уменьшения последней и, как следствие, повлиять на стратегию лечения. В клинических наблюдениях при размере первичного очага более 7 см (T4N0, IIIA стадия), высоком индексе метаболической активности внутри-грудных лимфоузлов (SUV более 8) в сочетании с лимфаденопатией по данным МСКТ или комбинации указанных факторов инвазивное стадирование не выполняли.

На первом этапе все пациенты получали иммунотерапию (пембролизумаб 200 мг) в сочетании с химиотерапией карбоплатином AUC6 и паклитакселом/наб-паклитакселом (при плоскоклеточном раке в дозах 175–200 мг/м2 и 260 мг/м2 соответственно) или пеме-трекседом 500 мг/м2 (при аденокарциноме). После завершения 4 курсов химио-иммунотерапии на консилиуме оценивали резектабельность опухоли и операбельность пациента с последующей маршрутизацией пациента на хирургическое лечение или радиотерапию.

Резектабельность опухоли оценивали до и после неоадъювантного лечения на основании возможности выполнения радикальной операции (R0 резекции). Опухоли клинически IIIА стадии (TNM-8) cT1–2bN2, T4N0 считали исходно резектабельными. При сочетании крупной первичной опухоли (cT3-cT4) с доказанным поражением коллектора N2 (IIIB стадии) и технической возможности выполнения радикальной резекции опухоль считали погра-нично-резектабельной. Особую группу в представленном исследовании составили пациенты с исходной стадией IIIС за счёт единичного поражения коллектора N3 (контралатеральные медиастинальные лимфоузлы, верифицированные морфологически при видео-ассистированной медиастинальной лимфаденэктомии (ВАМЛА), которых исходно расценивали как погранично-резектабельных при условии хорошего ответа на индукционную терапию. Возможность выполнения операции оценивали в ходе консилиума индивидуально в зависимости от функциональ- ного статуса пациента, ответа на лекарственное лечение, возможности реализации радикального объёма операции и согласия пациента на хирургическое лечение. Операбельность оценивали на основании комплексного обследования, включавшего спирометрию, ЭКГ, Эхо-КГ, 6-минутного шагового теста на первом этапе скрининга, пациентам с эмфиземой лёгких выполняли бодиплетизмографию с оценкой диффузионной способности лёгких (DLCO), а при снижении показателей функции внешнего дыхания и/или неудовлетворительном тесте с 6-минутной ходьбой для оценки пикового потребления кислорода дополнительно проводили спироэргометрию. Из 118 пациентов на этапе включения в исследование 14 (11,9%) больных имели статус ECOG 2. Окончательно оценку операбельности для пациентов с высоким риском кардио-респираторных осложнений проводили на консилиуме с участием анестезиолога, реаниматологов, терапевта/кардиолога и хирурга. Оценка патоморфоза опухоли после хирургического лечения проведена по критериям ответа опухоли на иммунотерапию (immune-related pathologic response criteria, irPRC) [10]. Исследование одобрено на проблемной комиссии Сеченовского университета (протокол №12 от 31.03.2022 г.) и локальным этическим комитетом ГКОБ №1 (протокол ЛЭК № 7 ГКОБ № 1 от 28.07.2023 г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В период с сентября 2021 г. по октябрь 2025 г. в исследование включено 118 пациентов с соотношением мужчин и женщин 102:16. Возраст пациентов составил от 46 до 84 лет с медианой 65 (59–69) лет.

На момент включения в исследование пациенты имели IIIA, IIIB и IIIC стадии заболевания (TNM-8) в 63 (53,4%), 51 (43,2%) и 4 (3,4%) наблюдениях соответственно. В таблице 1 представлено распределение пациентов по стадиям заболевания в соответствии с сочетанием размера опухоли и поражением регионарных лимфоузлов (табл. 1).

Таблица 1. Соотношение размера опухоли и лимфатических коллекторов при первичном стадировании пациентов

Table 1. ^e ratio of tumor size and lymphatic collectors in t^e initial staging of patients

Размер опухоли	N0 Стадия (n)	N1 Стадия (n)	N2 Стадия (n)	N31 Стадия (n)	Всего
T1–2	–	–	IIIA (33)	IIIB (3)	36
T3	–	IIIA (11)	IIIB (26)	IIIB (1)	38
T4	IIIA (13)	IIIA (6)	IIIB (21)	IIIC (4)	44
Всего	13	18	80	8	118

¹ Категория N3 в настоящем исследовании представлена только пациентами с доказанным поражением единичных контралатеральных лимфоузлов

По гистологической структуре опухоли были представлены аденокарциномой и плоскоклеточным раком в40 (33,9%) и78 (66,1%) наблюдениях соответственно. На момент включения в исследования продолжали курить, бросили или никогда не курили 79 (66,4%), 13 (10,9%) и 27 (22,7 %) пациентов соответственно. Драйверные мутации в генах EGFR и ALK отсутствовали у всех пациентов. Статус PDL-1 определён у 80 (67,2 %) пациентов из 119 с распределением уровня TPS 0, < 1 %, от 1 до 50% и>50% в23 (28,7%), 16 (20%), 26 (32,6%) и 15 (18,7%) наблюдениях соответственно. Инвазивное стадирование медиастинальных лимфоузлов было проведено с использованием ВАМЛА и EBUS в 38 (31,9%) и 9 (7,6%) наблюдениях соответственно.

Первый этап — неоадъювантная/индукционная химио-иммунотерапия — был завершён в полном объёме у108 (91,5%) из 118 (95%ДИ 85,1–95,3%) пациентов, один и два курса лекарственной терапии получили по 5 пациентов соответственно. Лекарственное лечение было прервано в связи с непереносимой токсичностью (n=5) и отказом пациентов от продолжения лечения (n= 2). Трое пациентов скончались в ходе терапии из-за причин, не связанных с прогрессированием основного заболевания (тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА) — 1, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) — 1, вирусная вне-больничная пневмония, ассоциированная с COVID-19 — 1).

Рентгенологический ответ у пациентов, получивших от 1 до 4 курсов терапии оценен как частичный (iPR), полный (iCR) и стабилизация (iSD) в 67 (56,8%), 11 (9,3%) и 35 (29,7%) наблюдениях соответственно. У 5 (4,2%) пациентов из 118 (95%ДИ 1,8–9,5%) зарегистрировано прогрессирование заболевания в виде метастатического поражения головного мозга (n = 1), роста первичной опухоли (n = 2) или диссеминированного поражения лёгких (n =1), метастатического поражения надпочечника (n=1). В одном наблюдении у пациента рентгенологически было отмечено прогрессирование в виде мелкоочаговой диссеминации по лёгким, однако при морфологическом исследовании (биоптат получен при торакоскопической резекции контралатерального лёгкого) прогрессирование было исключено, и состояние расценено как иммуно-опосредованный альвеолит. Пациент был прооперирован в плановом порядке в объёме торакоскопической нижней лобэктомии справа, при плановом морфологическом исследовании первичной опухоли получен полный пато-морфоз первичной опухоли.

На втором этапе лечения после химио-иммунотерапии 75 (63,6%) пациентов были прооперированы, 26 (22%) пациентов направлены на радиотерапию. При этом из группы пациентов с исходной IIIA и IIIB стадиями хирургическое лечение выполнено в 69,8% (44 из 63) и 58,8% (30 из 51) наблюдений соответственно. В группе хирургического лечения пациентам выполнены операции в объёме лоб-, билоб- и пневмонэктомии в 61 (81,3%), 7 (9,3%) и 5 (6,7%) наблюдениях соответственно. Комбинированные резек- ции — лобэктомия и сегментэктомия выполнена одному пациенту, также в одном наблюдении выполнена комбинированная сегментэктомия S1–3 + S8 слева в сочетании с видео-ассистированной медиастинальной лимфаденэктомией (табл. 2).

Таблица 2. Объём хирургического лечения в группе прооперированных пациентов Table 2. Volume of surgical treatment in t^e group of operated patients

Название операции	Стандартный объём		Бронхо-ангиопла-стические операции
	Открыто	VATS/ RATS	Открыто	VATS
Лобэктомия	23	19	15	4	61
Сегментэктомия	—	1	—	—	1
Лобэктомия + сегмент-эктомия	—	1	—	—	1
Билобэктомия	4	2	1	—	7
Пневмонэктомия	3	1/1	—	—	5
Всего	30	25	16	4	75

VATS (video-assisted thoracic surgery) — видео-ассистирован-ные операции;

RATS (robot-assisted thoracic surgery) — робот-ассистирован-ные операции.

Объём операции после неоадъювантной терапии был изменён в сторону уменьшения у 22 (29,3%) пациентов из 75. При этом бронхо- и ангиопластические операции были выполнены в 20 случаях. Объём резекции чаще всего уменьшался в сторону лоб- вместо пневмонэктомии (n=13), у4 пациентов вместо пневмонэктомии выполнена билобэктомия, у троих больных билобэктомия уменьшена до лобэктомии и одном наблюдении вместо изначально запланированной бронхопластической операции выполнена классическая лобэктомия. У одного пациента вместо пневмонэктомии выполнена полисегментарная анатомическая резекция. Объём резекции R0 был достигнут у 73 (97,3%) из 75 пациентов.

Осложнения в группе хирургического лечения развились у 11 (14,7%) из 75 (95%ДИ: 8,4–24,4) пациентов. По классификации Clavien — Dindo преобладали осложнения I степени и были представлены длительной недостаточностью аэростаза у 2 пациентов, формированием остаточной плевральной полости (n=1), парезом левого возвратного гортанного нерва (n =1). Осложнения, потребовавшие коррекции лекарственного лечения включали обострение ХОБЛ (n=1) и послеоперационную пневмонию (n = 2). В одном наблюдении недостаточность аэростаза потребовала дополнительного дренирования плевральной полости. У1 пациента развился острый коронарный син- дром, потребовавший перевода в отделение интенсивной терапии. Летальность в группе хирургического лечения составила 2,7% (умерли 2 пациента из 75), была связана с несостоятельностью межбронхиального анастомоза, полисегментарной пневмонией, сепсисом в одном наблюдении и развитием тяжелой полисегментарной пневмонии во втором наблюдении. Время дренирования плевральной полости составило от 2 до 11 суток с медианой 3 (2–6) дня. Медиана продолжительности стационарного лечения после операции составила 8 (7–10) суток.

Частичный ответ (PR), выраженный (MPR) и полный терапевтический патоморфоз (pCR) после операции были достигнуты у23 (30,7%, 95%ДИ 21,4–41,8%), 21 (28%, 95%ДИ 19,1–39) и 29 (38,7%, 95%ДИ 28,5–50%) пациентов соответственно. Отсутствие лечебного патоморфоза отмечено у 2 (2,7%) пациентов из 75 (95%ДИ 0,7–9,2%). Таким образом выраженный или полный патоморфоз после операции был зарегистрирован у 50 (66,7%) пациента из 75 (95%ДИ 55,4–76,3%). В таблице 3 представлено соотношение исходной стадии заболевания и выраженности патоморфологического ответа у пациентов, прошедших хирургическое лечение.

Таблица 3. Зависимость степени патоморфоза от исходной стадии заболевания у прооперированных пациентов

Table 3. Dependence of the pathological response on t^e initial disease stage in operated patients

Морфологический ответ	Стадия, TNM-8
	IIB	IIIA n (%)	IIIB n (%)	IIIC	Всего n (%)
СR, n (%)	–	17 (38,6)	12 (40)	–	29 (38,7)
MPR, n (%)	–	10 (22,7)	11 (36,7)	–	21 (28)
PR, n (%)	–	16 (36,4)	6 (20)	1	23 (30,7)
NR, n (%)	–	1 (2,3)	1 (3,3)	–	2 (2,6)
Всего	1	44 (100)	30 (100)	1	75 (100)

CR (complete response) — полный морфологический ответ;

MPR (major pathologic response) — большой патоморфологиче-ский ответ;

PR (partial response) — частичный морфологический ответ;

NR (non-response) — отсутствие морфологического ответа.

При сопоставлении выраженности клинико-рентгенологического ответа с патоморфозом первичной опухоли было показано, что, несмотря на преобладание частичного рентгенологического ответа по данным контрольной компьютерной томографии (iPR зарегистрировано у 52 (69, 3 %) пациентов из 75), в этой группе у 71,2% пациентов был полный или большой патоморфоз пер- вичной опухоли, а отсутствие объективного рентгенологического эффекта (iSD) снижало долю выраженного и полного патоморфоза до 35,7%. При полном рентгенологическом ответе (iCR), полная регрессия опухоли была зарегистрирована в 7 (77,8%) наблюдениях из 9 (95%ДИ: 45,3–93,7%). Установлена статистически значимая ассоциация между рентгенологическим ответом на химиоиммунотерапию и патоморфозом опухоли (χ² = 0,0044, p < 0,01) (табл. 4).

Таблица 4. Соотношение клинического ответа и патоморфоза опухоли у прооперированных пациентов

Table 4. Correlation of clinical response and pat^ological response in operated patients

Морфологический ответ	Рентгенологический ответ
	iCR n (%)	iPR n (%)	iSD n (%)	Всего n (%)
СR, n (%)	7 (77,8)	20 (38,5)	2 (14,3)	29 (38,7)
MPR, n (%)	1 (11,1)	17 (32,7)	3 (21,4)	21 (28)
PR, n (%)	1 (11,1)	15 (28,8)	7 (50)	23 (30,7)
NR, n (%)	—	—	2 (14,3)	2 (2,6)
Всего	9	52	14	75 (100) 1

CR (complete response) — полный морфологический ответ;

MPR (major pathologic response) — большой патоморфологиче-ский ответ;

PR (partial response) — частичный морфологический ответ;

NR (non-response) — отсутствие морфологического ответа;

iCR — полный рентгенологический ответ;

iPR — частичный рентгенологический ответ;

iSD (stable disease) — стабилизация.

¹ Установлена статистически значимая ассоциация между рентгенологическим ответом и патоморфозом опухоли (χ²= 0,0044, p < 0,01).

Таблица 5. Соотношение клинической и патоморфологической стадий у прооперированных пациентов (TNM-8) Table 5. ^e ratio of clinical and pathological stages in operated patients ^^^^^8^

Исходная стадия Патоморфологическая стадия pTNM8, n (%) Всего T0N0 I II IIIA IIIB IIIA 17       13 6 7 1 44 IIIB 11         11 4 2 2 30 IIIC 00 1 0 0 1 Всего 30     24 11 8 3 75 соответственно. Пациенту с IIIC стадией проведена операция в объёме нижней лобэктомии слева после ранее выполненной видео-ассистированной медиастинальной лимфаденэктомии на этапе стадирования перед началом терапии. Изменение стадии заболевания от клинической к патоморфологической с учётом рентгенологического и патоморфологического ответа представлена на рисунке 2.

Причинами отказа от хирургического этапа лечения в пользу радиотерапии были нерезектабельность опухоли, соматический статус или отказ пациента от операции в 8 (30,8%), 14 (53,9%) и 4 (15,3%) наблюдениях соответственно. Пациенты, направленные на радиотерапию, получили лечение по методике объёмно-модулированной ротационной терапии (Volumetric Modulated Arc Therapy, VMAT) c суммарной лучевой дозой (СОД) от 40 Гр до 66 Гр. В 5 наблюдениях проведена химиолучевая терапия (ХЛТ), у 22 пациентов выполнена радиотерапия без радиосенсибилизации. Основные параметры радиотерапевтического лечения представлены в таблице 6.

Оценка корреляции между ответом опухоли на терапию и длительностью курения, а также гистологической природы и молекулярно-генетических особенностей опухолей в настоящем анализе не проведены и будут представлены в следующих публикациях.

Уменьшение исходной клинической стадии при пато-морфологическом исследовании выявлено у35 (81,4%) из 43 пациентов при IIIA ст. и у 28 (93,3%) из 30 пациентов при IIIb ст. (95%ДИ: 78,7–98,2%). Соотношение исходных клинической и патоморфологической стадий представлено в таблице 5.

Таким образом, из 63 пациентов с IIIA стадией на хирургическое лечение и радиотерапию направлены 44 (69,8%) и 9 (14,3%) пациентов, при IIIB стадии из 51 прооперированы 30 (58,8%) и на лучевую терапию маршрутизированы 14 (27,5%) пациентов, из 4 пациентов с IIIС стадией на радиотерапию и операцию направлены 3 и 1 пациент

Таблица 6. Соотношение количества фракций и суммарной очаговой дозы у пациентов, прошедших радиотерапию Table 6. Ratio of the number of fractions and the total dose in patients ^^o under^ent radiot^erapy

СОД, Гр	РОД, Гр
	2 Гр		3Гр
	Количество		фракций
	20	25	30	33	15
40	1	–	–	–	–
45	–	–	–	–	2
50	–	1	–	–	–
60	–	–	17	–	–
66	–	–	–	2	–
Всего	1	1	17	2	2

iPR ^ partial radiological response;

iPR — частичный рентгенологический ответ;

iSD — стабилизация;

iCR — полный рентгенологический ответ;

iPD — рентгенологическое прогрессирование;

Surgery — хирургическое лечение;

RT — радиотерапия;

Nothing — отсутствие локального контроля;

CR — полный патоморфоз;

MPR — большой патоморфологиче-ский ответ;

PR — частичный патоморфологиче-ский ответ;

NR — нет морфологического ответа.

iSD ^ stabilization;

iCR ^ complete radiological response;

iPD ^ radiological progression; Surgery ^ surgical treatment;

RT ^ radiotherapy;

Nothing ^ lack of local control;

CR ^ complete pathomorphological response;

MPR ^ ma^or pathomorphological response;

PR ^ partial pathological response;

NR ^ no morphological response.

Рисунок 2. Ассоциация исходной клинической стадии с рентгенологическим ответом, локальным контролем и патоморфологическим ответом.

• Figure 2.    Association of initial clinical stage with radiological response, local control and pathological response.

При оценке отдалённых результатов лечения 1-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) составила 79,5% в группе хирургического лечения и 76,9% в группе химио-лучевой терапии. Одногодичная общая выживаемость (OS) составила 90,6% и 76,9% соответственно. Медиана длительности наблюдения составила 17,0 месяцев. Бессо-бытийная выживаемость (EFS) в группе ХЛТ составила 29,8 месяцев, в то время как в группе хирургического лечения не была достигнута. Раннее прогрессирование наблюдали в обеих группах (первое событие в группе ХЛТ зафиксировано через 6,2 месяца, в группе хирургического лечения через 6,0 месяцев), однако группа операции демонстрирует более пологую кривую бессобытийной выживаемости, что может свидетельствовать о более благоприятном долгосрочном контроле заболевания (рис. 3). На момент анализа в группе хирургического лечения сохранялась более высокая кумулятивная бессобытийная

Рисунок 3. Бессобытийная выживаемость (EFS) в группах хирургического лечения (опер) и химиолучевой терапии (ХЛТ) (Log-Rank тест, p = 0,0844; HR=0,5 (95% ДИ: 0,22–1,12))

• Figure 3.    Event-free survival (EPS) in the surgical treatment (surgery) and chemoradiation therapy (CRT) groups (Log-Rank test, p ^ 0.0844; HR ^ 0.5 (95 ^ CI^ 0.22–1.12))

  

  Рисунок 4. Общая выживаемость в группах хирургического лечения (опер) и химиолучевой терапии (ХЛТ)

  (Log-Rank тест: p < 0.001; Hazard Ratio = 0,26 (95% ДИ: 0,11–0,58))

  
  

• Figure 4.    Overall survival in the surgical treatment (surgery) and chemoradiation therapy (CRT) groups

(Log-Rank test^ p ^ 0.001; Hazard Ratio ^ 0.26 (95 ^ CI^ 0.11–0.58))

выживаемость на всех временных интервалах, в частности, если в группе ХЛТ к 44,5 месяцам EFS составила 27%, то в группе хирургического лечения к 48,3 месяцам — 66,1%. Тем не менее, различия между группами статистически незначимы (Log-Rank тест, p = 0,0844). Отношение рисков (Hazard Ratio (HR) = 0,5 (95% ДИ: 0,22–1,12) указывает на возможную тенденцию к снижению риска прогрессирования в группе оперативного лечения на 50%, но довери- тельный интервал включает единицу, что подтверждает отсутствие статистической значимости.

Медиана общей выживаемости в группе химиолуче-вой терапии (ХЛТ) составила 29,1 месяцев по сравнению с группой хирургического лечения, в которой медиана до настоящего времени не достигнута (Log-Rank тест: p < 0,001; Hazard Ratio = 0,26 (95% ДИ: 0,11–0,58)). Расхождение кривых общей выживаемости отмечено на ранних сроках наблюдения (к 6–8 месяцам), в группе хирургического лечения к 44,5 месяцам ОВ составила 77,2% по сравнению с группой ХЛТ — 18,5% (рис. 4).

ОБСУЖДЕНИЕ

Выбор тактики лечения пациентов с III стадией НМРЛ представляет интерес с практической точки зрения ввиду наибольшего разнообразия вариантов комбинированной терапии [3,11]. Иммунотерапия с применением ингибиторов контрольных точек PD (L) — 1 в многочисленных исследованиях доказала свою эффективность в улучшении результатов лечения резектабельного НМРЛ [5–7,12–15]. В частности, в исследовании KeyNote-671 в группе с периоперационным назначением пембролизумаба было продемонстрировано увеличение бессобытийной выживаемости (EFS) в течение 24 месяцев (62,4%) по сравнению с группой неоадъювантной химиотерапии (40,6%) [6]. Первые результаты 5-летней общей выживаемость продемонстрированы в исследовании CheckMate-816 у пациентов получавших неоадъювантную химиоиммунотерапию по сравнению с группой химиотерапии — 65,4% против 55% соответственно [5]. Во всех исследованиях, посвящённых изучению неоадъювантной химиоиммунотерапии, демонстрируется значительное увеличение частоты большого (MPR) и полного (CPR) патоморфологического ответа по сравнению с предоперационной химиотерапией [6,7,11–14]. В то же время глубина патоморфоза не всегда эквивалентна улучшению показателя общей выживаемости пациентов. Так, в исследовании Hines, J. B. и соавт. были проанализированы результаты 7 рандомизированных исследований неоадъювантной химио-иммунотерапии резектабель-ного НМРЛ, и показано, что большой и полный патомор-фоз имели строгую корреляцию между бессобытийной выживаемостью (EFS), но не с общей выживаемостью (OS) [17]. Однако в исследовании CheckMate-816 у пациентов с полным патоморфозом (pCR) общая 5-летняя выживаемость составила 95,3% по сравнению с 55,7% в группе, где полный патоморфоз опухоли достигнут не был [5]. До настоящего времени для пациентов с нерезектабельным НМРЛ IIIА–IIIС (TNM-8) стадиями и хорошим функциональным статусом (ECOG 0–1) стандартом лечения остаётся одномоментная химиолучевая терапия с последующей консолидирующей иммунотерапией в течение года [17,18]. Активное применение ингибиторов контрольных точек сегодня способствует расширению показаний к хирур- гическому лечению в группе пациентов с погранично-резектабельным НМРЛ [8,19–21].

Другой важной проблемой остаётся отсутствие унифицированного подхода к определению резектабельности опухоли. Наиболее часто резектабельной опухоль может быть признана при технической возможности выполнения радикальной операции и достижения отрицательного края резекции (R0). В тоже время к понятию онкологической операбельности помимо технической возможности выполнения радикальной резекции может быть отнесён биологический потенциал опухоли, определяющий риск локального рецидива и системного прогрессирования заболевания, а также доказанное метастатическое поражение внутригрудных лимфоузлов коллектора N2 (многоуровневое) и N3. В 2023 г. опубликован Консенсус по оценке резектабельности НМРЛ при III стадии, предполагающий дифференцированный выбор стратегии лечения в зависимости от характера поражения лимфоузлов коллекторов N2–3 [22]. В классификации TNM-9 категория N2 при НМРЛ разделена по количеству поражённых групп лимфоузлов (single-, multi-station disease), что также нашло отражение в консенсусе американского общества торакальных хирургов по оценке резектабельности и выделении так называемых погранично-резектабельных форм опухоли, при которых решение о целесообразности хирургического этапа лечения может быть принято индивидуально на основании оценки различных факторов риска, включающих в том числе потенциальный ответ опухоли на неоадъювантное лечение [3].

Особый интерес сегодня представляет изучение возможностей интервальной оценки резектабельности опухоли на старте лечения и по его результатам последующим персонализированным определением тактики локального лечения. Так, в исследовании LungMate-013 из 84 пациентов с исходно нерезектабельными стадиями НМРЛ (IIIB-C) после индукционной химиоиммунотерапии 57 (67,8%) пациентов были расценены как резектабельные, и50 из них были рандомизированы в группы хирургического лечения и радиотерапии соответственно [23]. Несмотря на отсутствие в настоящее время данных по общей выживаемости, бессобытийная выживаемость (БСВ) имеет преимущества в группе хирургического лечения, что подтверждает целесообразность оценки резектабельности опухоли на основании эффективности неоадъювантной/индукционной терапии в группе пациентов с погранично-резектабельным НМРЛ [8,20,21,23].

В представленном нами исследовании проанализированы непосредственные и отдалённые результаты лечения у пациентов с местно-распространёнными формами НМРЛ (III стадией), часть из которых на этапе включения в исследование имели погранично-резектабельный статус. Помимо пациентов с погранично-резектабельным опухолями, в исследование включены больные с высоким риском периоперационных осложнений и функциональным статусом ECOG 2 (11,9% от всех пациентов в исследовании).

Из 118 пациентов, включенных в исследование, 108 (91,5%) завершили 4 курса химиоиммунотерапии, что сопоставимо с данными исследования LungMate-103, в котором полный курс неоадъювантной терапии был завершён в 84% наблюдений [23]. Отдельного внимания заслуживает частота прогрессирования заболевания, которая составила в нашем исследовании 5,1% (6 пациентов из 118), что может быть объяснено достаточно большой долей пациентов со стадиями IIIB/C (суммарно 57%). В нашем исследовании хирургическое лечение или радиотерапия были проведены 101 (85,6%) пациенту. Важно подчеркнуть, что причины, по которым второй этап лечения не может быть реализован, разнообразны и включают не только прогрессирование основного заболевания, но в ряде наблюдений отказ от продолжения терапии и прогрессирование конкурирующих заболеваний. Для сравнения, частота реализации хирургического этапа лечения в таких исследованиях, как CheckMate816, Keynote-671, AEGEAN, составила 83%, 82% и 78% соответственно, что сучётом профиля включённых пациентов только с резектабельными опухолями и IB–IIIA стадиями заболевания косвенно может свидетельствовать о низком риске прогрессирования заболевания на фоне предоперационной терапии у пациентов с погранично-резектабельными процессами, однако эта позиция требует дальнейшего изучения [5,7,15]. Важно подчеркнуть, что одним из критериев включения во все крупные исследования до настоящего времени оставались хороший функциональный статус пациентов, определяющий не только лучшие функциональные результаты хирургического лечения, но и возможность проведения одномоментной химиолучевой терапии.

В нашем исследовании суммарная частота полного и выраженного рентгенологического ответа по RECIST 1.1 составила 80% среди пациентов, завершивших 4 курса химиоиммунотерапии. До настоящего времени корреляция между глубиной рентгенологического ответа опухоли и выраженностью патоморфоза остаётся предметом дискуссий. В представленной работе у 20 (38,5%) пациентов из 52, имевших частичный рентгенологической ответ (iPR), после хирургического лечения был подтверждён полный патоморфоз (CR). В то же время у2 пациентов из 9 с полным рентгенологическим ответом был выраженный (MPR) или частичный (PR) патоморфологический ответ, что не позволяет сегодня оценивать истинный ответ опухоли на основании только рентгенологической картины. Полученные данные подтверждают, что рентгенологическая оценка служит надёжным, но не исчерпывающим предиктором морфологического ответа опухоли. Вопрос обоснованности и безопасности динамического наблюдения за пациентами с полным рентгенологическим ответом представляет большой интерес и требует дальнейших исследований. Также нами была прослежена выраженность патоморфологического ответа в зависимости от исходной распространённости опухоли — суммарно полный и большой патоморфологический ответ были достигнуты у пациентов с IIIA и IIIB стадиями заболевания в 62,8% и 75,8% соответственно.

Анализ бессобытийной выживаемости не выявил статистически значимых различий между группами химио-лучевой терапии и оперативного лечения (p= 0,0844). Несмотря на то, что медиана бессобытийной выживаемости в группе ХЛТ составила 29,8 месяцев, группа оперативного лечения продемонстрировала лучшие отдаленные результаты лечения с достижением 48 мес. БСВ у 66,1 % пациентов и недостигнутой медианой. Отношение рисков HR = 0,5 (95% ДИ: 0,22–1,12) указывает на клинически значимую тенденцию к снижению риска прогрессирования или иного неблагоприятного события при оперативном лечении на 50%, однако статистическая значимость до настоящего времени не достигнута, что может быть связано с относительно небольшим количеством клинических наблюдений.

Медиана общей выживаемости в группе ХЛТ составила 29 месяцев, тогда как в группе хирургического лечения медиана не была достигнута, что указывает на более благоприятный долгосрочный прогноз. Log-Rank тест подтвердил статистическую значимость различий между группами (p < 0,001). HR=0,26 (95% ДИ: 0,11–0,58) демонстрирует, что риск летального исхода в группе ХЛТ в 3,8 раза превышает таковой в группе хирургического вмешательства. При сравнении с результатами исследования PACIFIC в группе пациентов, получивших консолидирующую иммунотерапию, выживаемость в течение двух лет составила 66,3 месяца, что, несмотря на отсутствие возможности прямого сравнения, сопоставимо с общей выживаемостью, полученной в нашем исследовании [4].

Важно подчеркнуть, что в представленном исследовании отсутствовала рандомизация перед принятием решения о методе локального контроля после завершения индукционной/неоадъювантной терапии, в связи с чем группы хирургического лечения и радиотерапии не могут быть однородными по категории резектабель-ности опухоли и/или операбельности пациента. Тем не менее, исследование касается реальной клинической практики, и важно подчеркнуть, что более половины пациентов с местнораспространёнными формами НМРЛ и погранично-резектабельными опухолями были прооперированы после неоадъювантной химиоиммунотерапии (при исходной IIIB стадии операции выполнены в 58,8% наблюдениях). Активное внедрение в реальную клиническую практику методов комбинированной неоадъювантной терапии с использованием ингибиторов контрольных точек позволит достоверно увеличить долю оперируемых больных с местнораспространённым опухолевым процессом и, как следствие, улучшить отдалённые результаты лечения.

Представленное исследование актуально с точки зрения реализации возможностей комбинированного лечения, включающего альтернативный выбор локального контроля над опухолью в зависимости от повторной оценки её резектабельности, а также функциональной операбельности пациента, что имеет важное практическое значение. Ограничением нашего исследования является отсутствие рандомизации пациентов и проведение лечения только в условиях одного центра. Кроме того, ограниченные сроки наблюдения пока не позволяют судить об истинных рисках прогрессирования заболевания после проведённого радикального лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Неоадъювантная химиоиммунотерапия в реальной клинической практике обеспечивает высокий уровень объективного рентгенологического ответа и патоморфо-логического регресса опухоли, позволяет реализовать хи- рургический этап лечения у значительной части пациентов с III стадией НМРЛ, включая часть больных с погранично-резектабельным процессом. Более половины пациентов, с погранично-резектабельными формами опухоли были прооперированы после неоадъювантного лечения и продемонстрировали обнадёживающую тенденцию к достижению более длительной бессобытийной выживаемости по сравнению с пациентами, получившими на втором этапе радиотерапию. Полученные данные подтверждают клиническую целесообразность стратегии индукционной химиоиммунотерапии с последующей повторной оценкой резектабельности и индивидуализированным выбором оптимального метода локального контроля. В тоже время необходимы дальнейшие исследования для выделения групп пациентов, в которых изучаемая стратегия может иметь наибольшие преимущества.