Неоадъювантная химиотерапия при инвазивном раке мочевого пузыря
Автор: Пономаренко Д.М., Дворниченко В.В., Шевчук А.В.
Журнал: Сибирский онкологический журнал @siboncoj
Рубрика: Клинические исследования
Статья в выпуске: 3 (27), 2008 года.
Бесплатный доступ
В работе представлены результаты клинического исследования по изучению неоадъювантной химиотерапии комбинацией гемци-табина и цисплатина (ГЦ) в сравнении со стандартными схемами MVAC/CMV (цисплатин, метотрексат, винбластин + доксорубицин) у 231 больного инвазивными формами переходно-клеточного рака мочевого пузыря. Изучены выживаемость, эффективность и профиль токсичности данных комбинаций. Установлено, что схема ГЦ обладает более умеренным и прогнозируемым профилем токсичности, чем выгодно отличается от стандартных схем химиотерапии MVAC/CMV.
Инвазивный рак мочевого пузыря, химиотерапия, токсичность, выживаемость, эффективность
Короткий адрес: https://sciup.org/14054857
IDR: 14054857
Текст научной статьи Неоадъювантная химиотерапия при инвазивном раке мочевого пузыря
В России рост заболеваемости раком мочевого пузыря (РМП) за последнее десятилетие составил 23,6 %. Среди мужчин заболеваемость регистрируется на уровне 11,3 на 100 тыс., среди женщин – 1,6 на 100 тыс. населения. Средний возраст больных составляет 68 лет. Летальность в течение первого года с момента установления диагноза достигает 30 %. Ежегодно от данной патологии умирают свыше 7 тыс. человек. На долю инвазивного РМП, который характеризуется исходно агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом, приходится до 30 % опухолей этой локализации. Пятилетняя выживаемость после хирургического лечения составляет около 50 % и существенно не изменилась за последнее десятилетие [1, 7, 9].
В настоящее время интенсивно изучается роль неоадъювантной химиотерапии в органосохранном лечении больных РМП, определены преимущества неоадъювантной химиотерапии при лечении инвазивных форм рака мочевого пузыря (РМП). Однако препятствием к ее широкому применению является высокая токсичность наиболее эффективных комбинаций химиопрепаратов, таких как CMV или MVAC [4, 6, 10, 12]. При их применении уровень ответа составляет 40–60 %, при медиане выживаемости около 1 года. Однако это достаточно жесткие схемы, приводящие к развитию более чем у 85 % больных побочных реакций и осложнений, основными из которых являются лейкопении, мукозиты и высокая эметогенность [11, 13].
Поиски более приемлемых режимов и схем химиотерапии преследуют цель найти препараты не только с высоким лечебным потенциалом, но и хорошей переносимостью. В последние годы в литературе появились сведения о возможности применения при РМП ряда новых цитостатиков. К их числу относится гемцитабин (гемзар), который в режиме монотерапии, продемонстрировал эффективность от 24 % до 28 %. Благоприятные результаты применения гемцитабина в монорежиме послужили основанием для его изучения в комбинациях с другими противоопухолевыми агентами. Наиболее выигрышной представляется комбинация гемцитабина и цисплатина, которая при высокой эффективности обладает достаточно безопасным профилем токсичности и может использоваться в качестве нового стандарта лечения больных распространенным и метастатическим РМП [2, 3, 4, 8, 13].
Таким образом, гемцитабин является новым перспективным препаратом в современном лекарственном лечении РМП. Целесообразно дальнейшее изучение комбинации гемцитабина с цисплатином в качестве неоадьювантной терапии при инвазивных формах рака мочевого пузыря в сравнении со стандартными схемами химиотерапии.
Материал и методы
В исследование включен 231 больной инвазивным раком мочевого пузыря со стадиями T 2 -3N0-XM0, получивший на 1-м этапе комбинированного лечения неоадъювантную химиотерапию. Режим ГЦ в качестве неоадъювантной химиотерапии первичного РМП стал применяться в Иркутском ООД с 2001 г. В исследовательский протокол включены только больные с морфологически верифицированным переходноклеточным раком мочевого пузыря. При анализе групп пациентов по возрасту, полу, стадиям заболевания, степеням дифференцировки злокачественного процесса, наличию осложнений и сопутствующей патологии мы не обнаружили значимых различий, что предполагало объективное сопоставление сравниваемых групп пациентов.
В основную группу (I) вошло 96 пациентов (мужчин – 76, женщин – 20), получавших неоадъювантную химиотерапию комбинацией препаратов гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 и цисплатин в дозе 70 мг/м2в 1-й и 8-й дни, перерыв между курсами – 2 нед. Возраст больных колебался от 34 до 74 лет, в среднем – 59,9 года, медиана – 63 года.
В контрольной группе (II группа) неоадъювантная химиотерапия проводилась по стандартным схемам MVAC (метотрексат – 30 мг/м2в 1-й и 8-й дни, винбластин – 4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни, цисплатин – 70 мг/м2 во 2-й день, доксорубицин 30 мг/м2 во 2-й день) и CMV (метотрексат – 30 мг/м2в 1-й и 8-й дни, винбластин – 4 мг/м2в 1-й и 8-й дни, цисплатин -100 мг/м2 во 2-й день), перерыв между курсами – 3 нед. В группу контроля вошло 135 человек (мужчин – 117, женщин – 18), в возрасте от 33 до 75 лет Средний возраст – 59,8 года, медиана – 63 года. В зависимости от переносимости и эффективности проводимой терапии больным сравниваемых групп проводилось от 1 до 6 курсов химиотерапии.
Объективная оценка эффекта проводилась после каждых 2 курсов по данным УЗИ, КТ и цистоскопии. Оценка токсических проявлений проводилась в соответствии с общепринятой шкалой токсичности по критериям CTC NCIС. Через 4 нед после проведенной неоадъювантной химиотерапии выполнялось оперативное лечение в объеме резекции мочевого пузыря (лапаротомным доступом и эндоскопическим) или цистэктомия. Удаленный макропрепарат подвергался обязательному гистологическому исследованию, явления лечебного патоморфоза оценивались по степеням согласно классификации Е.Ф. Лушникова (1977). При этом использовались единые критерии оценки эффективности и токсичности исследуемых комбинаций. Без-рецидивную пятилетнюю выживаемость подсчитывали путем построения таблиц дожития по методу Cutler-Ederer. Достоверность различий непараметрических данных оценивали по критерию согласия (χ2). Различия принимали за достоверные при р<0,05. Ниже этого уровня различия считали недостоверными. Расчет параметров предложенных методов лечения производили в соответствии с требованиями CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials).
Результаты и обсуждение
Оценивая эффективность лечения контрольной и основной групп, нами отмечено отсутствие значимых различий этих показателей. В основной группе максимальная частота (66,7 %), так же как и в контрольной группе (62,2 %), приходилась на долю положительного ответа опухолевого процесса на проводимую химиотерапию. Полная регрессия отмечена в основной группе в 29,2 % случаев, в контрольной – в 26,7 % (табл. 1).
В результате проведенного лечения у пациентов основной и контрольной групп отмечено Таблица 1
Оценка эффективности различных схем химиотерапии при РМП, абс. ч. (%)
Эффект лечения |
ГЦ |
MVAC/CMV |
Полная регрессия (ПР) |
28 (29,2) |
36 (26,7) |
Частичная регрессия (ЧР) |
36 (37,5) |
48 (35,6) |
Общий ответ |
64 (66,7) |
84 (62,2) |
Стабилизация |
20 (20,9) |
33 (24,4) |
Прогрессирование |
15 (12,5) |
18 (13,3) |
Таблица 2
Степень лекарственного патоморфоза |
Группы больных |
р |
|
ГЦ |
MVAC/CMV |
||
I степень |
20 (20,8) |
24 (17,8) |
р>0,1 |
II степень |
16 (16,7) |
27 (20,0) |
р>0,1 |
III степень |
36 (37,5 ) |
51 (37,8) |
р>0,1 |
IV степень |
24 (25,0) |
33 (24,4) |
р>0,1 |
Таблица 3
Уровень токсичности |
III степень |
IV степень |
||
ГЦ |
MVAC/CMV |
ГЦ |
MVAC/CMV |
|
Анемия |
20 (20,8) |
24 (17,8) |
4 (4,2) |
3 (2,2) |
Тромбоцитопения |
16 (16,7) |
12 (8,9) |
20 (20,8) |
18 (13,3) |
Лейкопения |
28 (29,2) |
27 (20,0) |
20 (20,8) |
87 (64,4)** |
Мукозит |
8 (8,3) |
27 (20,0) |
20 (20,8) |
9 (6,7) |
Тошнота/рвота |
12 (12,5) |
27 (20,0)* |
44,2 |
6 (4,4) |
Диарея |
8 (8,3) |
24 (17,8)* |
4 (4,2) |
9 (6,7) |
Инфекция |
4 (4,2) |
21 (15,6)* |
4 (4,2) |
9 (6,7) |
Аллопеция |
8 (8,3) |
75 (55,6)** |
4 (4,2) |
3 (2,2) |
Примечание: * – различия статистически значимы (р<0,05), ** – различия статистически значимы (р<0,01).
Распределение пациентов по степеням лечебного патоморфоза, абс. ч. (%)
Токсичность схем лечения, абс. ч. (%)
одинаковое распределение по степеням опухолевого регресса, коррелирующегося с лечебным патоморфозом опухолевого процесса при высоком индексе корреляции (0,9) (табл. 2).
При анализе профиля токсичности сравниваемых лечебных схем были выявлены данные, неоспоримо свидетельствующие в пользу применения сочетания гемцитабина и цисплатина (табл. 3). В первую очередь, это отражается достоверно высоким уровнем лейкопении 4-й степени токсичности у пациентов контрольной группы (p<0,01). Отмечается превалирующий эметогенный эффект в контрольной группе пациентов в сравнении с основной, а также большая частота диспептических расстройств, развития мукозитов, аллопеций и инфекционных поражений у пациентов контрольной групп (p<0,01–0,05). Летальных исходов в основной группе при проведении химиотерапии не отмечалось (р<0,01).
Анализ отдаленных результатов показал, что в основной группе при II стадии 3-летний срок пережили 100 % больных РМП, в контрольной группе – 91 %, 5-летняя выживаемость составила – 50,0 % и 54,5 % соответственно. При III стадии процесса 3-летняя выживаемость в основной группе составила 59,0 %, в контрольной группе – 50,0 %. Важно подчеркнуть, что при III стадии 5-летний срок пережили лишь 42,0 % больных в основной группе и 34,9 % в контрольной группе. Значимых различий при анализе выживаемости пациентов контрольной и основной групп выявлено не было (р>0,1).
Таким образом, резюмируя полученные результаты, необходимо отметить, что наибольшим преимуществом используемой схемы ГЦ является снижение токсичности при одинаковой эффективности химиотерапии и выживаемости в сравнении со стандартными схемами неоадъювантной химиотерапии, которые применяются при инвазивном раке мочевого пузыря.