Неоадъювантная терапия гормонозависимого рака молочной железы

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ГОРМОНОЗАВИСИМОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

На сегодняшний день данные долгосрочного наблюдения за больными, подвергнутыми органосохраняющему лечению после неоадъювантной терапии, ограничены, но имеющиеся результаты являются весьма обнадеживающими. Большинство пациенток, у которых удается избежать мастэктомии при помощи неоадъювантной гормональной терапии, пожилого возраста. Однако исследования показывают, что, при предоставлении выбора, больные старшей возрастной категории выбирают мастэктомию не чаще, чем более молодые пациентки.

Неоадъювантная эндокринотерапия также является превосходным вариантом лечения для пожилых больных с ЭР-положительными опухолями, в случае невозможности выполнения хирургического вмешательства в качестве первого этапа из-за выраженной сопутствующей патологии. Для такой категории больных уменьшение размеров первичной опухоли может сделать возможной резекцию под местной анестезией, а для избранных больных с короткой ожидаемой продолжи тельностью жизни лечение при помощи эндокринотерапии может обеспечить кон- троль над течением заболевания.

В течение многих лет первичное системное (неоадъювантное) лечение, предшествующее местному лечению, предлагалось больным местнораспространенным РМЖ с целью сделать болезнь операбельной. Химиотерапия являлась основным вариантом в этом подходе, однако в течение последнего времени неоадъювантная эндокринотерапия стала развиваться в качестве привлекательной альтернативы для лечения постменопаузальных больных с крупными ЭР-позитивными опухолями. В ряде рандомизированных исследований (P024, IMPAСТ, PROACT) проводилось прямое сравнение эффективности тамоксифена и различных ингибиторов ароматазы. Важным критерием оценки во всех исследованиях являлась частота, с которой удавалось выполнять органосохраняющие операции. Рецепторы стероидных гормонов в опухоли (ЭР и/ или ПР) - мишень для эндокринотерапии. Предоперационная химиотерапия может оказаться менее эффективной у постменопаузальных больных при наличии ЭР и/или ПР. По крайней мере, это утверждение справедливо для доксорубицин- или таксан-содержаших схем. Частота полных патоморфологических регрессов (pCR) после проведения неоадьювантной химиотерапии значительно выше среди больных с

ЭР-негативными, ПР-негативными опухолями, нежели среди больных с опухолями, характеризующимися экспрессией (даже очень низкой) рецепторов стероидных гормонов [Colleoni, 2011]. В исследовании ЕСТОІ полный патомор-фологический регресс опухоли (pCR) после не-оадьювантной химиотерапии наблюдался у 42% больных с ЭР-негативными опухолями по сравнению с 12% в группе ЭР-позитивных больных [Gianni et al., 2010]. В исследовании ΝЅАВР В-27 у больных с ЭР-негативными опухолями значительно чаше наблюдался рCR, нeжeли у больных с ЭР-позитивными опухолями как при лeчeнии пo cxeмe AC, так и при послeдоватeльном добав-лeнии доцeтакceла. До пpoʙeдeния нашeго про-спeктивного рандомизированного исслeдования сущecтвовало очeнь мало (ecли таковыe ʙooбщe были) прямых сравнeний нeoaдьювантной эн-докринотepaпии и нeoaдьювантной пepʙͷчной химиотepaпии у больных гормоночувствитсль-ным РМЖ. Ha ASCO 2004 (NewOrleans, USA) было признано, что это пepʙoe ʙ мͷpe прямoe рaн-домизированноe ͷccлeдованиe, срaвнивающee нeoaдъювантныe эндокрино- и химиотepaпию (Ceмͷглазов В.Ф. и соавт., 2011,2012; Semiglazov et al, 2004,2007).

Пpeдставлeнноe ͷccлeдованиe являeтся открытым рандомизированным исслeдованиeм фазы 2в, направлeнным на сравнeниe эффeк-тивностͷ eжeднeвной эндокринотepaпии (экɜe-мecтаном или анастразолом) и химиотepaпии (доксорубицин и паклитакceл, каждыe 3 нeдeли, 4 цикла) у постмeнопаузальных больных пep-ʙͷчным ЭР-позитивным РМЖ. 239 больных ЭР-позитивным и/или ПР-позитивным РМЖ (Т2Ν1‐ 2, Т3Ν0‐1, Т4Ν0М0) рандомизировались на получeниe нeoaдьювантной эндокринотepaпии (ЭТ) (анастразол 1 мг/дeнь или экɜeмecтан 25 мг/дeнь в тeчeниe 3 мecяцeʙ, 121 больная) или химиотepaпии (ХТ) (доксорубицин 60 мг/м2, па-клитакceл 200 мг/м2, 4 цикла с пepepывом в 3 нe-дeли, 118 боль ных). Ha мoмeнт включeния боль- ным нe пpeдставлялось возможным выполнить органосохраняющую опepaцию. Послe ʙыполнe-ния органосохраняющeй опepaцͷͷ ʙceм пацͷ-eнткам проводилась лучeʙaя тepaпия (в дoɜe 50 Гр в 25 фракций). Cpeдний пepͷoд наблюдeния составил 5-6 лeт.

На данный мoмeнт ужe oпубликованы peɜyль-таты пepʙͷчной оцeнки эффeктивности нeoaдъ-ювантной тepaпии у больных РМЖ (Semiglazov et al., 2007). Частота отʙeта (ЧО = ЧР (PR) + ПР (CR)) была одинаковой в группe эндокринотepaпии (65,5%) и в группe xͷмͷoтepaпии (63,6%; р ˃ 0,5). Пepʙͷчный анализ показал одинаковую частоту отʙeтa cpeди больных, получавших экɜeмecтан и анастразол. Это позволило нам рассмотpeть и проанализировать данныe пo ʙceм больным, получавшим ингибиторы ароматазы в группe эндокринотepaпии. Была отмeчeна тeндeнция в отношeнии болee ʙысокой частоты отʙeта на лe-чeниe ͷ ʙыполнeния органосохраняюших опepa-ций в группe больных с высокой экспpeccͷeй ЭР (значeниe Allred ≥ 6) в группe эндокринотepaпии в сравнeнии с группой химиотepaпии (43% против 24%; р = 0,054; табл.1).

Послe ɜaʙepшeния нeoaдъювантного лeчeния cpeди всex больных, включeнных в исслeдованиe, y 31 больной (13%) нe пpeдставлялось возможным выполнить хирургичecкoe ʙмeшатeльство: у 12,3 % получавших эндокринотepaпию и 13,5% больных, получавших химиотepaпию. 22 больныe нe подʙepглись хирургичecкому лeчeнию в связи с прогpeссиeй заболeвaния. У них было произвe-дeно пepeключeниe cxeмы лeчeния։ больныe, изначально получавшиe эндокринотepaпию, были пepeʙeдeны на химиотepaпию, a больныe, изначально получавшиe химиотepaпию, были пepeʙe-дeны на эндокринотepaпию. Прогpeссированиe наблюдалось у 9% больных, получавших эндокри-нотepaпию, и у 9% больных, получавших химиотe-paпию (р ˃ 0,5). Стабилизация наблюдалась у 21% больных, получавших эндокринотepaпию, и у 26% больных, получавших химиотepaпию.

Таблица 1. Общая частота объективного ответа на лечение среди больных РМЖ с высокой экспрессией ЭР*

Ответ на лечение	Эндокринотерапия (п = 70)	Химиотерапия (n = 63)	Значение р
Отʙeт по данным клиничecкого осмотра	49 (70%)	38 (60%)	0,068
Отʙeт по данным маммографии	46 (66%)	38 (60%)	0,088
Выполнeниe opганосохраняюшeй опepaции	30 (43%)	15 (24%)	0,054

Высокий ypoʙeнь ЭР опpeдeляeтся как значeниe Allread ≥ 6 или ≥ 120 фмоль/г.

Анализ частоты выполнения органосохраняющих операций в со ответствии с характеристиками больных до начала лечения продемонстрировал незначительную тенденцию в повышении частоты выполнения органосохраняющих операций у больных с клинической стадией Т2, ЭР+, ПР+ 70 лет и старше (р = 0,054 - 0,088) после проведения неоадъювантной эндокринотерапии. Частота выполнения органосохраняющих операций у больных с частичным ответом на лечение, получавших неоадьювантную эндокринотерапию, оценивалась отдельно. Не было отмечено значимой разницы между эндокринотерапией и химиотерапией в отношении частоты местнорегионарного рецидива и появления отдаленных метастазов у больных (8,2% и 7,6%; р = 0,99; 14,8% и 15,2%; р = 0,83 соответственно). Не выявлено значимой разницы в показателях 5-летней безрецидивной выживаемости между 121 больной, получавшей неоадьювантную эндокринотерапию, и 118 больными, получавшими химиотерапию։ 71,0% и 67,7% (р ˃ 0,5). После 5-6 лет наблюдения были сформированы данные о 35 «событиях» в группе больных, получавших эндокринотерапию (24 из 66, подвергшихся мастэктомии, и 11 из 55, подвергшихся органосохраняющей операции). Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости равнялись 63,6% после мастэктомии и 72,6% после органосохраняющей операции (р = 0,076). Побочные явления лечения чаще наблюдались среди больных, получавших химиотерапию. Не было отмечено ни одного серьезного нежелательного явления в группе больных, получающих эндокринотерапию. У шести больных, получающих химиотерапию, была зафиксирована фебрильная нейтропения, приведшая к прерыванию лечения. Случаев смерти не было.

Наше исследование показало, что эндокри-нотерапия ингибиторами ароматазы (ИА) дает такую же частоту объективного ответа на лечение, частоту выполнения органосохраняющих операций, 5-летнюю безрецидивную выживаемость, как и химиотерапия у постменопаузальных больных с ЭР-положительными опухолями. Нежелательные явления чаще наблюдались у больных, получавших химиотерапию. Эндокри-нотерапия хорошо переносилась больными. Предоперационная эндокринотерапия ингибиторами ароматазы является разумной альтернативой предоперационной химиотерапии у постменопаузальных женщин с ЭР-положительными опухолями, в особенности у пожилых больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Сейчас уже нельзя считать рак молочной железы (РМЖ) как единообразное заболевание.

Биологические подтипы РМЖ могут быть надёжно определены при генетическом тестировании (Parker, 2009; Perou, 2000; Prat, 2011) или иммуногистохимическим методом, приближающимся по точности к генетической классификации. Эти биологические подтипы РМЖ характеризуются эпидемиологическими факторами риска (Millikan, 2008; Phipps, 201), отличаются «естественной историей» (клиническим течением) [Liedtke, 2008] и различным ответом на системную и локальную терапию (Aebi, 2011; Albain, 2010; Nguyen, 2008; Tang, 2011; Wo, 2010). Эти отличия означают, что клиницисты, осуществляющие лечение РМЖ, должны учитывать различные подтипы, оценивая должным образом принадлежность опухоли к конкретному подтипу (Goldhirsch, 2009).

Анализ рисунков генной экспрессии позволил идентифицировать несколько фундаментально отличающихся подтипов РМЖ. Поскольку технологически не всегда осуществимо получение информации о генной экспрессии, Cheang (2009) предложил упрощённую гистохимическую классификацию, адаптированную как «полезная альтернатива» генной классификации. Подтипы РМЖ (люминальный А, люминальный B, HER2 - позитивный, трижды негативный), oпределяе-мые по клинико-патоморфологическим критериям похожи, но не тождественны молекулярногенетическим подтипам, и скорее представляют «подходящее приближение» к биологическому оригиналу. Этот подход определения опухолевых подтипов основан на иммуногистохимическом определении рецепторов эстрогенов и прогестерона, сверхэкспрессии НЕR2 и маркера клеточной пролиферации Κі-67. При этом ясно, что сама клинико-патоморфологическая классификация должна основываться на надежных современных методах определения её индивидуальных компонентов. Опубликованы указания ASCO/CAP по определению рецепторов эстрогенов и прогестерона (Hammond, 2011) и детекции позитивости HER2 (Wolff, 2007).

Фактически среди опухолей, экспрессирующих рецепторы эстрогенов/прогестерона (условно гормонозависимых), существует три подтипа РМЖ։ люминальный А (РЭ+/ПР+, Ki67 < 14%), люминальный В (РЭ+/ПР+, HER2 – негативный, Ki67 > 14%), люминальный В (РЭ+/ПР+ и HER2 +).

В проведённых клинических испытаниях неоадъювантной эндокринотерапии не ставилась задача сравнить её эффективность в зависимости от биологического подтипа, поскольку само представление о них возникло позже. Вместе с тем уже имеются немногочисленные испытания неоадъювантной терапии при коэкспрессии рецепторов эстрогенов и НЕR2 (т.е. люминальный В РМЖ).

Однако коэкспрессия гормональных рецепторов (РЭ/ПР) ͷ HER2 наблюдается не очень часто при РМЖ; всё же приблизительно половина сверхэкспрессирующих НЕR2 опухолей также коэкспрессируют гормональные рецепторы. Как эти опухоли ведут себя и, что более важно, как они отвечают на различные виды терапии, остаётся вопросом, на который пока нет исчерпывающего ответа. Хотя гормонально - рецепторная позитивность (ЭР+ и/или ПР+) предсказывает эффективность эндокринотерапии, все же экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что повышенная экспрессия HER2 ответственна за явную резистентность к гормонотерапии даже при наличии в опухоли гормональных рецепторов (Baselga, 2009). В дополнение к этому, следует отметить, что повышенная экспрессия HER2 является независимым неблагоприятным прогностическим фактором безотносительно гормонально- рецепторного статуса опухоли. Поэтому РЭ+/HER2+ опухоли могут быть слишком агрессивными, чтобы получить какую-то пользу от одной гормонотерапии. Эти наблюдения служат серьёзным основанием для исследования комбинированной анти-РЭ и анти-HER2 терапии при РЭ+/HER2+ опухолях молочной железы. Стратегии лечения, направленные на HER2, в доклинических моделях показали возможность преодоления резистентности к эндокринотерапии при РЭ+/HER+ опухолях (Prat, 2011). Хотя анти – HER2 терапия (трастузумаб, лапатиниб) в комбинации с химиотерапией является стандартом лечения местно-распространённого и метастатического РМЖ, остаётся открытым вопрос, будет ли эффективной комбинация - анти-HER2 терапия + гормональная терапия. Ecли такая комбинация окажется полезной, это будет означать появление новых возможностей выбора вида лечения при РЭ-положительном/ HER2- положительном РМЖ.

Только в двух исследованиях, включая наше, имеются проспективные и определённые доказательства того, что HER2-позитивные опухоли действительно менее чувствительны к гормонотерапии. Это особенно очевидно в исследовании Јоhnston и соавт. (2009), в котором ответ (RR) на гормонотерапию ʙ HER2 позитивной популяции (15%) составлял лишь половину того, который наблюдался во всей популяции больных, включая и HER-негативных больных (32%). Также эти исследования впервые продемонстрировали, что добавление любого из двух официально разрешенных видов анти-HER2 терапии - как моноклонального антитела - трастузумаба, так и ингибитора тирозин-киназы лапатиниба, к гормонотерапии ингибиторами ароматазы (летро-золу или анастрозолу) приводит к существенному улучшению безпрогрессивной выживаемости (PFS) и увеличению показателя ответа на лечение (RR) у больных с РЭ+ и HER2 - позитивными опухолями.

Hами было показано, что в схожей РЭ+/ HER2(+) популяции комбинация летрозол + лапа-тиниб достоверно пролонгирует безпрогрессив-ную выживаемость (PFS) по сравнению с одним летрозолом (среднее PFS 8.2 месяца против 3 месяцев, соответственно), отражая статистически достоверное сокращение (на 29%) риска прогрессирования заболевания. Кроме того, отмечено увеличение клинически благоприятного ответа (48% в группе «летрозол-лапатиниб» против 29% в группе «один летрозол») и тенденция к улучшению показателей общей выживаемости. Это исследование продемонстрировало, что при гормонозависимых (РЭ+) HER2 положительных опухолях комбинация «летрозол + лапатиниб» превосходит лечение одним ингибитором ароматазы.

Другая причина резистентности к эндокри-нотерапии связана с Аkt сигнальным патогенетическим механизмом. Маммарная мишень ра-памицина (mTOR) - киназа в PI3K/Akt сигнальном патогенетическом пути, интегрирует стимуляцию фактора роста с другими сигнальными путями, контролирующими клеточный рост и пролиферацию (Shaw и соавт, 2006).

При РМЖ PI3K/mTOR модулирует ответы на сигналы, передающиеся через рецепторы эстрогенов и через семейство человеческого эпидермального фактора роста (EGFR - HER2). Этот патогенетический путь важен в клинической чувствительности РМЖ к эндокринной терапии (Baselga, 2009). В эксперименте было показано, что клетки РМЖ с нарушенной регуляцией Akt - сигнального пути становятся резистентными к гормонотерапии, но чувствительность может быть восстановлена с помощью применения эверолимуса (everolimus) или других ингибиторов mТОR. Более того, на моделях эстроген-за-висимого РМЖ субнаномолекулярные концентрации эверолимуса тормозили рост опухолевых клеток in vitrо, и усиливали противоопухолевую активность ингибитора ароматазы – летрозола (Baselga et al., 2009).

B нашей работе показатель клинического объективного ответа (CR+RP), оцененного с помощью пальпации, равнялся 68% у пациентов группы «эверолимус» и 59% в группе «плацебо» (таблица 2). При расчетах по одностороннему тесту (one - side, X2, Р=0.0616; порог достоверности Р ≤ 0.10) полные ответы (CR) на лечение наблюдались у 13% больных группы «эверолимус» и 9% больных «плацебо»; частичные ответы (PR) отмечались у 55% пациентов в группе «эвероли-мус» и у 50% пациентов группы «плацебо».

Показатели объективного ответа, определяемые с помощью ультразвука, равнялись 58% и 47% в группе «эверолимус» и группе «плацебо» соответственно. Эти отличия также статистически были достоверными (односторонний тест - one-side, X2 тест, Р=0,0352). Эти УЗИ данные подтверждают клинические (пальпаторные) данные.

Таким образом, исследование показало, что комбинированное неоадъювантное лечение, включающее ингибитop mTOR - эверолимус и ингибитор ароматазы - летрозол, увеличивает частоту объективных ответов опухоли на лечение у большего числа больных, чем стандартное лечение одним летрозолом.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Панель экспертов 12 конференции St. Gallen (2011) считает, что выбор неоадъювантной системной терапии должен проводиться на таких же базисных критериях, что и выбор послеоперационного (адъювантного) лечения. Панель поддерживает «внедрение» анти-HER2 препара-

Тaблицa 2.

Общий ответ ʜa лечение в клиническом испытaʜͷͷ «Эверолимус + летрозол против одного летрозолa».

Ответ ʜa лечение Эверо-лимус + летрозол n = 32 % Один летрозол n=30 % Клинический (пальпация) Полный ответ (CR) 13 9 Частичный ответ (PR) 55 50 Не было изменений (стабилизация) 24,6 29,5 Прогрессирование 4,3 9,8 Не оценен 2,9 1,5 Общий объективный ответ (CR+PR) 68 59 p = 0,0616

тов в неоадъювантную терапию больных с HER2-позитивным заболеванием, но не поддерживает двойную анти-HER2 таргетную терапию в настоящее время. Панель не поддерживает назначение цитотоксической неоадъювантной терапии при опухолях с низкой пролиферацией клеток или при высоко-эндокриночувствительных опухолях.

Эксперты St. Gallen (2011) почти единогласно поддержали применение эндокринотерапии у постменопаузальных женщин с высоко эндокри-ночувствительным заболеванием (люминаль-ʜый А, люминальный В). Такое лечение должно продолжаться до максимального ответа или как минимум 4-8 месяцев.