Необходимо ли добавлять антиангиогенную терапию к химиотерапии у пациентов с метастатическим раком толстой кишки и мутацией в гене BRAF? Результаты систематического обзора и мета-анализа

Для лечения метастатического рака толстой кишки в первой и во второй линиях терапии зарегистрировано 3 таргетных препарата с антиангиогенным механизмом действия: бевацизумаб, афлиберцепт и рамуцирумаб. В комбинации с химиопрепаратами данный класс антител позволяет увеличить не только выживаемость без прогрессирования (ВБП), но и общую выживаемость (ОВ) [1]. И если в первой линии терапии комбинация с бева-цизумабом эффективна независимо от наличия мутаций в генах RAS , то во второй линии улучшение показателей ОВ отмечено только в группе с диким типом гена KRAS [2–4]. В тоже время бевацизумаб входит в большинство рекомендаций терапии метастатического рака толстой кишки и с мутацией в гене BRAF [5,6].

Доклинические эксперименты показывают, что активация MAPK пути, составляющей которого является белок BRAF , увеличивает экспрессию VEGF (сосудисто-эндотелиального фактора) и снижает экспрессию негативных регуляторов ангиогенеза, что предполагает эффективность антиангиогенной терапии [7].

Ретроспективные клинические исследования подтвердили доклинические находки и показали эффективность бевацизумаба в лечении больных с мутаций в гене BRAF [8]. Однако подгрупповые анализы проспективных рандомизированных исследований с бевацизумабом, возможно, вследствие небольшого количества пациентов с мутацией, не показали значимого увеличения ВБП и ОВ при добавлении бевацизумаба к химиотерапии (исследования AVF2107 g и AGITG MAX trial) [9,10]. Исследования, результаты которых послужили в качестве рекомендации по применению режима FOLFOXIRI с бевацизумабом в первой линии при мутации в гене BRAF , не включали контрольную группу без бевацизумаба [11,12]. В 2020 году были доложены результаты двух мета-анализов, показавших, что комбинация FOLFOXIRI с бевацизумабом не улучшает ни частоту объективных эффектов, ни ВБП, ни ОВ в сравнении с двойными комбинациями с бевацизумабом [13,14].

Остается вопрос: нужны ли антиангиогенные препараты в этой популяции пациентов? Целью нашей работы явилось проведение систематического обзора и мета-анализа исследований по сравнению комбинации химиотерапии и анти-ангиогенных препаратов и только химиотерапии в первой и второй линии лечения метастатического рака толстой кишки с мутацией в гене BRAF .

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами выполнен поиск статей и тезисов в базе данных PubMed по различным комбинациям слов: «colon cancer,» «colorectal cancer,» «rectal cancer,» «CRC,» «mCRC,» или «colon neoplasms» [MeSH terms], «rectal neoplasms» [MeSH terms], «colorectal neoplasms» [MeSH terms], и «braf», «mutations» и «bevacizumab» или «aflibercept» или

«ramucirumab». Проведен поиск всех статей с публикацией по сентябрь 2020 года. Компьютерный поиск был дополнен изучением списка литературы обзорных статей и оригинальных работ, а также тезисов, представленных на конференциях ASCO и ESMO.

Критерии включения результатов исследования

• 1.    Рандомизированные проспективные исследования по сравнению химиотерапии с или без антиангиогенных таргетных препаратов в первой или во второй линии лечения метастатического рака толстой кишки.

• 2.    В работах должна быть указана эффективность в зависимости от наличия мутаций в гене BRAF .

Критерии исключения

• 1.    Работы, где сравнивались режимы с включением ан-тиангиогенных препаратов в обеих сравниваемых группах.

• 2.    Работы, где изучалась эффективность тирозинкиназных ингибиторов.

Первичным критерием эффективности явилось отношение рисков прогрессирования или смерти (ОР) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Вторичными критериями эффективности являлась ОВ в виде отношения рисков смерти с 95% ДИ.

Диаграмма отбора исследований для анализа сравнения химиотерапии с или без антиангиогенной таргетной терапией, в которых указана эффективность в зависимости от наличия мутаций в гене BRAF , представлена на рис. 1.

Статистический анализ

Различия в ВБП и ОВ представляли в виде отношения рисков смерти сравниваемых групп и 95% ДИ к данному показателю. Стандартную ошибку вычисляли из 95% ДИ. Статистический анализ включал в себя тест χ2 для подтверждения однородности результатов включенных в анализ исследований. В отсутствие статистически значимой гетерогенности результатов исследований (р > 0,1) метод «generic inverse variance» с фиксированным эффектом применяли для оценки отношения рисков прогрессирования и смерти и построения 95% ДИ. При гетерогенности результатов исследований применялась модель случайных эффектов. С целью исключения систематической ошибки, связанной с публикацией, был построен воронкообразный график (со значениями стандартной ошибки (log OР) по оси ординат и отношением рисков (ОР).

Метаанализ проводился с использованием программы Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014.

НЕОБХОДИМО ЛИ ДОБАВЛЯТЬ АНТИАНГИОГЕННУЮ ТЕРАПИЮ К ХИМИОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ И МУТАЦИЕЙ В ГЕНЕ BRAF ? РЕЗУЛЬТАТЫ СИСТЕМАТИЧЕСКОГО ОБЗОРА И МЕТА-АНАЛИЗА

Рисунок 1. Диаграмма отбора исследований для мета-анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В мета-анализ работ, в которых проводилось сравнение химиотерапии с или без антиангиогенных препаратов у пациентов с метастатическим раком толстой кишки и мутацией в гене BRAF вошли 4 работы: в 3 исследованиях доложены данные по ВБП, в 4 — данные по ОВ. Исключе- ны из анализа работы по последующим линиям лечения в исследовании TRIBE и пациентам, которые не получали бевацизумаб в исследовании TRIBE2 (рис. 1, табл. 1). Всего в совокупный анализ включены данные 120 пациентов с мутацией BRAF (65 (54%) больным проводилась комбинация химиотерапии с антиангиогенным препаратом и 55 (46%) пациентам — только химиотерапия).

Характеристика исследований представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика исследований, вошедших в мета-анализ

Исследование [ссылка]	Дизайн исследования	Число больных с m BRAF , которым проводилась антиангиогенная терапия	Число больных с m BRAF , которым проводилась только химиотерапия	ВБП (ОР, 95% ДИ)	ОВ (ОР, 95 % ДИ)
AVF2107 g [9]	Проспективное, рандомизированное III фазы (IFL + бевацизумаб против IFL)	7	3	–	0,11 (0,01–1,06)
AGITG MAX [10]	Проспективное, рандомизированное III фазы (капецитабин + бевацизумаб против капецитабин)	22	11	0,86 (0,37–1,95)	0,67 (0,29–1,5)
VELOUR [3]	Проспективное, рандомизированное III фазы (FOLFIRI + афлиберцепт против FOLFIRI + плацебо)	16	20	0,589 (0,22–1,58)	0,416 (0,158–1,09)
RAISE [17]	Проспективное, рандомизированное III фазы (FOLFIRI + рамуцирумаб против FOLFIRI + плацебо)	20	21	0,55 (0,28–1,08)	0,54 (0,25–1,13)

* ВБП — выживаемость без прогрессирования;                  ДИ — доверительный интервал;

ОВ — общая выживаемость;                                  ОР — отношение рисков

Обзор исследований

В исследовании AVF2107 g проводилось сравнение эффективности и переносимости комбинации IFL с бева-цизумабом против IFL с плацебо в первой линии терапии метастатического рака толстой кишки. Всего было рандомизировано 813 пациентов. Добавление бевацизумаба во всей популяции пациентов значимо увеличило медиану ОВ –20,3 против 15,6 месяцев в группе плацебо (ОР 0,66, р < 0,001), ВБП — 10,6 против 6,2 месяцев (ОР 0,54, р < 0,001) и частоту ОЭ (44,8 % против 34,8%, р = 0,004) [15]. Исследователям удалось провести мутационный анализ опухолевого материала у 267 пациентов (32,8%). У 14 больных была выявлена мутация в гене BRAF (в 15 экзоне), данные по выживаемости были доступны только у 10 пациентов. В группе с бевацизумабом отмечено статистически незначимое увеличение медианы ОВ (15,93 против 7,95 месяцев, ОР 0,11, 95% ДИ 0,01–1,06) [9].

В исследовании AGITG MAX пациенты с метастатическим раком толстой кишки (n=471) были рандомизированы на 3 группы: капецитабин в монорежиме, капецитабин с бевацизумабом и комбинация капецитабина, митомицина С и бевацизумаба. Авторы работы достигли значимого увеличения ОВ и ВБП при добавлении бевацизумаба. Мутационный статус удалось определить у 315 больных (66,9%), из них у 33 пациентов выявлена мутация в гене BRAF . Медиана ВБП в группе монотерапии капецитабином составила 2,5 месяца против 5,5 месяца в группах с бевацизумабом (ОР 0,86, 95% ДИ 0,37–1,95). Аналогичные результаты были получены и в отношении ОВ: 6,3 против 9,2 месяцев, соответственно (ОР 0,67, 95% ДИ 0,29–1,53) [10].

В исследовании VELOUR было рандомизировано 1226 пациентов с метастатическим раком толстой кишки и прогрессированием после первой линии лечения с включением оксалиплатина и фторпиримидинов (треть больных ранее получали бевацизумаб) в группы FOLFIRI с афлиберцептом и FOLFIRI с плацебо. Добавление антиангиогенного препарата значимо увеличило ОВ (ОР 0,817, 95% ДИ 0,713–0,937), ВБП (ОР 0,758, 95% ДИ 0,661–0,869) и частоту ОЭ (19,8% против 11,1 %). Анализ биомаркеров проведен у 482 пациентов (39,3%). В исследование было включено 36 больных с мутацией в гене BRAF (все пациенты имели мутацию V600E). В этой подгруппе больных добавление афлибер-цепта незначимо увеличивало ВБП (медиана: 5,5 против 2,2 месяцев, ОР 0,55, 95% ДИ 0,28–1,08) и ОВ (медиана: 10,3 против 5,5 месяцев, ОР 0,416, 95% ДИ 0,158–1,09) [3].

В исследование RAISE было включено 1072 пациента с метастатическим раком толстой кишки и прогрессированием после первой линии терапии с включением оксалиплатина, фторпиримидинов и бевацизумаба. Больные были рандомизированы в группы FOLFIRI с рамуцирума-бом и FOLFIRI с плацебо. В общей популяции добавление анти -VEGFR2 антитела значимо увеличивало ВБП (0,793, 95% ДИ 0,697–0,903), ОВ (ОР 0,844, 95% ДИ 0,73–0,976), но не частоту ОЭ (13,4% против 12,5%) [16]. Анализ мута- ционного статуса выполнен у 912 больных (85%) — мутация V600E в гене BRAF выявлена у 41 пациента. Медиана ОВ в группе с рамуцирумабом при мутации составила 9,0 месяцев против 4,2 месяцев в группе плацебо (ОР 0,54, 95% ДИ 0,25–1,13), аналогичные результаты получены и в отношении ВБП: 5,7 против 2,7 месяцев (ОР 0,55, 95% ДИ 0,28–1,08) [17].

Результаты мета-анализа

Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ в отношении ОВ, показал отсутствие различий — р = 0,54 (I 2 = 0 %). При этом отмечено улучшение ОВ в группе с антиангиогенными препаратами (ОР 0,51, 95 % ДИ 0,32–0,82; p = 0,005; 4 исследования, рис. 2).

Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ в отношении ВБП, показал отсутствие значимых различий — р = 0,7 (I 2 = 0 %). При этом также отмечено улучшение показателей ВБП в группе с антиангиогенной терапией (ОР 0,64, 95% ДИ 0,4–1,02; p = 0,06; 3 исследования, рис. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты проведенного мета-анализа доказывают эффективность добавления анти-ангиогенных препаратов (бевацизумаба, афлиберцепта, рамуцирумаба) к химиотерапии у больных метастатическим раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF .

В наш анализ были включены исследования, касающиеся только первой и второй линий, однако имеются положительные данные об эффективности бевацизума-ба в сочетании с капецитабином и в поддерживающей терапии после завершения индукционного этапа первой линии с включением бевацизумаба у пациентов с мутацией в гене BRAF [18].

Ранее был проведен совместный анализ данных пациентов с мутацией в гене BRAF из исследований VELOUR и RAISE. Авторы дополнительно добавили к исследуемой популяции пациентов, которым проводилась вторая линия с или без бевацизумаба после прогрессирования и в исследовании TRIBE и TRIBE2. Из последних 2 работ в анализ включено 52 пациента, 46 из них проводилась антиангиогенная терапия и 6 — только химиотерапия. Как и в нашей работе, авторы показали, что добавление анти-ангиогенного препарата ко второй линии химиотерапии значимо увеличивает ОВ (ОР 0,5, 95% ДИ 0,29–0,85). Но поскольку эти пациенты из исследований TRIBE и TRIBE2, по сути, были из нерандомизированной части исследований, данная работа в наш анализ не вошла. Кроме этого, нами показано, что добавление антиангиогенной терапии эффективно при мутации в гене BRAF в любой линии терапии.

anti-VEGF_CT CT            Hazard Ratio                   Hazard Ratio Study or Subgroup log[Hazard Ratio]        SE         Total Total Weight IV, Fixed, 95% Cl                IV, Fixed, 95% Cl
AGITG MAX                   -0.40048 0.41 9219             7     3 32.9% 0.67 [0.29, 1.52]                  ---■" AVF2107g                     -2.20727  1.1 89653             22    1 1    4.1 %  0.11 [0.01, 1.1 3] RAISE                         -0.61 61 9  0.384824             20    21   39.1 %  0.54 [0.25, 1.15] VELOUR                     -0.87707 0.492688            1 6    20  23.9%  0.42 [0.16, 1.09] Total (95% Cl)                                             65   55 100.0% 0.51 (0.32,0.82]                 ♦ Heterogeneity: Chi= = 2.28, df= 3 (P = 0.52); l= = 0%                                                  Pt"------+---------- Testfor overall effect:Z = 2.79 (P= 0.005)                                                                           .	— 1 CT	H 0

Рисунок 2. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ пациентов с m BRAF в зависимости режима терапии (4 исследования).

Study or Subgroup	log[Hazard Ratio]	SE	anti-VEGF_CT Total	CT Total	Weight	Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl
AGITG MAX	-0.15082289	0.42400042	22	11	31.0%	0.86[0.37,1.97]
RAISE	-0.597837	0.34436906	20	21	47.0%	0.5510.28,1.08]
VELOUR	-0.5293291	0.50294709	16	20	22.0%	0.5910.22,1.58]
Total (95% Cl) Heterogeneity: Chi= = Testfor overall effect:	0.71, clf= 2 (P = 0.70); l== 0% Z= 1.88 (P = 0.06)		58	52	100.0%	0.64 [0.40,1.02]

Рисунок 3. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП пациентов с m BRAF в зависимости режима терапии (3 исследования).

Hazard Ratio

IV, Fixed, 95% Cl

anti-VEGF_CT CT

Роль регорафениба (тирозинкиназный ингибитор, который также блокирует и рецепторы к VEGF), в 3 и последующих линиях рака толстой кишки с мутацией в гене BRAF противоречива. Если в регистрационном исследовании III фазы CORRECT по сравнению регорафениба и плацебо эффект тирозинкиназного ингибитора реализовался независимо от мутационного статуса [19], то в исследовании PREVIUM авторам не удалось улучшить результаты 6-месячной ВБП при назначении регорафениба при прогрессировании на режиме FOLFOXIRI с бевацизумабом с мутациями в генах RAS или BRAF [20].

Следует отметить, что во второй линии терапии при мутации в гене BRAF оптимально назначать комбинации BRAF ингибитора и анти-EGFR антител с или без ингибиторов МЕК. Именно такие комбинации определили увеличение ВБП и ОВ в сравнении с режимами терапии с включением иринотекана и цетуксимаба в проспективном исследовании III фазы BEACON [22]. Однако данный подход не сравнивался с комбинацией FOLFIRI и антиангиогенной терапии, а проводили сравнении с менее эффективной при данной мутации комбинаций иринотекан-содержащей химиотерапии и цетуксимаба.

Недостатком нашей работы является небольшое число исследований и больных, вошедших в анализ. Тем не менее, мы заведомо ограничились исключительно проспективными рандомизированными исследованиями 3 фазы, в которых сравнивались бы режимы химиотерапии и химиотерапии с антиангиогенными препаратами в первой и во второй линиях, то есть попытались выделить наиболее однородную популяцию пациентов. Кроме этого, возможно, эффект антиангиогенной терапии реализуется за счет насыщения популяции больных с мутацией в гене BRAF, случаями микросателлитной нестабильности высокого уровня. В последнем случае комбинации с бевацизумабом также показывают наилучшие результаты [21]. К сожалению, во всех работах, включенных в анализ, такого подгруппового анализа не проводилось.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комбинация химиотерапии с антиангиогенными препаратами в первой или во второй линиях терапии улучшает ВБП и ОВ у больных с метастатическим раком толстой кишки и мутацией в гене BR AF . Необходимо проведение проспективных рандомизированных исследований в данной популяции больных для определения оптимального режима первой и второй линий терапии.