Непосредственная эффективность и токсичность тотальной неоадъювантной химиотерапии резектабельного рака желудка

На сегодняшний день радикальная операция является основным методом лечения данной категории больных. Одной из причин отсутствия значимого прогресса в улучшении результатов хирургического лечения является наличие у больных субклинических гематогенных и лимфогенных метастазов уже к моменту установления первичного диагноза. В связи с этим использование только хирургического вмешательства при РЖ является недостаточным и требует разработки системных методов противоопухолевого лечения. Целесообразность применения химиотерапии (ХТ) при резектабельном РЖ показана в ряде рандомизированных международных исследований [5–7]. В настоящее время во многих национальных рекомендациях периоперационная полихимиотерапия рассматривается в качестве обязательной опции у больных резектабельным РЖ со стадией, большей, чем Т1.

В 2017 г. опубликованы результаты рандомизированного исследования FLOT 4 [8]. Данное исследование продемонстрировало более высокую эффективность химиотерапии по схеме FLOT по сравнению с общепринятой комбинацией ECF/ ECX. В результате применения FLOT время до прогрессирования по сравнению с периоперационной химиотерапией в режиме ECF/ECX значимо увеличилось – до 30 против 18 мес соответственно (HR 0,75; 95% ДИ: 0,62–0,91; р=0,004). Следует отметить, что профиль токсичности также отличался, если при FLOT чаще всего наблюдалась нейтропения II–III степени, то при ECF/ECX – тошнота III– IV степени. Авторы предложили комбинированное лечение резектабельного РЖ с использованием периоперационной химиотерапии по схеме FLOT в качестве нового стандарта лечения.

В настоящее время в России схема FLOT рекомендована ассоциацией Российского общества клинической онкологии RUSSCO (2019 г.) при комбинированном лечении РЖ [9]. Показаниями к применению данной схемы являются опухоли сT>1N0 и TлюбоеN1. При этом наиболее часто применяется программа «4 + операция + 4», когда проводят 4 курса химиотерапии FLOT в предоперационном режиме, затем после перерыва длительностью 4–6 нед выполняется хирургический этап лечения и через 8–12 нед после операции вне зависимости от лечебного патоморфоза дополнительно проводят ещё 4 курса химиотерапии в аналогичном режиме.

По данным литературы, не отмечено негативного влияния неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), в том числе и по схеме FLOT, на течение послеоперационного периода и непосредственные результаты радикальных операций [10–12]. Однако периоперационная ХТ обладает существенными недостатками, связанными в основном с её послеоперационным (адъюватным) этапом. Так, по данным исследования FLOT 4, более 40 % больных не получают запланированные курсы адъювантной химиотерапии в полном объеме. Чаще всего это обусловлено низким соматическим статусом больных в раннем послеоперационном периоде, наличием пострезекционных расстройств после радикальной операции и токсичностью химиотерапии, в результате чего определенная часть пациентов отказывается от адъювантного лечения [8, 13]. Кроме того, при выполнении радикальной операции в послеоперационном периоде не представляется возможным оценить непосредственную эффективность адъювантного этапа ХТ. Таким образом, остро обсуждается вопрос о переносе всего объема химиотерапии при резектабельном РЖ на предоперационный этап, получавшей название «тотальная неоадъювантная химиотерапия», по аналогии с режимами комбинированного лечения, которые в настоящее время широко применяются в реальной клинической практике у больных раком прямой кишки [14, 15] и поджелудочной железы [16, 17]. В отделении абдоминальной онкологии НИИ онкологии Томского НИМЦ с апреля 2020 г. проводится клиническая апробация метода комбинированного лечения резектабельного РЖ с применением модифицированной схемы химиотерапии по схеме FLOT, согласно которой больные получают все 8 курсов в неоадъювантном режиме.

Целью исследования явилось изучение непосредственной эффективности и токсичности тотальной неоадъювантной химиотерапии по модифицированной схеме FLOT у больных с ре-зектабельным РЖ.

Материал и методы

В период с 2020 по 2021 г. в пилотное исследование включены 25 больных с морфологически верифицированным резектабельным РЖ, которые получили лечение в абдоминальном отделении НИИ онкологии Томского НИМЦ, из них мужчин было 19 (76%), женщин – 6 (24%). Возраст больных колебался в диапазоне от 36 до 69 лет, средний возраст составил 57,1 ± 7,3 года (табл. 1). Всеми больными перед началом лечения были подписаны информированные согласия. На проведение данного вида лечения получено разрешение биоэтического комитета НИИ онкологии Томского НИМЦ (протокол № 8, от 16 марта 2020 г.). Критериями исключения больных из исследования были: предшествующее специальное лечение, кардиальная локализация опухоли, наличие отдалённых метастазов, первично-множественные синхронные и/или метахронные злокачественные новообразования (кроме базальноклеточного рака кожи), клинически значимые сопутствующие заболевания, индивидуальная непереносимость компонентов химиотерапии, осложненные формы РЖ (кахексия, декомпенсированный стеноз привратника, продолжающееся желудочное кровотечение, требующее экстренного хирургического вмешательства, перфорация опухоли).

До начала лечения всем больным проводилось комплексное обследование, включающее компьютерную томографию органов грудной клетки, видеогастродуоденоскопию с биопсией, эндоскопическую ультрасонографию, УЗИ органов малого таза (у женщин), УЗИ и компьютерную томографию органов брюшной полости с контрастным усилением. Завершающим этапом диагностики во всех случаях являлась лапароскопия для исключения перитонеальной диссеминации РЖ.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась общепринятыми методами с использованием параметрических и непараметрических критериев оценки достоверности. Статистическая обработка материала выполнена с помощью компьютерной программы «Statistica 10.0».

Результаты

Все больные получили запланированные курсы предоперационной химиотерапии в полном объеме. Из нежелательных явлений наиболее часто наблюдались тошнота – у 23 (92 %) больных, периферическая нейропатия I–II степени – у 15 (60 %), нейтропения I–II степени – у 12 (48 %), рвота – у 10 (40 %), диарея – у 5 (20 %), бронхоспазм – у 1 (4 %) пациента (табл. 2). Во всех случаях токсические реакции, возникшие в процессе химиотерапии, не требовали отмены или перерыва в лечении, редукции первоначальной дозы цитостатиков и купировались назначением стандартной симптоматической терапии.

При оценке объективного ответа опухоли на предоперационную химиотерапию установлено, что частичная регрессия опухоли выявлена у 20 (80 %) больных, в 5 (20 %) случаях зарегистрирована стабилизация процесса. Случаев полной морфологической регрессии и прогрессирования опухолевого процесса не наблюдалось.

При плановом морфологическом исследовании одной из основных задач было изучение лечебного патоморфоза (табл. 3), так как степень повреждения опухоли напрямую влияет на выживаемость больных РЖ. У большинства больных был выявлен лечебный патоморфоз TRG2 – 11 (44%), TRG3 – 10 (40 %), TRG4 – 3 (12 %) и TRG5 – 1 (4 %). После предоперационной химиотерапии по модифицированной схеме FLOT, с учетом данных патоморфоло-гического исследования операционного материала, снижение клинической стадии по индексу T и N («downstaging») отмечено у 13 (52 %) больных, в 11 (44 %) случаях стадия опухолевого процесса не изменилась, у 1 (4 %) пациента отмечены разнонаправленные изменения: частичная регрессия первичной опухоли более чем на 75 % (от сТ4 до урТ1), но зафиксировано увеличение клинической стадии по критерию N – от cN1 до урN2.

Обсуждение

токсичность предоперационной химиотерапииtoxicity of preoperative chemotherapy

Нежелательное явление/Toxicity Количество больных/Number of patients Тошнота/Nausea 23 (92 %) Периферическая нейропатия I–II степени/Peripheral neuropathy I–II degree 15 (60 %) Нейтропения I–II степени/Neutropenia I-II degree 12 (48 %) Рвота/Vomiting 10 (40 %) Диарея/Diarrhea 5 (20 %) Бронхоспазм/Bronchospasm 1 (4 %) таблица 3/table 3

степень выраженности лечебного патоморфозаthe severity of therapeutic pathomorphosis

Лечебный патоморфоз/Therapeutic pathomorphosis Количество больных/Number of patients TRG1 – TRG2 11 (44 %) TRG3 10 (40 %) TRG4 3 (12 %) TRG5 1 (4 %) увеличилась с менее чем 5 % в период до 2006 г. до 27,5% в 2015 г. и практически сравнялась с числом больных, которым проведено хирургическое лечение в монорежиме (в 2004 г. – примерно 48 %, в 2015 г. – 32 %) [18]. По мнению авторов, необходимо продолжать пополнять доказательную базу для большего внедрения НАХТ в повседневную практику.

соответственно) [12], а также в отечественном многоцентровом рандомизированном исследовании II фазы [10].

В представленной работе нами показано, что проведение 8 курсов НАХТ по схеме FLOT не сопровождалось тяжелыми нежелательными явлениями, ожидаемо преобладали эметогенные и гематологические (лейкопения) реакции I–II степени, которые купировались назначением стандартной симптоматической терапии. Всем больным удалось выполнить оперативный этап комбинированного лечения в запланированные сроки. Проведение НАХТ в указанном режиме не оказало негативного влияния на течение послеоперационного периода, при этом не зафиксировано значимых интра- и послеоперационных осложнений, а также летальных исходов.

В этой ситуации возникает вопрос о целесообразности переноса всех курсов адъювантной химиотерапии на предоперационной период – лечение по типу тотальной НАХТ. В нашем исследовании подобный подход не привёл к увеличению частоты и тяжести послеоперационных осложнений, не требовал изменения плана лечения, а, напротив, характеризовался удовлетворительной переносимостью. Следует отметить, что если после 3 курсов предоперационной химиотерапии у большинства больных (92 %) отмечалась лишь стабилизация опухолевого процесса, то после завершения всех 8 курсов НАХТ удалось добиться частичного ответа опухоли (регрессия более 50 %). Несмотря на то, что предоперационная химиотерапия продолжалась в течение длительного времени (медиана – 16 нед), нами не было выявлено прогрессирования РЖ и неконтролируемой токсич- ности, также не отмечено отказов больных от курсов НАХТ, что позволило завершить комбинированное лечение в полном объеме.