Непосредственная эффективность предоперационной дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении сарком мягких тканей

Саркомы мягких тканей (СМТ) характеризуются не только обширной местной распространенностью, но и склонностью к частым рецидивам, что нередко определяет показания к выполнению обширных хирургических вмешательств, вплоть до калечащих операций [4, 13]. Однако в многочисленных исследованиях, проведенных в 80-е годы ХХ века, был получен хороший локальный контроль при органосохраняющих операциях в сочетании с адъювантной лучевой терапией (ЛТ). При этом 5-летняя безрецидивная выживаемость достигала 50–70 % [1–3, 6, 10], а по данным J.C. Yang et al., – 91 % [15].

Однако по-прежнему нет единой точки зрения в отношении последовательности выполнения операции и лучевой терапии при комбинирован- ном лечении СМТ. В рандомизированном исследовании не выявлено значимых различий между показателями 5-летней безрецидивной, общей и безметастатической выживаемости в зависимости от режима лучевой терапии. Тем не менее эти же авторы показали статистически значимое увеличение частоты послеоперационных осложнений у больных с предоперационной ЛТ [8]. Аналогичные результаты получили J.F. Tseng et al. [12], M.H. Robinson et al. [9]. По данным A. Pollack et al. [11], 10-летняя безрецидивная выживаемость при применении предоперационной и послеоперационной ЛТ равнялась 82 % и 81 % соответственно. Однако эти показатели различались в зависимости от размеров опухоли: при больших размерах 10-летний локальный контроль составил 88 % и 67 % (р=0,01), а при меньших размерах новообразований – 72 % и 91 % соответственно. По данным E. Cheng et al. [5], частота местных рецидивов при проведении ЛТ до операции несколько выше, чем при послеоперационном облучении, – 17 % и 9 % соответственно, тем не менее выявленные различия не были статистически значимыми (р=0,41).

Несмотря на отсутствие выраженных различий между показателями безрецидивной выживаемости, практически все исследователи едины во мнении в отношении того, что предоперационная ЛТ обладает некоторыми преимуществами. Это обусловлено созданием абластичности и уменьшением риска диссеминации опухолевых клеток во время операции [14, 16]. Следует отметить, что нет каких-либо жестких сроков относительно временного интервала от завершения ЛТ до хирургического вмешательства. Однако в клинических рекомендациях NCCN указано, что превышение интервала в 6 нед приводит к развитию постлучевого фиброза, которое негативно влияет на течение периоперационного периода и функциональные результаты [7].

Целью исследования явилась оценка непосредственной эффективности предоперационной дистанционной гамма-терапии (ДГТ), выраженности лучевых реакций и терапевтического патоморфоза опухоли при комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей.

Материал и методы

В исследование включено 55 больных, из них у 40 (73 %) были первичные, у 15 (27 %) – реци- дивные саркомы мягких тканей. Распределение по полу: 24 (44 %) мужчины и 31 (56 %) женщина. Возраст пациентов варьировал от 15 до 75 лет (средний возраст – 45,9 ± 2,5 года). Опухоли преимущественно локализовались на нижних конечностях – у 32 (58 %) пациентов. Преобладали опухоли с высокой степенью злокачественности (G3) – у 33 (60 %) пациентов. Среди гистологических форм наиболее часто встречались синовиальная саркома, рабдомиосаркома, MPNST, плеоморфные саркомы (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика клинического материала

Признак	Количество больных
Локализация опухоли
Верхняя конечность	12 (22 %)
Нижняя конечность	32 (58 %)
Туловище	11 (20 %)
Размер опухоли
<5 cм	16 (29 %)
5–10 см	22 (40 %)
>10 см	17 (31 %)
Стадия процесса
IIa	16 (29 %)
IIb	13 (24 %)
III	26 (47 %)
Критерий T
T 1a	6 (11 %)
т, 1b	10 (18 %)
T 2a	11 (20 %)
т 2b	28 (51 %)
Степень дифференцировки (G)
G 2	22 (40 %)
G3	33 (60 %)
Гистотип
Синовиальная саркома	6 (11 %)
Липосаркома	4 (7 %)
Рабдомиосаркома	12 (22 %)
Лейомиосаркома	3 (5 %)
Остеосаркома	2 (4 %)
ЗФГ	3 (5 %)
Фибросаркома	2 (4 %)
MPNST	6 (11 %)
Плеоморфная саркома	8 (15 %)
PNET	3 (5 %)
Ангиосаркома	2 (4 %)
Недифференцированная саркома	4 (7%)

Всем больным проводилось комбинированное лечение. На первом этапе пациенты получали предоперационный курс дистанционной гамматерапии в режиме среднего фракционирования дозы – РОД 3 Гр, 5 фракций в нед, СОД 38–44 Гр на аппарате Theratron. Вторым этапом лечения была операция в объеме широкого иссечения опухоли и интраоперационная лучевая терапия на ложе опухоли в однократной дозе 10–15 Гр на малогабаритном бетатроне МИБ-6Э. После завершения ЛТ оперативное вмешательство выполнялось через 5–21 (в среднем – 18) день.

Оценка непосредственной эффективности предоперационной ДГТ проводилась по шкале RECIST. Терапевтический патоморфоз изучался при гистологическом исследовании операционного материала по методу Lucas, 2004. Статистическая обработка данных выполнялась с помощью программы Statistica 7.0 (StatSoft, Inc., 2004).

Результаты и обсуждение

Предоперационная ДГТ в режиме среднего фракционирования дозы переносилась больными удовлетворительно. После курса облучения каких-либо выраженных лучевых реакций отмечено не было. Преимущественно наблюдались явления лучевого эпидермита I–II степени, проявляющиеся в виде гиперемии кожи облучаемого очага (табл. 2).

Таблица 2

Ранние лучевые реакции при проведении предоперационной ДГТ

Ранние лучевые реакции	Количество больных
Эпидермит I степени	16 (29 %)
Эпидермит II степени	12 (22 %)
Эпидермит III степени	2 (4 %)
Нет лучевых реакций	25 (45 %)

На начальных этапах исследования интервал между окончанием курса ДГТ и хирургическим вмешательством составлял 5–10 дней (у 18 пациентов). В дальнейшем оказалось, что у больных с лучевым эпидермитом II–III степени, которым из-за коррекции этих осложнений хирургическое лечение пришлось проводить в более поздние сроки, было отмечено значимое уменьшение размеров опухоли и перитуморального отека. Эти обстоятельства способствовали более четкому определению границ опухоли и улучшали условия для выполнения радикальной операции. В итоге, в этой группе (n=15) зафиксировано уменьшение размеров опухоли на 10–35 %. В последующем интервал между этапами комбинированного лечения равнялся 3 нед, этот срок явился оптимальным по продолжительности периодом между ЛТ и хирургическим вмешательством.

При анализе непосредственной эффективности предоперационной ДГТ ни у одного пациента не была зафиксирована полная регрессия опухоли. У 5 (9,1 %) больных достигнута частичная регрессия (уменьшение размеров более чем на 30 %). В 50 (90,9 %) наблюдениях отмечена стабилизация опухолевого роста. Прогрессирование заболевания не наблюдалось. Кроме того, была проведена оценка сопряжения эффективности ЛТ с основными клинико-морфологическими характеристиками. Выявлено, что на нее не оказывают влияния возраст больных, размер, локализация и стадия опухолевого процесса, гистологический вариант сарком.

В качестве критерия, отражающего эффективность предоперационной ДГТ, была выбрана выраженность терапевтического патоморфоза опухоли. При этом патоморфоз III степени наблюдался у 11 (20 %) больных, II степени – у 19 (34,5 %), I степени – у 25 (46,5 %) пациентов. При оценке полученных данных стало очевидно, что они не совсем соответствуют количеству больных, у которых зарегистрировано уменьшение размеров опухоли. Поэтому был проведен анализ, позволяющий соотнести эффективность предоперационной ДГТ и выраженность терапевтического патоморфоза (табл. 3). Оказалось, что из 5 больных, у которых при клинико-инструментальной оценке эффектом лечения явилась частичная регрессия опухоли, па-томорфоз III степени отмечен в 4 (80 %) случаях, и лишь у одной больной – II степени. При достигнутой стабилизации опухолевого процесса в половине случаев (25 больных) терапевтический патоморфоз был I степени. У остальных пациентов изменения в опухоли были расценены как патоморфоз II и III степени – в 36 % и 14 % наблюдениях соответственно. Эти результаты позволяют полагать, что не только изменение размеров опухоли, но и выраженность лучевого патоморфоза можно рассматривать в качестве критерия оценки эффективности лечения при проведении предоперационной ДГТ.

Интересным оказался тот факт, что ответ опухоли после предоперационной лучевой терапии, равно

Таблица 3

Непосредственная эффективность и патоморфоз опухоли у больных СМТ после предоперационной ДГТ

Выраженность патоморфоза опухоли	Непосредственная эффективность		р
	Стабилизация (n=50)	Частичная регрессия (n=5)
I степень (n=25)	25 (50 %)	-	p=0,056
II степень (n=19)	18 (36 %)	1 (20 %)	p=0,56
III степень (n=11)	7 (14 %)	4 (80 %)	p=0,004

Таблица 4

Степень терапевтического патоморфоза опухоли и непосредственная эффективность предоперационной лучевой терапии у больных первичными и рецидивными СМТ

Патоморфоз опухоли Непосредственная эффективность р Стабилизация Частичная регрессия Первичные саркомы 36 (90 %) 4 (10 %) I степень (n=19) 19 (52,78 %) - p=0,11 II степень (n=11) 11 (30,56 %) - p=0,56 III степень (n=10) 6 (16,67 %) 4 (100 %) p=0,002 Рецидивные саркомы 14 (93,3 %) 1 (6,7 %) I степень (n=6) 6 (42,86 %) - p=1 II степень (n=8) 7 (50 %) 1 (100 %) p=1 III степень (n=1) 1 (7,14 %) - p=1 как и терапевтический патоморфоз, был различным у больных с первичными и рецидивными СМТ (табл. 4). Действительно, при первичных новообразованиях терапевтический (лучевой) патоморфоз опухоли III степени значимо чаще ассоциировался с частичной регрессией опухоли. У больных с рецидивными СМТ такой зависимости не выявлено. Это позволяет утверждать о большей радиорезистентности рецидивных сарком мягких тканей.

Заключение

Предоперационная ДГТ в режиме среднего фракционирования дозы в суммарной очаговой дозе 38–44 Гр как этап комбинированного лечения СМТ хорошо переносится больными и не приводит к выраженным лучевым реакциям. Наиболее оптимальным интервалом между облучением и операцией является срок, равный 3 нед. В эти сроки в большей мере реализуется эффект лучевой терапии, что улучшает условия для выполнения хирургического вмешательства.

Выраженность терапевтического патоморфоза опухоли позволяет использовать его, наряду с оценочной шкалой RECIST, в качестве дополни- тельного критерия при оценке непосредственной эффективности лучевой терапии. Предоперационная дистанционная гамма-терапия позволяет добиться частичной регрессии в 9,1 % случаев, стабилизации опухолевого процесса – в 90,9 %. Большая эффективность комбинированного лечения по представленной методике наблюдалась при первичных СМТ.