Непосредственные результаты неоадъювантной химиотерапии резектабельного рака ободочной кишки

Колоректальный рак (КРР), в частности рак ободочной кишки (РОК), занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности в Российской Федерации и в мире. В настоящее время КРР является третьим по распространенности видом рака в мире, ежегодно диагностируется 1,9 млн первичных случаев [1]. В нашей стране в 2023 г. заболеваемость РОК составила 172 на 100 тыс. населения, всего было впервые выявлено 43 556 первичных больных раком ободочной кишки [2, 3].

За последнее время удалось добиться определенных успехов в лечении больных РОК. В 2023 г. показатели одногодичной летальности при раке ободочной кишки, впервые за 10 лет, снизились до 20,6 %. Данное обстоятельство может быть связано как с улучшением качества диагности- ки, так и с внедрением в клиническую практику комбинированных методов лечения. В качестве «золотого стандарта» лечения в настоящее время рассматривается радикальное хирургическое вмешательство с последующей адъювантной химиотерапией оксалиплатином-фторпиримидином для пациентов с РОК средней или высокой степени риска прогрессирования заболевания [4]. Тем не менее частота рецидивов рака ободочной кишки остается высокой. Исследования показывают, что до 20–30 % пациентов с раком ободочной кишки сталкиваются с рецидивом заболевания в сроки до 5 лет после завершения лечения [5], что является побудительным мотивом для совершенствования методов комбинированного лечения.

Известно, что неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) имеет такие преимущества, как оценка чувствительности опухоли к химиотерапии in vivo ;

отбор больных на операцию; раннее воздействие на субклинические микрометастазы; уменьшение размеров опухоли и повышение резектабельно-сти [6]. За исключением рака ободочной кишки, НАХТ доказала свою эффективность и включена в стандарты лечения при других злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта [7, 8], показаны ее значимые преимущества по сравнению с адъювантной химиотерапией (АХТ). Курсы НАХТ возможно начинать несколькими неделями ранее, чем курсы АХТ, что может быть более эффективным в вопросах эрадикации микрометастазов [9], особенно потому, что хирургическое вмешательство вызывает повышение активности факторов роста, потенциально стимулируя пролиферацию опухоли до начала АХТ. Кроме того, проведение НАХТ позволяет контролировать ответ опухоли на проведение цитостатической терапии.

Таким образом, в условиях продолжающегося роста заболеваемости РОК разработка новых подходов к терапии становится крайне актуальной. Использование неоадъювантной химиотерапии имеет все шансы на значительное влияние на исходы лечения, что являлось основанием для планирования данного исследования.

Целью исследования явилась разработка, клиническая апробация, оценка переносимости и непосредственной эффективности комбинированного лечения больных резектабельным раком ободочной кишки с применением «тотальной» неоадъювантной химиотерапии по схеме FolFox-6.

Материал и методы

Проспективное пилотное исследование, направленное на изучение эффективности предоперационной химиотерапии при раке ободочной кишки, проводится с 2022 г. на базе отделения абдоминальной онкологии НИИ онкологии Томского НИМЦ. Критерии включения в исследование: морфологически подтвержденная аденокарцинома толстой кишки; резектабельный рак толстой кишки с поражением регионарных лимфатических узлов (N+) или стадией T3–4 по данным КТ органов брюшной полости и МРТ органов малого таза; отсутствие анамнеза предыдущего лечения; общее удовлетворительное состояние больного; возраст больных не старше 70 лет (статус Карновского более 60 %, ECOG 0–1); согласие больного на лечение; отсутствие синхронных и метахронных злокачественных новообразований.

Критериями исключения были: наличие отдаленных метастазов или канцероматоза брюшины по данным обследования, включавшего обязательную диагностическую лапароскопию; общее тяжёлое состояние пациента; больные с декомпенсированным опухолевым стенозом толстой кишки, кровотечением из опухоли, кахексией, перфорацией; отказ пациента от лечения; гиперчувствительность к используемым цитостатикам.

При наличии явлений суб- или декомпенсированного стеноза больным до начала лекарственного этапа лечения во время диагностической лапароскопии формировалась разгрузочная колостома. Схема лечения включала в себя 8 курсов предоперационной химиотерапии по схеме FolFox-6 (оксалиплатин в дозе 85 мг/м2, внутривенно в виде 2-часовой инфузии в 1-й день, кальция фолинат в дозе 400 мг/м2, внутривенно в течение 2 ч с последующим болюсом 5-фторурацила в дозе 400 мг/м2, внутривенно струйно и внутривенной 46-часовой инфузией 5-фторурацила в дозе 2 400 мг/м2 (по 1 200 мг/м2/сут). Перерыв между курсами химиотерапии составлял 2 нед. После оценки эффективности терапии проводилось радикальное оперативное вмешательство с лимфодиссекцией D2. Интервал от окончания лекарственной терапии до проведения оперативного этапа комбинированного лечения составлял 6–8 нед. Выбор хирургического доступа и объема оперативного вмешательства зависел от локализации и размеров опухоли.

В исследование вошли 30 пациентов с резекта-бельным раком ободочной кишки, в возрасте от 36 до 70 лет, средний возраст составил 57,2 ± 4,8 года, из них мужчин – 11 (36,7 %), женщин – 19 (63,3 %). В большинстве случаев первичная опухоль локализовалась в сигмовидном (n=14, 46,7 %) и в восходящем (n=9, 30,0 %) отделах толстой кишки (табл. 1). Распределение по распространенности опухолевого процесса, согласно данным предоперационного обследования: cT3 – 24 (80,0 %), cT4a – 2 (6,7 %), cT4b – 4 (13,3 %); сN0 – 14 (46,7 %), сN+ – 16 (53,3 %) пациентов (табл. 1).

Таблица 1/table 1

Распределение пациентов в исследуемой группе distribution of patients in the study group

Показатель/Indicator	Количество больных/Number of patients (n=30)
Пол/Gender
Муж/Male	11 (36,7 %)
Жен/Female	19 (63,3 %)
Средний возраст, лет /Average age, years	57,2 ± 4,8
Локализация опухоли/Tumor location
Восходящая кишка/Ascending colon	9 (30,0 %)
Поперечно-ободочная кишка/Transverse colon	3 (10,0 %)
Нисходящая кишка/Descending colon	4 (13,3%)
Сигмовидная кишка/Sigmoid colon	14 (46,7 %)
Распространенность опухоли/Tumor prevalence
сТ3	24 (80,0 %)
сТ стадия/Stage cT                        сТ4a	2 (6,7 %)
сТ4b	4 (13,3 %)
cN0	14 (46,7 %)
сN стадия/Stage cN                       cN1	14 (46,7 %)
cN2	2 (6,7 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Гистологическая верификация диагноза проводилась на основании морфологического анализа биопсийного материала, полученного до начала терапии. Установление диагноза осуществлялось в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 5-е издание, 2019), с учетом морфологических характеристик опухолевых клеток, степени их дифференцировки, особенностей тканевого строения, признаков инвазии и митотической активности.

Эффективность неоадъювантной химиотерапии оценивалась с использованием критериев оценки ответа солидных опухолей (RECIST 1.1) – полная регрессия, частичная регрессия, стабилизация процесса, прогрессирование (по данным КТ органов брюшной полости/МРТ органов малого таза). Оценка степени патоморфоза проводилась после хирургического вмешательства на основании па-томорфологического исследования операционного материала. Анализ степени регрессии опухоли (TRG) проводился с помощью шкалы A.M. Mandard с использованием следующих критериев: TRG 1 – отсутствие остаточных опухолевых клеток; TRG 2 – отдельные клетки или небольшая группа клеток; TRG 3 – большое количество сохраненных опухолевых клеток на фоне преобладания фиброза; TRG 4 – наличие большого количества опухолевых клеток с минимальными признаками фиброза; 5 – отсутствие признаков ответа на терапию, опухолевая ткань представлена жизнеспособными клетками без признаков фиброза.

Токсичность и нежелательные явления неоадъювантной химиотерапии оценивались в соответствии со шкалой NCI–CTCAE версии 4.02. Кроме того, проведен анализ частоты и характера послеопе- рационных осложнений согласно классификации Clavien–Dindo, при этом учитывались осложнения, возникшие как на госпитальном этапе лечения, так и в сроки до 30 сут после выписки из стационара.

Для статистического анализа использовали пакет программ Microsoft Excel, «Statistica 10.0».

Результаты

Разгрузочная колостома до начала предоперационного этапа комбинированного лечения была сформирована 9 (30,0 %) пациентам. В целом, неоадъювантная химиотерапия отличалась удовлетворительной переносимостью. Так, из 30 пациентов, включенных в исследование, лекарственную терапию в запланированном объёме получили 29 (96,7 %) больных. В 1 (3,3 %) случае пациент получил только 4 цикла НАХТ, лечение было прервано из-за полинейропатии III степени, но хирургический этап комбинированного лечения выполнен в полном объеме. Общий профиль токсичности неоадъювантной химиотерапии составил 73 %. У 16 (53,3 %) пациентов развились гематологические нежелательные явления (НЖЯ), из них у 13 (43,3 %) больных – в виде лейкопении I степени, у 3 (10,0 %) – II степени. Гепатотоксичность отмечалась у 3 (10,0 %) больных: I степени – в 2 (6,7 %), II степени – в 1 (3,3 %) случае. Диспепсический синдром (тошнота, рвота, диарея) наблюдался у 8 (26,7 %) пациентов. Таким образом, при проведении неоадъювантной химиотерапии по схеме FolFox-6 у больных резектабельным раком ободочной кишки отмечены приемлемый профиль токсичности, удовлетворительная переносимость и безопасность данной комбинации. В большинстве случаев нежелательные явления носили кратковременный характер, купировались назначением стандартной терапии сопровождения, что не требовало редукции дозы цитостатиков, незапланированных перерывов курсов неоадъювантной химиотерапии, увеличения сроков до выполнения радикальной операции.

Оценка непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии по схеме FolFox-6 проводилась накануне оперативного вмешательства, в анализ включены результаты обследования 29 больных, которые получили 8 курсов НАХТ. При этом установлено, что объективный ответ опухоли на проведенное лечение в виде полной регрессии зарегистрирован у 3 (10,3 %) больных, частичной регрессии первичной опухоли – у 15 (51,7 %), стабилизации – у 9 (31,0 %) пациентов. В 2 (6,9 %) случаях зафиксировано прогрессирование за счет увеличения размеров первичной опухоли более чем на 25 и 30 %, но без появления отдаленных метастазов.

Всем пациентам (n=30) оперативное вмешательство проведено в радикальном объеме (R0) и в сроки, запланированные дизайном исследования. Объём хирургического вмешательства зависел от локализации первичной локализации опухоли, в итоге, правосторонняя гемиколэктомия выполнена в 10 (33,3 %), резекция поперечно-ободочной кишки – в 1 (3,3 %), левосторонняя гемиколэктомия – 5 (16,7 %), резекция сигмовидной кишки – в 14 (46,7 %) наблюдениях. В большинстве случаев (n=25, 83,3 %) операции выполнялись с использованием лапароскопических технологий. Лапа-ротомный доступ или конверсия на лапаротомию потребовались в 5 (16,7 %) случаях – у пациентов с оперативным лечением органов брюшной полости в анамнезе или с высоким индексом массы тела. Комбинированные оперативные вмешательства с резекцией сегмента тонкой кишки осуществлены у 2 (6,7 %) больных. Протективные колостомы, сформированные на этапе инициации лечения, были включены в объем плановой радикальной резекции толстой кишки у 6 больных, в 3 случаях они были ушиты в плановой порядке, в сроки от 2 до 5,5 мес после основного оперативного вмешательства.

При оценке частоты и характера послеоперационных осложнений установлено, что осложнения по шкале Clavien–Dindo IIIа степени возникли в 3 (10,0 %) случаях. У 1 (3,3%) пациента в послеоперационном периоде на фоне полисегментарной пневмонии, ассоциированной с коронавирусной инфекцией COVID-19, на 10-е сут после гемико-лонэктомии слева развилась несостоятельность межтолстокишечного анастомоза. Больному в условиях респираторного госпиталя выполнена релапаротомия с разобщением анастомоза. Позднее при плановой повторной операции нам удалось восстановить непрерывность толстой кишки, сформировав новый межтолстокишечный анастомоз, при этом послеоперационный период протекал без осложнений. У 2 (6,7%) пациентов хирургическая ревизия брюшной полости, на 3-и и 6-е сут послеоперационного периода, была выполнена по поводу кишечной непроходимости, осложнения купированы путем адгезиолизиса и интубации кишечника. Летальных исходов не было. Средняя продолжительность госпитализации составила 9,2 дня.

Таблица 2/table 2

Уровень лекарственного патоморфоза и распределение больных по стадиям опухоли с учетом морфологического исследования операционного материала level of drug pathomorphosis and distribution of patients according to tumor stages, taking into account the morphological study of surgical material

Показатель/Indicator	Количество больных/Number of patients (n=29)
Лечебный патоморфоз (TRG)
TRG 1	2 (6,6 %)
TRG 2	5 (17,2 %)
TRG 3	5 (17,2 %)
TRG 4	14 (48,2 %)
TRG 5	3 (10,3 %)
Распространенность опухоли/Tumor prevalence
ypT0	3 (10,3 %)
ypT1	1 (3,4 %)
ypT2	6 (20,6 %)
ypТ стадия/Stage ypT ypT3	14 (48,2 %)
ypT4а	2 (6,9 %)
ypT4b	3 (10,3 %)
ypN0	23 (79,3 %)
ypN стадия/Stage ypN              ypN1	5 (17,2 %)
ypN2	1 (3,4 %)
Феномен «downstaging»/ «Downstaging» phenomenon	10 (34,5 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Оценка выраженности и сопоставление лекарственного патоморфоза опухоли с результатами оценки непосредственной эффективности НАХТ также были проведены у 29 больных, которые получили 8 курсов предоперационной химиотерапии по схеме FolFox-6. По результатам плановой гистологической проводки операционного материала частота удовлетворительных (TRG 1–2) составила 24,1 % (7/29), из них TRG 1 – 6,9 % (2/29), TRG 2 – 17,2 % (5/29). Распределение по остальным степеням опухолевого ответа оказалось следующим: TRG 3 – 17,2 % (5/29), TRG 4 – 48,2 % (14/29), TRG 5 – 10,3 % (3/29). Таким образом, полная регрессия первичной опухоли, установленная на этапе предоперационной оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии, подтверждена во всех 3 случаях. Всего феномен «downstaging» зафиксирован у 10 (34,5 %) больных (табл. 2). Следует отметить, что у 2 больных не подтвердился непосредственный эффект после НАХТ, расцененный как прогрессирование в обоих случаях по данным морфологического исследования зарегистрирован лекарственный патоморфоз, соответствующий TRG 3.

Обсуждение

В настоящее время стандартом лечения неметастатического рака ободочной кишки является радикальное хирургическое вмешательство с последующими курсами адъювантной химиотерапии, которая рекомендуется при III стадии заболевания и пациентам со II стадией с неблагоприятными факторами прогноза [15, 16]. Напротив, при местнораспространенном раке прямой кишки доступно больше стратегий лечения, которые значимо улучшают местный контроль и показатели 5-летней выживаемости [10, 11].

Исследование FOxTROT является одним из первых, в котором оценивалась эффективность предоперационной химиотерапии при местнораспространенном раке ободочной кишки [17]. Данная работа показала, что НАХТ является безопасной процедурой, обеспечивающей существенную регрессию опухоли и уменьшение стадии, снижая вероятность выполнения R1-резекции. В исследовании A. Jakobsen et al. (2015) [18] больные раком ободочной кишки получали НАХТ с последующей операцией, а послеоперационная терапия назначалась в соответствии с результатами патологоанатомического исследования. Пациентам с «диким» типом KRAS проводилась химиотерапия в комбинации с панитумумабом. Авторы считают, что применение НАХТ при раке ободочной кишки безопасно, а полученные результаты указывают на то, что большую часть пациентов можно избавить от проведения адъювантной химиотерапии. В 2016 г. опубликовано ретроспективное исследование J. Arredondo et al. [19], включавшее 65 пациентов с местнораспространенным раком ободочной кишки. Результаты показали, что НАХТ может вызывать значительную регрессию опухоли. Однако это было ретроспективное исследование, и необходимы дальнейшие исследования для более достоверной оценки эффективности метода.

Следует отметить, что в настоящее время в мировой литературе недостаточно данных по применению тотальной НАХТ при раке ободочной кишки. Однако можно привести убедительные аргументы в пользу необходимости интенсификации лечения у пациентов с раком ободочной кишки с высоким риском. Кроме того, недавние исследования показывают, что при раке ободочной кишки достаточно высока частота выполнения R1-резекций, что обусловливает значимый риск местного и отдаленного прогрессирования [20, 21]. В целом, частота системного рецидива заболевания у пациентов с раком ободочной кишки, получавших адъювантную химиотерапию, достигает 25 % [22, 23]. Учитывая преимущества применения тотальной НАХТ, наблюдаемые не только при раке прямой кишки, но и при других злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта [10–13], мы считаем актуальным изучение эффективности предоперационной химиотерапии при раке ободочной кишки.

Наша работа представляет собой перспективное пилотное исследование, в котором проведена оценка непосредственной эффективности и переносимости неоадъювантной химиотерапии по схеме FolFox-6 в тотальном режиме при раке ободочной кишки. Полученные результаты свидетельствуют о том, что тотальная НАХТ по схеме FolFox-6 является безопасным, эффективным режимом лекарственной противоопухолевой терапии, который имеет высокий уровень завершённости лечения – 96,7 %. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными явлениями при НАХТ были гематологическая токсичность и диспепсический синдром. Только у 1 пациента развилась полинейропатия III степени после 4-го курса химиотерапии, что потребовало прекращения приема цитостатиков и выполнения хирургического этапа лечения. Данное НЖЯ не оказало негативного влияния на течение послеоперационного периода. В подавляющем большинстве случаев НЖЯ имели удовлетворительную переносимость и купировались на фоне сопроводительной терапии.

В проведенном исследовании осуществлена комплексная оценка как клинического, так и па-томорфологического ответа на неоадъювантную химиотерапию. Частота значимых клинических ответов составила 62 %, что полностью сопоставимо с уровнем полных и почти полных патомор-фологических регрессий первичной опухоли. Эти результаты подчеркивают важность тщательной клинической оценки, особенно на этапе планирования комбинированного лечения. Точность определения клинической стадии с помощью современных методов визуализации перед началом комбинированного лечения имеет решающее значение для предупреждения «перелечивания» пациентов и обеспечения оптимального выбора терапевтической тактики.

Особое значение имеет достижение полного патоморфологического ответа (pCR), который, как известно, тесно связан с улучшением показателей безрецидивной выживаемости [24, 25]. В данном контексте полученные данные подтверждают перспективность выбранного подхода и необходимость дальнейших исследований для оценки долгосрочной эффективности терапии. Мы полагаем, что представленные результаты являются обнадеживающими, и дополнительные данные по отдаленным исходам будут опубликованы в будущих научных работах.

Заключение

Результаты проведенного исследования подтверждают высокую непосредственную эффективность и удовлетворительную переносимость тотальной неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) по схеме FolFox-6 при резектабельном раке ободочной кишки. Данная терапевтическая стратегия позволила достигнуть объективного ответа в 62 % случаев, включая полную регрессию у 10,3 % и частичную регрессию – у 51,7 % пациентов. Важно отметить, что феномен «downstaging» был зафиксирован у 34,5 % больных, что подтверждает способность НАХТ уменьшать стадию опухолевого процесса и, таким образом, увеличивать шансы на выполнение радикальной R0-резекции. Патомор- фологический анализ операционного материала продемонстрировал, что удовлетворительный терапевтический ответ (TRG 1–2) был достигнут у 24,1 % пациентов. Этот результат свидетельствует о высокой чувствительности опухолевой ткани к проводимой химиотерапии. Кроме того, отсутствие летальных исходов и низкая частота тяжелых послеоперационных осложнений (10,0 %) подтверждают приемлемый профиль безопасности предложенной схемы терапии. Данные, полученные в проведенном исследовании, указывают на необходимость дальнейшего изучения подходов к тотальной НАХТ при раке ободочной кишки, включая возможную индивидуализацию схем лечения в зависимости от биологических характеристик опухоли и клинического статуса пациента. Особое внимание следует уделить выработке критериев отбора больных, наиболее чувствительных к данному виду терапии, что позволит повысить эффективность НАХТ и минимизировать риск побочных эффектов. Таким образом, результаты работы подчеркивают перспективность применения тотальной НАХТ по схеме FolFox-6 в рамках комбинированного лечения рака ободочной кишки. Внедрение данной тактики в клиническую практику может стать важным этапом на пути к повышению эффективности терапии и улучшению прогноза для данной категории пациентов. Однако требуется проведение многоцентровых рандомизированных исследований для подтверждения полученных данных и уточнения оптимальных протоколов лечения.