Непосредственные результаты неоадъювантной химиотерапии у больных метастатическим колоректальным раком с изолированным поражением печени

Колоректальный рак (КРР) в Российской Федерации занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности [1]. Неудовлетворительные показатели выживаемости обусловлены тем, что на момент постановки диагноза практически у половины больных КРР выявляются метастазы в печени. При метастатическом КРР (мКРР) единственно возможным вариантом лечения первичной опухоли и метастазов в печени является оперативное вмешательство [2–4], которое позволяет добиться 5-летней выживаемости у 30–45 % больных. Однако только в 20 % случаев возможно хирургическое удаление метастатических очагов с «чистыми» краями резекции (R0).

Перспективным подходом к лечению мКРР является применение мультимодального метода [5, 6], включающего рациональное сочетание неоадъювантной химиотерапии (НАХТ), таргетной терапии и хирургического лечения. Противоопухолевая лекарственная терапия на предоперационном этапе позволяет оценить чувствительность опухоли к химиотерапии in vivo, проводить отбор больных на операцию, сократить размеры первичной опухоли и метастазов в печени, повысить резектабельность и возможность выполнения паренхимосберегающих оперативных вмешательств. В последние годы наиболее широко проводится химиотерапия с использованием дуплетов (FOLFOX, XELOX и FOLFIRI) с добавлением таргетных препаратов (бевацизумаб, цетуксимаб и панитумумаб), воздействующих на различные опухолевые рецепторы. При этом объективный ответ опухоли достигает 44,8–62 % [7, 8].

С целью повышения эффективности лечения в настоящее время активно используются триплеты, включающие фторпиримидины, оксалиплатин и иринотекан. Так, в исследовании GONO [9] в результате применения триплета FOLFOXIRI частота радикальных резекций печени была достоверно выше (36 %), чем при использовании дуплета FOLFIRI (12 %), хотя и за счет большей, но управляемой токсичности, включая периферическую нейропатию и нейтропению. По данным многоцентрового рандомизированного исследования III фазы TRIBE 2 [10], у больных нерезектабель-ным мКРР с изолированным поражением печени медиана времени до прогрессирования в группе FOLFOXIRI + бевацизумаб была достоверно выше, чем в группе FOLFIRI + бевацизумаб (19,2 vs 16,4 мес). Наиболее частыми нежелательными явлениями при использовании триплета и дуплета были нейтропения (50 % vs 21 %) и диарея (17 % vs 5 %) (р<0,05). Вместе с тем, течение послеоперационного периода в группах не отличалось, и значимых различий в летальности не выявлено.

Таким образом, несмотря на большое количество исследований, посвященных лечению больных мКРР с изолированным поражением печени, до настоящего времени остается много вопросов, связанных с выбором оптимального режима химиотерапии и назначением биологических противоопухолевых агентов, оценкой эффективности и переносимости проводимого лечения, что представляет собой актуальную задачу современной клинической онкологии.

Целью исследования явилось изучение непосредственной эффективности и переносимости неоадъювантной химиотерапии у больных КРР с изолированным метастатическим поражением печени.

Материал и методы

В отделении абдоминальной онкологии НИИ онкологии Томского НИМЦ с 2020 г. проводится пилотное исследование, в которое было включено 23 больных мКРР с изолированным поражением печени (табл. 1). В рамках комбинированного лечения при wtKRAS применялось 3 курса НАХТ по схеме FOLFOXIRI + цетуксимаб (20 больных), при mtKRAS (3 больных) – 3 курса НАХТ по схеме FOLFOXIRI + бевацизумаб. После завершения неоадъювантного лечения у всех больных выполнялась симультанная лапароскопическая резекция кишки с открытой резекцией печени. Средний возраст больных составил 49,3 (40,3–58) года. Соотношение мужчин и женщин ≈ 1:1. Наиболее часто опухолью поражались сигмовидная кишка (47,8 %) и ректосигмоидный переход (21,7 %). Среднее количество метастазов в печени – 3 (1–11). Морфологический тип опухоли – аденокарцинома различной степени дифференцировки. Общее состояние всех больных соответствовало 0–1 баллу по шкале ECOG.

Обследование до начала лечения включало: спиральную компьютерную томографию (СКТ) органов грудной клетки и органов брюшной полости, магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов малого таза, видеоколоноскопию с биопсией опухоли для морфологического исследования, исследование опухолевых маркеров (РЭА). Эффективность неоадъювантного лечения анализировали с использованием шкалы RECIST 1.1 – полная регрессия, частичная регрессия, стабилизация процесса и прогрессирование (по данным СКТ органов брюшной полости и МРТ органов малого таза). Нежелательные явления химиотерапии оценивались по критериям NCI CTCAE (v.4.03). Особенности течения послеоперационного периода анализировались с учетом степени тяжести нежелательных явлений на основании шкалы Сlavien–Dindo (2004). Лечебный патоморфоз в первичной опухоли и метастазах в печени изучен по схеме A.M. Mandard.

Для статистической обработки полученных результатов применялся пакет программ “Statistica for Windows” (версия 8.0). Описание качественных данных проводилось с использованием абсолютных и относительных значений, количественные данные представлены в виде медианы и квартилей (25 и 75 %). С целью анализа количественных данных измерений вида «до-после» применялся критерий Уилкоксона. Статистически значимыми считались различия на уровне p<0,05.

Результаты и обсуждение

Неоадъювантное лечение в запланированном объеме было завершено у всех больных – всего у 23 пациентов проведено 69 курсов. После проведения неоадъювантного лечения объективный ответ первичной опухоли составил 100 % и был представлен во всех случаях частичной регрессией, по метастазам в печени ответ также достиг 100 %, включая полную регрессию – 8,7 % и частичную регрессию – 91,3 % (табл. 2). По данным литературы, при использовании химиотерапии по схеме FOLFOXIRI объективный ответ со стороны метастатических очагов в печени составляет 66 % (полная регрессия – 8 %, частичная регрессия – 58 %) [9]. Более высокие показатели объективного ответа в нашем исследовании обусловлены тем, что дополнительно к химиотерапии проводилась таргетная терапия.

Анализ уровня онкомаркеров показал, что в результате канцероцидного действия неоадъювантного лечения отмечено значимое снижение уровня РЭА (p<0,05). Так, если до НАХТ средний уровень РЭА составлял 155,8 нг/мл (122,4–176,9), то после 3 курсов противоопухолевого лекарственного лечения он снизился до 4,1 нг/мл (3,3–5,2).

Общая токсичность НАХТ составила 53,6 %. Нежелательные явления были представлены следующим образом: в большинстве случаев встречалась тошнота/рвота – 19 (27,5 %), одинаково часто отмечались полинейропатия и кожная токсичность – по 7 (10,1 %), реже регистрировалась гепатотоксичность – 4 (5,8 %). Во всех случаях нежелательные явления соответствовали I и II степени.

Таблица 1/table 1

Общая характеристика больныхgeneral characteristics of patients

Parameter/Параметр	Number of patients /Количество больных
Возраст больных, лет/Age of patients, years	49,3 (40,3–58 %)
Пол/Gender
Мужчины/Men	10 (43,5 %)
Женщины /Women	13 (56,5 %)
Локализация первичной опухоли/Localization of the primary tumor
Рак печеночного изгиба толстой кишки/Cancer of the hepatic flexure of the colon	1 (4,4 %)
Рак поперечно–ободочной кишки/Cancer of the transverse colon	1 (4,4 %)
Рак нисходящего отдела толстой кишки/Cancer of the descending colon	2 (8,7 %)
Рак сигмовидной кишки/Cancer of the sigmoid colon	11 (47,8 %)
Рак ректосигмоидного перехода/Cancer of the rectosigmoid junction	5 (21,7 %)
Рак верхне–, среднеампулярного отдела прямой кишки/ Cancer of the upper–, middle of ampulla rectum	3 (13 %)
Количество метастазов в печени/Number of liver metastases
1–3	13 (56,5 %)
4–6	4 (17,4 %)
7–9	4 (17,4 %)
10–11	2 (8,7 %)

Таблица 2/table 2 Непосредственная эффективность химиотерапии short–term response to chemotherapy

Объективный ответ/ Objective response Первичная опухоль/ Primary tumor Метастазы в печени/ Liver metastases

Полная регрессия/ Complete response                      –                              2 (8,7 %)

Частичная регрессия/Partial response                  23 (100 %)                         21 (91,3 %)

Стабилизация/ Stable disease                          –                                  –

Прогрессирование/Progression                         –                                  –

Хирургическое лечение больных мКРР surgical treatment of patients with mCRC

Лечебный патоморфоз опухоли pathological tumor response

Таблица 3/table 3

Первичная опухоль/Primary tumor		Метастазы в печени/Metastases in the liver
Правосторонняя гемиколэктомия/ Right hemicolectomy	1 (4,4 %)	Анатомическая резекция печени/ Anatomical liver resection	11 (47,8 %)
Резекция поперечно-ободочной кишки/ Resection of the transverse colon	1 (4,4 %)	Атипичная резекция печени/ Atypical liver resection	8 (34,8 %)
Левосторонняя гемиколэктомия/ Left hemicolectomy	2 (8,7 %)	Левосторонняя гепатэктомия/ Left hepatectomy	2 (8,7 %)
Резекция сигмовидной кишки/ Resection of the sigmoid colon	13 (56,5 %)	Правосторонняя гепатэктомия/ Right Hepatectomy	1 (4,4 %)
Передняя резекция прямой кишки/ Anterior resection of the rectum	6 (26 %)	Правосторонняя трисекционэктомия/ Right trisectionectomy	1 (4,4 %)

Таблица 4/table 4

Tumor regression grade (TRG %)	Первичная опухоль/ Primary tumor	Метастазы в печени/ Metastases in the liver
Grade 1 (TRG 1 %)	–	1 (4,4 %)
Grade 2 (TRG 2 %)	–	4 (17,4 %)
Grade 3 (TRG 3 %)	20 (87 %)	16 (69,5 %)
Grade 4 (TRG 4 %)	3 (13 %)	2 (8,7 %)
Grade 5 (TRG 5 %)	–	–

Хирургическое лечение у всех больных мКРР выполнено в объеме R0-резекций (табл. 3). Следует отметить, что среднее время операции составило 203 мин (181–380), при этом средний объем кровопотери – 370 мл (270–950). Интраоперационных осложнений, связанных с проведением неоадъювантного лечения, не было. В послеоперационном периоде перистальтика появлялась через 9 ч (7–12), а первый стул отмечался через 32 ч (24–56). После резекций печени осложнения развились у 19 (82,6 %) больных, из них у 18 (78,3 %) на протяжении 3–4 дней была фебрильная температура (1 ст. по Clavien–Dindo), которая купировалась симптоматической терапией (антипиретики). Гипертермия, по нашему мнению, была обусловлена способом разделения печеночной паренхимы во время операции – использованием биполярной коагуляции, приводящей к некрозу ткани на поверхности среза печени. В случаях, когда применялся ультразвуковой или водоструйный деструктор, подобных осложнений не отмечалось. Данный факт подтверждается рядом исследований [5, 8, 11]. Кроме того, у 1 (4,4 %) больного сформировался желчный свищ класса b (3 А/В ст. по Clavien–Dindo), что потребовало госпитализации и дренирования биломы под контролем УЗИ. По прошествии 4 нед на фоне консервативной терапии свищ закрылся, и больной выписан из стационара. Послеоперационных колоректальных осложнений не зафиксировано.

В большинстве специализированных центров частота послеоперационных осложнений остается высокой, достигая 22–45 %. В последние годы отмечается заметное снижение количества легочных, инфекционных, геморрагических осложнений и печеночной недостаточности, однако частота билиарных осложнений после резекций печени практически не изменилась и составляет 3–12 % [11, 12]. Послеоперационной летальности в нашем исследовании не было, хотя, по данным литературы, смертность в раннем послеоперационном периоде достигает 3–8 % [10, 13].

При оценке лечебного патоморфоза (табл. 4) показано, что в печени наиболее выраженное поражение опухоли, соответствующее TRG 1 и TRG 2, зафиксировано в 4,4 и 17,4 % случаев соответственно. Со стороны первичной опухоли в большинстве случаев регистрировалась TRG 3 – 87 %. При сопоставлении клинического и пато-морфологического ответа метастазов в печени установлено, что из 2 (8,7 %) полных ответов по данным СКТ при гистологическом исследовании в послеоперационном периоде в 1 (4,4 %) случае полный ответ был подтвержден, а в 1 (4,4 %) случае сохранились единичные опухолевые клетки (TRG2). По данным S. Benoist et al. [14], также выявлены несоответствия между частотой клинического и патоморфологического ответа, в связи с чем полный ответ по СКТ не означает излечения и требует резекции пораженных участков печени.

В литературе широко обсуждаются оптимальное количество курсов неоадъювантного лечения, его эффективность и переносимость. Так, в исследовании D.G. Blazer et al. [15] после проведения 5 курсов НАХТ полный патоморфологический ответ метастазов в печень достиг 9 %. В свою очередь, по данным R. Adam et al. [16], после 9 курсов НАХТ полный ответ, подтвержденный морфологически, составил только 4 %. Вместе с тем, ранее было установлено [17], что применение 2–4 курсов НАХТ, включающих фторпиримидины и оксалиплатин, в комбинации с бевацизумабом является эффективным, но при увеличении количества курсов объективный ответ опухоли не усиливается, а повышается частота послеоперационных печеночных осложнений [6, 18–20]. Кроме того, в случае полного рентгенологического ответа метастазов в печени после НАХТ появляются большие вопросы по выбору тактики лечения [21, 22], так как, с одной стороны, доказана необходимость резекции всех опухолей [14, 23], обнаруженных до начала системного лечения, а с другой стороны, возникают объективные трудности в идентификации этих поражений во время операции [5, 6].

Таким образом, в настоящее время возможности лечения больных мКРР с изолированным поражением печени значительно улучшились за счет появления современных эффективных схем химиотерапии и таргетных препаратов, оказывающих выраженное цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Однако только хирургическое лечение позволяет надеяться на излечение больных мКРР. Несмотря на то, что полный патоморфоло-гический ответ обеспечивает лучший прогноз, следует избегать избыточного неоадъювантного лечения, приводящего к исчезновению печеночных метастазов, так как это снижает возможности хирургического лечения и увеличивает количество послеоперационных осложнений.

Заключение

Лечение больных мКРР с изолированным поражением печени требует комбинированного подхода с использованием химио-, таргетной терапии и хирургического лечения. Проведение 3 курсов неоадьювантной противоопухолевой лекарственной терапии (FOLFOXIRI + цетуксимаб/ бевацизумаб) характеризуется удовлетворительной переносимостью, оказывает выраженное повреждающее действие как на первичную опухоль, так и на метастазы в печени и не влияет на течение послеоперационного периода. Непосредственные результаты комбинированного лечения мКРР являются обнадеживающими, для оценки отдаленных показателей необходимы дальнейшие исследования.