Непосредственные результаты предоперационной химиотерапии у больных раком верхнеампулярного отдела прямой кишки

По данным мировой и отечественной медицинской статистики, рак прямой кишки (РПК) занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности [1, 2]. В большинстве случаев РПК развивается у лиц трудоспособного возраста, что обусловливает высокую медикосоциальную значимость данной проблемы.

При местнораспространенном РПК в последние годы с успехом применяется химиолучевая терапия (ХЛТ) [3–6]. В ряде исследований было показано, что в результате предоперационной ХЛТ с использованием фторпиримидинов у 50–60 % больных отмечается уменьшение опухолевого процесса, в 10–30 % случаев подтверждается полный пато-морфологический ответ опухоли на проводимую терапию [7, 8]. Кроме того, по данным метаанализа [9], в случае ответа опухоли на предоперационную ХЛТ у больных РПК зафиксировано улучшение безрецидивной выживаемости.

Несмотря на определенные достижения в лечении РПК, при расположении опухоли в верхнеампулярном отделе прямой кишки использование ХЛТ зачастую ограничено из-за высокого риска лучевых реакций и осложнений. Так, в результате короткого курса лучевой терапии, проведенного на предоперационном этапе, было выявлено повышение частоты поздних лучевых осложнений: инконтиненции кала (62 %), выделения из прямой кишки слизи (27 %) и крови (11 %) [10]. Подобные результаты были получены в ряде других рандомизированных исследований [11, 12], когда после лучевой терапии было зарегистрировано достоверное увеличение частоты анальной инконтиненции и сексуальных дисфункций, которые существенно снижали качество жизни больных РПК [13, 14]. В связи с этим в настоящее время перспективы развития противоопухолевого лечения РПК при поражении верхнеампулярного отдела связываются с использованием только предоперационной химиотерапии, без применения лучевого компонента, так как прогрессирование опухолевого процесса после ХЛТ в большинстве случаев (20–38 %) происходит за счет гематогенного метастазирования [15–17].

Предоперационная химиотерапия позволяет оценить чувствительность опухоли к цитостатикам in vivo, оказывает раннее воздействие на субклинические микрометастазы, сокращает объем первичной опухоли и повышает её резектабельность. При этом у больных РПК химиотерапия в отличие от ионизирующего излучения не оказывает негативного влияния на работу сфинктерного аппарата прямой кишки [18]. В последние годы в мировой литературе появился ряд исследований по оценке эффективности и переносимости предоперационной химиотерапии у больных РПК [16, 17, 19]. Следует отметить, что наиболее часто химиотерапия проводится с использованием фторпиримидинов и оксалиплатина, количество курсов химиотерапии варьирует от 4 до 6, а хирургическое лечение проводится через 4–8 нед после завершения предоперационной химиотерапии [20]. Вместе с тем предоперационная химиотерапия имеет недостатки, ограничивающие её широкое применение (повышение частоты послеоперационных осложнений и летальности). Таким образом, поиск новых вариантов противоопухолевого воздействия при РПК до сих пор является актуальной задачей современной клинической онкологии.

Целью исследования явилось изучение непосредственной эффективности и переносимости предоперационной химиотерапии у больных раком верхнеампулярного отдела прямой кишки.

Материал и методы

В проспективное исследование было включено 47 больных раком верхнеампулярного отдела прямой кишки, которым в период с 2018 по 2020 г. было проведено лечение в абдоминальном отделении НИИ онкологии Томского НИМЦ. Больные были распределены на две группы методом «случай-контроль»: в I группе (основной) проведены предоперационная химиотерапия и радикальная операция (22 больных), во II группе (контрольной) выполнено только хирургическое лечение (25 больных).

Критерии включения больных в исследование: операбельный рак верхнеампулярного отдела прямой кишки mrT3N0M0 (при наличии негативных факторов прогноза, таких как поражение мезоректальной фасции (CRM+) или низкая степень злокачественности опухоли), mrT4аN0M0 и mrT3–4аN1M0. Критерии исключения: положительный MSI-H статус при распространенности опухолевого процесса mrT3N0M0. Статус мутаций в генах семейства RAS и BRAF в данном исследовании не влиял на выбор тактики лечения, так как на предоперационном этапе не предполагалось проведение таргетной терапии.

Больные в сравниваемых группах были сопоставимы по полу, возрасту и распространенности опухолевого процесса (табл. 1). Общее состояние больных по шкале ECOG 0–1. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 60,5 года. В большинстве случаев встречались стадии mrT3c-4аN1M0 (65,9 %), реже – mrT4аN0M0 (21,3 %) и mrT3dN0M0 (12,8 %). Гистологический тип опухоли – аденокарцинома различной степени дифференцировки. Дистальный полюс опухоли находился на расстоянии >10 см от анокутанной линии. До начала лечения всем больным выполнялось комплексное обследование, включающее МРТ органов малого таза [21], видеоколоноскопию с биопсией опухоли для гистологического исследования, СКТ органов грудной клетки и брюшной полости.

В I группе больных проводилось 3 курса предоперационной химиотерапии по схеме FOLFOX-4 (оксалиплатин в дозе 85 мг/м2, внутривенная инфузия в течение 2 ч, в 1-й день; лейковорин в дозе 200 мг/м2, внутривенная инфузия в течение 2 ч, в 1–2-й дни; 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2, внутривенно струйно и 600 мг/м2, внутривенная инфузия в течение 22 ч, в 1–2-й дни). Интервал между курсами химиотерапии составлял 2 нед, хирургическое лечение после завершения предоперационной химиотерапии выполнялось через 3–4 нед. Изучение непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии осуществлялось на основании данных МРТ органов малого таза с ис-

Таблица 1/table1

Общая характеристика больных general characteristics of patients

Параметры/ Parameters Химиотерапия + операция/ Chemotherapy + surgery (n=22) Операция/Surgery (n=25) Всего/Total (n=47) Пол/Gender Мужчины/Male 13 (59,1 %) 15 (60 %) 28 (59,6 %) Женщины/Female 9 (40,9 %) 10 (40 %) 19 (40,4 %) Средний возраст, лет/Age, years 58,9 (43–72) 62,1 (46–75) 60,5 (43–75) Стадия/Stage mrT3dN0M0 3 (13,6 %) 3 (12 %) 6 (12,8 %) mrT4аN0M0 4 (18,2 %) 6 (24 %) 10 (21,3 %) mrT3cN1M0 - 1 (4 %) 1 (2,1 %) mrT4аN1M0 15 (68,2 %) 15 (60 %) 30 (63,8 %) пользованием шкалы RECIST 1.1. Нежелательные явления химиотерапии оценивались по критериям CTCAE (v.4.03).

Хирургическое лечение в основной и контрольной группе включало лапароскопическую переднюю резекцию прямой кишки. Формирование межкишечного анастомоза выполнялось при помощи циркулярного сшивающего аппарата. Дополнительно с целью защиты анастомоза проводилось наложение колостомы. Характер и степень тяжести послеоперационных осложнений оценивались по критериям классификации Сlavien–Dindo (2004). После операции по стандартным показаниям проводилась адъювантная химиотерапия.

С целью оценки лечебного патоморфоза (ЛП) использовалась схема, предложенная Г.А. Лавни-ковой: I степень – более 50 % опухолевой паренхимы сохранено; II степень – сохранено 20–50 % опухолевой паренхимы; III степень – до 20 % паренхимы опухоли сохранилось в виде отдельных очагов; IV степень – полное отсутствие опухолевой паренхимы.

Для обработки полученных результатов применялся пакет программ «Statistica for Window» (версия 8.0). Статистический анализ проводился с использованием стандартных методов медикобиологической статистики.

Результаты

Предоперационная химиотерапия в запланированном объеме была завершена у всех 22 (100 %) больных основной группы; таким образом, всего было проведено 66 курсов химиотерапии. По данным МРТ органов малого таза в результате 3 курсов предоперационной химиотерапии по схеме FOLFOX-4 у 16 (72,7 %) больных зафиксирован частичный ответ опухоли, у 6 (27,3 %) больных – стабилизация. Случаев полного ответа и прогрессирования опухолевого процесса не было.

При анализе эффективности предоперационной химиотерапии выявлено снижение распространенности опухолевого процесса по первичному очагу (Т) у 12 (54,5 %) больных и по регионарным лимфатическим узлам (N) у 4 (18,2 %) больных (табл. 2). Таким образом, снижение стадии заболевания (downstaging) после проведенной химиотерапии составило 72,7 %.

Общая токсичность предоперационной химиотерапии по схеме FOLFOX-4 составила 39,3 % и включала: тошноту/рвоту – 9 (13,6 %) случаев, лейкопению I и II степени – 10 (15,2 %) и 4 (6 %) случаев соответственно, стоматит I степени – 3 (4,5 %) случая. Развившиеся нежелательные явления не препятствовали продолжению химиотерапии, не требовали редукции доз препаратов и не влияли на сроки проведения хирургического лечения. С целью коррекции побочных эффектов химиотерапии использовалась стандартная симптоматическая терапия.

Хирургическое лечение в обеих группах было проведено в радикальном (R0) объеме у всех больных (100 %). В процессе выполнения оперативных вмешательств каких-либо особенностей не было. Следует отметить, что интраоперационных осложнений, связанных с предоперационной химиотерапией, не отмечалось. Медиана времени от завершения предоперационной химиотерапии до проведения хирургического лечения составила 25 дней.

В раннем послеоперационном периоде осложнения в основной группе возникли у 4 (18,2 %) больных, в контрольной группе – у 4 (16 %) пациентов (табл. 3), значимых различий по частоте и структуре послеоперационных осложнений между группами не выявлено (p>0,05). Одним из серьезных осложнений в обеих группах являлась недостаточность колоанального анастомоза (4,3 %). Во всех случаях данные осложнения были купированы консервативно, так как у больных были наложены превентивные колостомы. Послеоперационные пневмонии (6,4 %) зафиксированы только у больных пожилого возраста (старше 65 лет) с сопутствующей бронхо-легочной патологией, протекали без дыхательной недостаточности и благополучно разрешились после проведения патогенетической терапии. Необходимо отметить, что в I группе у 1 (4,5 %) больного в связи с внутрибрюшным кровотечением потребовалось повторное оперативное вмешательство.

Наибольшее повреждающее действие цитостатиков на опухоль, соответствующее III степени лечебного патоморфоза, было зафиксировано у 3 (13,6 %) больных РПК (табл. 4). Более часто регистрировался ЛП II и I степени – 11 (50 %) и 8 (36,4 %) больных соответственно. Случаев полного патоморфологического ответа опухоли (ЛП IV степени) не отмечено.

В группе хирургического лечения результаты предоперационного стадирования по данным МРТ были сопоставлены с данными послеоперационного патоморфологического исследования опухоли (табл. 5). При клинической оценке распространенности опухолевого процесса отмечено занижение стадии по индексу T в 1 (4 %) случае и по индексу N – в 2 (8 %) наблюдениях.

В послеоперационном периоде при T4 и N+ у 18 (81,8 %) больных в основной группе и у 22 (88 %) больных в группе контроля проводилась адъювантная химиотерапия по схеме FOLFOX-4 общей длительностью до 6 мес, включая время предоперационного лечения.

Обсуждение

Выживаемость больных РПК после хирургического лечения зависит от исходной распространенности опухолевого процесса: если при T1–2 5-летняя выживаемость достигает 80–90 %, то при T3–4 она существенно снижается и не превышает 20–30 %. В связи с этим актуальной является задача

Таблица 2/table2

Динамика распространенности опухоли после химиотерапии changes in the extent of tumor involvement

Соотношение клинического и морфологического стадирования

Relationship between clinical and morphological staging

До лечения/Before treatment              После химиотерапии/After chemotherapy         Downstaging

mrT4а	19 (86,4 %)	mrT4a	7 (31,8 %)
		mrT3a	2 (9,1 %)
mrT3d	3 (13,6 %)	mrT3b	4 (18,2 %)	12 (54,5 %)
		mrT3c	6 (27,3 %)
		mrT3d	3 (13,6 %)
mrN1	15 (68,2 %)	mrN1	11 (50 %)	4 (18,2 %)
mrN0	7 (31,8 %)	mrN0	11 (50 %)
Всего	22 (100 %)		22 (100 %)	16 (72,7 %)

Таблица 3/table 3

Частота и характер послеоперационных осложнений по шкале Сlavien–dindo (2004) the frequency of postoperative complications according to the slavien – dindo scale (2004)

Степень/ Grade	Осложнение/ Type of complication	Химиотерапия + операция/ Chemotherapy + surgery (n=22)	Операция/Surgery (n=25)	Всего/Total (n=47)
I	Атония мочевого пузыря/ Atony of bladder Нагноение раны/ Suppuration of the wound	1 (4,5 %)	– 1 (4 %)	1 (2,1 %) 1 (2,1 %)
II	Пневмония/ Pneumonia Недостаточность анастомоза/ Leakage of anastomosis	1 (4,5 %) 1 (4,5 %)	2 (8 %) 1 (4 %)	3 (6,4 %) 2 (4,3 %)
IIIb	Кровотечение/ Bleeding	1 (4,5 %)	–	1 (2,1 %)
	Лечебный патоморфоз опухоли pathological response			Таблица 4/table4
	Лечебный патоморфоз опухоли/ Pathological response		Количество больных Number of patients
	I степень/Grade I		8 (36,4 %)
	II степень/Grade II		11 (50 %)
	III степень/Grade III		3 (13,6 %)
	IV степень/Grade IV		–

Всего/Total                                                22 (100 %)

Таблица 5/table 5

До лечения/Before treatment После операции/After surgery mrT3dN0M0 3 (12 %) pT3N0M0 3 (12 %) mrT4аN0M0 6 (24 %) pT4аN0M0 pT3N1M0 5 (20 %) 1 (4 %) mrT3cN1M0 1 (4 %) pT3N1M0 1 (4 %) mrT4аN1M0 15 (60 %) pT4аN1M0 pT4аN2M0 14 (56 %) 1 (4 %) по снижению стадии заболевания (downstaging), что позволяет надеяться на повышение показателей выживаемости больных. В данной ситуации при раке верхнеампулярного отдела прямой кишки приоритетным направлением является сочетание хирургического лечения с химиотерапией.

При отсутствии предоперационного лечения у больных с pT4N0 или pT1–4N+, а также с pT3N0 при наличии негативных факторов прогноза (низкая степень дифференцировки, лимфоваску-лярная/периневральная инвазия и др.) показано проведение адъювантной химиотерапии. Следует отметить, что в сравнении с послеоперационным лечением эффективность предоперационной химиотерапии существенно выше, а токсичность меньше. В связи с этим перспективным является использование предоперационной химиотерапии, которая назначается при исходно операбельных процессах с целью уменьшения объема опухоли, достижения патоморфологического ответа и улучшения выживаемости больных.

В литературе широко обсуждается возможность использования предоперационной химиотерапии у больных РПК [16, 17, 19, 20]. При этом наиболее часто применяются схемы химиотерапии с включением фторпиримидинов и оксалиплатина (mFOL-FOX-6, XELOX) либо комбинации химиотерапии с таргетными препаратами. По данным разных авторов, количество курсов предоперационной химиотерапии колеблется от 4 до 6, что обеспечивает высокие показатели объективного ответа опухоли на проводимую терапию, особенно при сочетании химиотерапии и таргетной терапии. Вместе с тем увеличение количества курсов предоперационного лечения зачастую влечет за собой повышение количества нежелательных явлений. В исследовании М. Koizumi et al. [17] у больных РПК со стадией, соответствующей сT3–4NM0, полный патомор-фологический ответ опухоли после 6 курсов химиотерапии по схеме mFOLFOX-6 составил 7,6 %. Несмотря на использование модифицированной схемы химиотерапии, провести лечение в запланированном объеме из-за развившихся токсических реакций не удалось в 6,7 % случаев. В целом нежелательные явления в процессе химиотерапии были отмечены в 80 % наблюдений. Наиболее часто встречались такие осложнения, как периферическая нейропатия (53,3 %), лейкопения (36,7 %), тошнота (33,3 %), повышение трансаминаз (13,3 %) и ладонно-подошвенный синдром (10 %). При этом в 23,3 % случаев лейкопения имела III–IV степень токсичности.

По данным D. Schrag et al. [16], при РПК cT3N– и сT3N+ в результате 6 курсов mFOLFOX-6 + бева-цизумаб полный морфологический ответ опухоли достиг 25 %. Однако у 6,3 % больных предоперационное лечение не было завершено вследствие сердечно-сосудистых осложнений (аритмия и стенокардия). Особого внимания заслуживает ис- следование J. Hasegawa et al. [22], в котором у больных РПК с высоким риском прогрессирования (Т4 или N+) после 4 курсов XELOX+бевацизумаб ответ опухоли, подтвержденный морфологически, был зафиксирован у 21,7 % больных, включая полный ответ (4,3 %). Отмечено снижение стадии заболевания (downstaging) по индексу Т (69,9 %) и N (78,9 %). При этом у 28 % больных выполнить лечебную программу в полном объеме не представилось возможным из-за токсических реакций: анемия (44 %), нейтропения (28 %); периферическая нейропатия (52 %), артериальная гипертензия (20 %) и кровотечение (16 %). Кроме того, в процессе химиотерапии у 16,7 % больных потребовалась редукция дозы цитостатиков.

По данным нашего исследования, после 3 курсов химиотерапии FOLFOX-4 случаев полного патоморфологического ответа зафиксировано не было. При оценке клинического эффекта предоперационной химиотерапии наиболее часто регистрировался частичный ответ опухоли (72,7 %). В результате проведенного лечения было выявлено снижение стадии опухолевого процесса (downstaging) по индексу T (54,5 %) и N (18,2 %), что соотносится с литературными данными [22].

Выбор схемы FOLFOX-4 для использования на предоперационном этапе был обусловлен хорошей переносимостью и небольшой длительностью курса химиотерапии с полным контролем введения препаратов. Кроме того, учитывая данные литературы о высоком уровне нежелательных явлений при использовании 4–6 курсов химиотерапии [16, 17, 23], для снижения побочных эффектов проводимого лечения мы сократили объем предоперационной химиотерапии до 3 курсов. В итоге, предоперационная химиотерапия FOLFOX-4 в основной группе была проведена в запланированном объеме у всех больных, без редукции дозировок препаратов, с приемлемым профилем токсичности: тошнота/рвота (13,6 %), лейкопения I (15,2 %) и II (6 %) степени, стоматит I (4,5 %) степени. При этом осложнения химиотерапии носили кратковременный характер и успешно купировались на фоне медикаментозной терапии.

При анализе результатов хирургического лечения отмечено, что частота выполнения радикальных операций (R0) после предоперационной химиотерапии, по данным разных авторов, достигает 90–100 % [17, 22, 23], а уровень послеоперационных осложнений колеблется от 26,1 % до 43 %, включая недостаточность анастомоза (4,3–27,8 %), кишечную непроходимость (4,3–20 %), раневой (6,6–23,3 %) и тазовый (10 %) сепсис, восходящую инфекцию мочеполовых путей (10 %), кровотечение (4,3 %) и некроз стомы (3,3 %), по поводу чего в ряде случаев потребовались повторные оперативные вмешательства.

В нашем исследовании радикальные операции были проведены у всех больных (100 %). В раннем послеоперационном периоде значимых отличий по частоте осложнений в основной (18,2 %) и контрольной (16 %) группах не зафиксировано (p>0,05). При этом характер послеоперационных осложнений соответствовал I–IIIb степени по шкале Сlavien–Dindo (2004): атония мочевого пузыря (2,1 %), нагноение раны (2,1 %), пневмония (6,4 %), недостаточность анастомоза (4,3 %) и кровотечение (2,1 %). В целом, структура послеоперационных осложнений не отличалась от литературных данных, но частота осложнений была ниже среднестатистических значений [17, 21, 22], что мы связываем с использованием меньшего количества курсов предоперационной химиотерапии.

При сопоставлении данных клинического и морфологического стадирования подтверждено, что предоперационная МРТ характеризуется минимальным уровнем диагностических ошибок – различия по индексам T и N составили 4 и 8 % соответственно. Таким образом, проведение МРТ до начала лечения позволяет с высокой точностью определить исходную распространенность опухоли и планировать тактику лечения, избегая потенциально избыточного назначения предоперационной химиотерапии.

Важным показателем эффективности проводимого лечения является выживаемость онколо- гических больных. По мере набора клинического материала и достижения 3-летнего периода наблюдения планируется оценить безрецидивную и общую выживаемость больных в зависимости от основных клинико-морфологических характеристик опухоли и объективного ответа на предоперационную химиотерапию.