Непосредственные результаты применения неоадъювантной химиотерапии по схеме mFOLFIRINOX у больных резектабельным раком поджелудочной железы

Протоковый рак поджелудочной железы (РПЖ) – агрессивная злокачественная опухоль со стремительным течением болезни [1]. Заболеваемость РПЖ неуклонно растет, несмотря на успехи в диагностике и доступности медицинской помощи. По данным GLOBOCAN, количество случаев РПЖ возросло с 458 918 в 2018 г. до 495 773 в 2020 г. [2]. Несмотря на значительный прогресс в хирургическом и лекарственном лечении, прогноз для пациентов с РПЖ остается негативным. В США 5-летняя выживаемость составляет 10 %, 80–85 % пациентов на момент диагностики имеют либо неоперабельную, либо метастатическую опухоль [3]. Даже для небольшой подгруппы пациентов, у которых диагностирована резектабель-ная опухоль, прогноз остается неблагоприятным: только 20 % больных переживают 5-летний рубеж после операции. На данный момент оценка резек-табельности (согласно рекомендациям NCCN, МЗ РФ, ESMO) основывается на рентгенологических критериях MD Anderson [4]. Согласно этим критериям, резектабельной является опухоль, у которой имеются следующие взаимоотношения с сосудами: верхняя брыжеечная артерия – не вовлечена, имеется нормальная жировая прослойка между опухолью и артерией, чревный ствол, общая/собственная печеночная артерии – не вовлечены, воротная/ верхняя брыжеечная вены. Стандартом лечения резектабельного заболевания является радикальная резекция и адъювантная химиотерапия (АХТ) в течение 6 мес. В исследовании ESPAC-4 показано, что АХТ по схеме гемцитабин + капецитабин улучшает 5-летнюю общую выживаемость (ОВ) до 28,8 % в сравнении с гемцитабином в монотерапии [4]. В исследовании PRODIGE24 продемонстрировано увеличение 5-летней ОВ до 43,2 % у пациентов, получавших АХТ по схеме mFOLFIRINOX [5].

Достижения в хирургическом и лекарственном лечении привели к затяжной дискуссии по поводу оптимального метода лечения резектабельного РПЖ. «Ахиллесовой пятой» оперативного лечения РПЖ является развитие отдаленных метастазов после удаления первичной опухоли. Все больше авторов поддерживают гипотезу о том, что метастатическое распространение происходит на ранних стадиях канцерогенеза РПЖ, а диссеминированные опухолевые клетки, скорее всего, присутствуют в отдаленных органах на момент постановки диагноза [6]. Дальнейший рост диссеминированных опухолевых клеток приводит к появлению клинически детектируемых метастазов и является основным фактором смертности, связанной с РПЖ.

Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) активно применяется при ряде других солидных опухолей для снижения локальной стадии и лечения клинически не обнаруживаемых микрометастазов [7–9]. Одним из преимуществ НАХТ является большая вероятность завершения полного предусмотренного объема терапии в условиях неоадъювантного лечения по сравнению с адъювантными режимами химиотерапии. Это особенно актуально при раке поджелудочной железы, учитывая, что при этом заболевании частота завершения адъювантного лечения в полном объеме составляет не более 60 % [10]. C другой стороны, принимая во внимание, что рак поджелудочной железы является системным заболеванием даже на ранних стадиях, НАХТ может рассматриваться как метод отбора пациентов с более агрессивным типом течения болезни, у которых локальное (хирургическое) лечение будет неэффективным [11]. По данным ранее проведенных исследований, НАХТ у пациентов с резектабельным РПЖ достоверно позволяет улучшить непосредственные хирургические результаты, а именно: увеличить частоту R0-резекций, рN0-статуса лимфатических узлов, снизить частоту периневральной, лимфоваскулярной инвазии, резекции воротной/ верхней брыжеечной вены, без увеличения количества осложнений, длительности операции и кровопотери по сравнению с группой хирургического лечения «up-front». Однако влияние НАХТ на показатели выживаемости остается неясным, имеющиеся данные клинических исследований являются неоднозначными [12]. Кроме того, во всех ранее проведенных исследованиях различается как конкретный тип неоадъювантного лечения (хи-миотерапия/химиолучевая терапия – PREOPANC, Casadei, Jang) [13–15], так и смешиваются 2 различные прогностические группы (резектабельный и погранично-резектабельный РПЖ), не говоря уже о различиях в используемых режимах неоадъювантной химиотерапии (NEONAX – Gem+NabP, S1 – Prep-02/JSAP-05, капецитабин – ESPAC-5, PEXG – PACT-15, mFOLFIRINOX/ FOLFIRINOX – NORPACT-1, ESPAC-5) [16–19]. Таким образом, вопрос об эффективности НАХТ по схеме mFOLFIRINOX у больных резектабельным РПЖ по-прежнему сохраняет свою актуальность.

Цель исследования – оценка эффективности и безопасности применения неоадъювантной химиотерапии по схеме mFOLFIRINOX в лечении резектабельного рака поджелудочной железы.

Материал и методы

С 2020 г. по настоящее время в ПСПБГМУ им. академика И.П. Павлова проводится проспективное исследование II фазы, в котором изучается эффективность НАХТ по схеме mFOLFIRINOX с последующей радикальной операцией у пациентов с резектабельным РПЖ в сравнении с радикальной операцией на первом этапе. Критерии включения: наличие резектабельной опухоли поджелудочной железы (сT1–3N0–2M0), подтвержденное данными инструментальных исследований (МСКТ органов брюшной полости, грудной клетки и малого таза, выполненная в срок не более 21 дня на момент рандомизации), морфологическая верификация для рандомизации не является необходимой, отсутствие противопоказаний к запланированной терапии (тяжелая соматическая патология, ургент-ные осложнения первичной опухоли); адекватная функция основных органов и систем.

При наличии критериев включения больные рандомизировались в одну из групп в отношении 1:1, при отсутствии противопоказаний пациенты получали предписанное согласно группе рандомизации лечение, при наличии механической желтухи выполнялось дренирование желчных протоков (наружное дренирование или эндоскопическое стентирование – на усмотрение врача). После купирования осложнений и при отсутствии противопоказаний к радикальному хирургическому лечению или химиотерапии – пациентам выполнялось лечение согласно их группе рандомизации.

Пациентам группы стандартного лечения проводилась радикальная операция с последующей АХТ mFOLFIRINOX (оксалиплатин 85 мг/м2, внутривенно 120 мин; иринотекан 150 мг/м2, внутривенно 90 мин; кальция фолинат 400 мг/м2, внутривенно 120 мин; 5‐фторурацил 2 400 мг/м2, внутривенная инфузия в течение 46 ч, каждые 2 нед) в объеме 12 циклов. Пациентам группы экспериментального лечения первым этапом выполнялась верификация опухоли (тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем эндосонографии с последующим цитологическим исследованием или чрескожная трепанационная биопсия), после которой проводилось 6 циклов НАХТ по схеме mFOLFIRINOX, радикальное хирургическое лечение с последующей АХТ по схеме mFOLFIRINOX в объеме 6 циклов.

Данные пациентов были консолидированы в виде электронных таблиц и анализировались с помощью программы SPSS Statistics v. 17.0. Оценка нормальности распределения проводилась с применением теста Шапиро–Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95 % доверительного интервала (95 % ДИ). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, имеющему нормальное распределение, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна–Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ2 Пирсона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В статье представлен предварительный анализ непосредственных результатов лечения, на сентябрь 2024 г. в исследование включено 80 пациентов (группа стандартного лечения – n=41, группа НАХТ – n=39). При анализе клиникодемографических показателей (табл. 1) не обнаружено значимых различий по большинству показателей. Статистически значимые, но клинически не значимые различия обнаружены по сле- дующим показателям: медиана возраста в группе стандартного лечения составила 64 года (IQR – 61–72) vs 62 лет (IQR – 53–66) в группе НАХТ (p=0,001), медиана ИМТ в группе стандартного лечения – 25,2 кг/м2 (IQR – 23,3–28,5) vs 24,1 кг/м2 (IQR – 20,4–26,2) в группе НАХТ (p=0,011). Статистически и клинически значимые различия между группами обнаружены в следующих характеристиках: медиана максимального размера опухоли в группе стандартного лечения составила 3,2 см (IQR – 2,5–3,7) vs 3,8 см (IQR – 3,0–4,4) в группе НАХТ (p=0,001). Кроме того, сТ3 и cN+ опухоли чаще встречались в группе НАХТ по сравнению с группой стандартного лечения: для сТ3 – 19 (48,7 %) vs 9 (21,9 %) (p=0,001), для сN+ – 17 (43,6 %) vs 9 (21,9 %) (p=0,01) соответственно.

При анализе периоперационных результатов лечения обнаружены статистически и клинически значимые различия в частоте радикальных хирургических резекций и сроке начала АПХТ (табл. 2). Резектабельность в группе стандартного хирургического лечения составила 92,7 vs 68,4 % в группе НАХТ (ОР 4,2, 95 % ДИ [1,283–13,778], p=0,01) (рис. 1), в группе стандартного лечения пациенты позже начинали АПХТ по сравнению с группой НАХТ, медиана времени начала составила 7 нед (IQR – 5–9) vs 5 нед (IQR –4–6) (p=0,044).

При оценке непосредственных хирургических результатов лечения (табл. 3) обнаружено значи-

Частота радикальных резекций (структурирование по типу операции)/ Frequency of radical resections (structured by type

Рис. 1. Частота радикальных резекций. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 1. Frequency of radical resections.

Note: created by the authors

Рис. 2. Частота резекции воротной и/или верхней брыжеечной вены.

Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 2. Frequency of portal and/or superior mesenteric vein resection. Note: created by the authors

Таблица 1/table 1