Непосредственные результаты радикальных операций в условиях комбинированного лечения рака прямой кишки

В настоящее время в России отмечается неуклонный рост заболеваемости раком прямой кишки (РПК), сопровождающийся высоким уровнем смертности [4, 5]. При этом особого внимания заслуживают опухоли, поражающие нижнеампулярный отдел прямой кишки, на долю которых приходится до 44,7 % всех случаев РПК [8, 10]. На протяжении длительного периода времени при данной локализации опухолевого процесса «золотым стандартом» лечения являлись сфинктеру-носящие оперативные вмешательства [6, 11], что в значительной мере ухудшало качество жизни и социальную адаптацию пациентов, даже при полном излечении. Необходимо отметить, что результаты только хирургического лечения РПК сложно назвать удовлетворительными. Так, при проведении радикальных операций в самостоятельном виде частота местных рецидивов достигает 20–50 %, а 5-летняя общая выживаемость не превышает 45–50 % [2, 6, 15].

На современном этапе развития клинической онкологии основной целью лечения больных РПК является полное выздоровление с сохранением функции управляемой дефекации, в связи с чем в последние годы активно разрабатываются и внедряются комбинированные методы лечения с использованием неоадъювантных режимов лучевой и лекарственной терапии. Чаще всего предпочте-

ние отдается предоперационной лучевой терапии (ЛТ), которая существенно улучшает результаты хирургического лечения [3, 7, 11]. Известно, что использование короткого курса ЛТ в суммарной очаговой дозе (СОД) 25 Гр позволяет девитализировать клетки опухоли и тем самым сократить вероятность диссеминации жизнеспособных клеток во время операции, в результате чего снижается частота местных рецидивов и улучшается 5-летняя выживаемость [2, 8, 11]. Вместе с тем несомненным преимуществом пролонгированной предоперационной ЛТ с СОД не менее 40 Гр является уменьшение размеров первичной опухоли, что повышает резектабельность и создает более благоприятные условия для сохранения сфинктерного аппарата прямой кишки [10].

В последние годы с целью усиления повреждающего действия ЛТ на опухоль, а также улучшения непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения РПК достаточно широко используются как химические, так и физические радиомодификаторы [3, 9, 12]. Влияние радиосенсибилизаторов на клеточном уровне представляется следующим образом: усиление кровотока в опухоли и повышение оксигенации пула гипоксических клеток (электронно-акцепторные соединения – метронидазол, локальная гипертермия), аккумуляция клеток в наиболее уязвимых для облучения фазах клеточного цикла (5-фторурацил, капецитабин) и подавление репарации суб- и потенциально летальных постлучевых повреждений (препараты платины). Однако в настоящее время не существует общепризнанных рекомендаций по выбору вида радиомодификатора или их комбинации при проведении предоперационной ЛТ [13, 14]. Кроме того, до конца не решенным остаётся вопрос о выборе способа фракционирования и СОД предоперационной ЛТ, что подтверждает актуальность исследований, направленных на улучшение результатов комбинированного лечения РПК.

Целью исследования является оценка непосредственной эффективности и переносимости комбинированного лечения РПК II–IV стадии с использованием пролонгированного курса предоперационной ЛТ в условиях радиосенсибилизации капецитабином и локальной гипертермии.

Материал и методы

В исследование было включено 25 пациентов с морфологически верифицированным диагнозом рак прямой кишки II–IV стадии. Исходная стадия заболевания (до начала лечения) определялась по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов малого таза и эндоскопической ультрасонографии (ЭУС) прямой кишки в соответствии с международной классификацией TNM Classification of Malignant Tumours (7th Edition) (2011).

Средний возраст больных составил 58 лет (от 56 до 63 лет), среди них было 16 (64 %) мужчин и

9 (36 %) женщин. По морфологическому строению наиболее часто встречалась аденокарцинома различной степени дифференцировки – 23 (98 %) и значительно реже плоскоклеточный рак – 2 (8 %) наблюдения. По распространенности опухолевого процесса больные были распределены следующим образом: II стадия (T3–4N0M0) – 3 (12 %), III стадия (T1–4N1–2M0) – 13 (52 %), IVа стадия (T1–4N0–2M1) – 9 (36 %) пациентов. В большинстве случаев диагностировано поражение нижнеампулярного отдела прямой кишки – 17 (68 %). Расстояние от нижнего полюса опухоли до Z-линии прямой кишки колебалось от 0 до 8 см (медиана 1,5 см), а протяженность опухолевого процесса варьировала от 2 до 6 см (медиана – 4 см). По данным комплексного предоперационного обследования вовлеченность мышечных структур анального сфинктера определялась в 6 (24 %) случаях.

У всех больных на первом этапе комбинированного лечения проводилась дистанционная гамматерапия на аппарате Theratron Equinox 1,25 МэВ (Канада) в режиме мультифракционирования: 1,3 Гр × 2 раза в день, 5 дней в неделю, до СОД 54 Гр. Дозиметрическое планирование осуществлялось с использованием спиральной компьютерной томографии (СКТ) в системе дозиметрического планирования Хio (США). Клинический объем мишени включал первичную опухоль, а также регионарные лимфатические узлы первого порядка.

С целью радиосенсибилизации больные принимали капецитабин в дозе 825 мг/м2 × 2 раза в сутки, 5 дней в неделю и проводилась локальная гипертермия на аппарате Celsius TCS (Германия) по схеме: 3 раза в неделю за 3 ч до сеанса облучения при температуре 42–44°С в течение 45–60 мин, всего 10 сеансов.

Оценка эффективности лечения проводилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ (эндоскопическое исследование, спиральная компьютерная томография, МРТ органов малого таза и ЭУС прямой кишки) через 6 нед после окончания облучения. Лучевые реакции оценивались по шкале RTOG/ EORTC (1995). При полной морфологически верифицированной регрессии первичной опухоли больные находились под динамическим наблюдением. При частичной регрессии опухоли через 6–8 нед после окончания химиолучевой терапии больным проводилась радикальная операция. Оперативный этап лечения выполнялся с применением техники тотальной мезоректумэктомии (TME) с формированием низких брюшно-анальных ручных либо аппаратных анастомозов и наложением превентивных колостом.

Анестезиологическое пособие при выполнении хирургического этапа лечения проводилось с использованием ингаляционного анестетика севофлюрана и грудной эпидуральной аналгезией трехкомпонентной смесью препаратов (наропин, фентанил, адреналин) [1]. В ближайшем послео- перационном периоде (до 3–5 сут, по показаниям, в большинстве случаев – 1–2 дня) аналгезию осуществляли непрерывным, контролируемым пациентом введением в эпидуральное пространство раствора наропина, фентанила и адреналина со скоростью 3–5 мл/час. Инфузия препаратов осуществлялась с помощью эпидуральных одноразовых помп, емкостью 275 мл, фирмы Vogt Medical с болюсным модулем (2 мл/15 мин), работающих по принципу аналгезии, управляемой пациентом. Скорость введения смеси составляла 3–7 мл/час и соответствовала минимально необходимой для достижения эффективной аналгезии, в каждом конкретном случае она подбиралась индивидуально.

Полученные данные обрабатывались с использованием стандартных пакетов программ статистического анализа Statistica 7.0.

Результаты и обсуждение

Лучевая терапия на фоне радиосенсибилизации капецитабином и локальной гипертермии удовлетворительно переносилась и была завершена у всех больных в запланированном объеме. Общая частота лучевых реакций составила 12 %: со стороны мочеполовой системы в 1 (4 %) случае отмечались явления лучевого цистита, со стороны дистальных отделов желудочно-кишечного тракта в 2 (8 %) случаях развились лучевые ректиты. Необходимо отметить, что все развившиеся острые лучевые реакции были невыраженные, соответствовали I–II степени по шкале RTOG/EORTC, достаточно хорошо купировались назначением симптоматической терапии и не служили поводом для прекращения лечения.

В процессе проведения ЛТ происходила смена клинической симптоматики заболевания. До начала лечения наиболее значимыми симптомами поражения прямой кишки были эпизоды ректального кровотечения (100 %), болевой синдром (90 %) и совокупность симптомов, вызванных хроническим опухолевым стенозом (94 %), – частые ложные позывы к дефекации, метеоризм, частый жидкий стул, сменяющийся запорами. Клинический эффект от ЛТ в СОД 54 Гр на фоне радиосенсибилизации, как правило, сопровождался значимым уменьшением или прекращением клинических симптомов РПК (p<0,05), что объясняется регрессией экзофитного компонента опухоли. Так, после проведенного лечения ректальные кровотечения были полностью купированы (0 %), а частота болевого синдрома и опухолевого стеноза сократилась до 6 и 34 % соответственно.

Через 6 нед после завершения ЛТ на фоне радиосенсибилизации по данным комплексного обследования у 2 (8 %) из 25 больных была зарегистрирована полная регрессия первичной опухоли, подтвержденная морфологическим исследованием. В связи с полученным результатом данным больным хирургическое лечение не проводилось. В настоящее время эти больные находятся на динамическом наблюдении, более 1 года (14 и 16 мес соответственно) признаков продолженного роста опухоли и отдаленного метастазирования не зафиксировано. Следует отметить, что в обоих случаях больные до начала лечения имели II стадию РПК (T3N0M0).

У 23 (92 %) из 25 больных зафиксирована частичная регрессия опухоли более чем на 50 %, что потребовало проведения в дальнейшем хирургического лечения. При анализе динамики показателей распространенности опухолевого процесса было выявлено, что имеется значимое (p<0,05) увеличение расстояния от нижнего полюса опухоли до Z-линии прямой кишки – интервал составил от 2 до 9 см (медиана – 4 см), параллельно с этим отмечено уменьшение протяженности самого опухолевого процесса – интервал от 1 до 3,5 см (медиана – 2,5 см). Кроме того, к моменту окончания курса ЛТ признаки распространения опухоли на анальный сфинктер сохранялись только у 1 (4 %) больного, до начала лечения поражение мышечного жома было зафиксировано у 6 (24 %) больных. Учитывая исходную локализацию и/или распространенность первичной опухоли до начала лечения, брюшнопромежностная экстирпация прямой кишки была показана 18 (72 %) больным. Однако в результате проведения ЛТ в режиме мультифракционирования в СОД 54 Гр на фоне радиосенсибилизации капецитабином и локальной гипертермии распространенность первичной опухоли значимо уменьшалась («downstaging»), вследствие чего практически в 2 раза удалось сократить количество сфинктеруносящих операций (p<0,05). Так, после проведенной предоперационной ЛТ экстирпация прямой кишки была выполнена только у 8 (32 %) больных. Следует отметить, что во всех этих случаях до начала ЛТ у больных имелась обширная опухоль нижнеампулярного отдела прямой кишки, из них у 6 больных до начала лечения опухоль распространялась на анальный сфинктер. С другой стороны, возросло количество сфинктерсохраняющих операций (68 %) без ущерба для радикальности: низкая передняя резекция прямой кишки была проведена 13 (52 %) больным, брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением сигмовидной выполнена 2 (8 %) больным и у 2 (8 %) больных объем оперативного вмешательства ограничился трансанальным иссечением остаточной опухоли, объем которой не превышал 1 см и при плановой гистологической проводке операционного материала определялись единичные нежизнеспособные опухолевые клетки в пределах слизистой оболочки прямой кишки.

В процессе выполнения оперативного этапа лечения каких-либо особенностей не отмечено, интраоперационных осложнений, связанных с проведением предоперационной ЛТ на фоне радиосенсибилизации, не наблюдалось. Летальных исходов не было. Послеоперационные осложнения развились у 3 (12 %) больных: хирургические (на- гноение операционной раны) – у 2 (8 %) больных, урологические (гипотония мочевого пузыря) – у 1 (4 %) больного. Таким образом, проведение пролонгированного курса предоперационной ЛТ на фоне радиосенсибилизации не оказывало негативного влияния на течение репаративных процессов. Развившиеся осложнения были разрешены консервативно и не удлиняли время пребывания больных в стационаре.

При динамическом наблюдении больных РПК, комбинированное лечение которых включало предоперационную ЛТ на фоне радиосенсибилизации и радикальную операцию, в течение 12–18 мес после окончания лечения случаев местного рецидива и отдаленных метастазов выявлено не было. Следует отметить, что у 9 больных с IV стадией РПК в послеоперационном периоде проводились курсы химиотерапии с использованием фторпири-мидинов и препаратов платины.