Нерезектабельные опухоли печени (обзор литературы)



НЕРЕЗЕКТАБЕЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

С.Г. Афанасьев, С.А. Тузиков

НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН

За последние 10‒15 лет возможности хирургического лечения и анестезиологического обеспечения онкологических операций значительно расширились. Обширные вмешательства на печени с удалением до 5 сегментов, резекцией смежных органов при первичном раке и симультантные операции при метастатических опухолях перестали носить эксклюзивный характер и нашли свое применение в практической онкологии (Давыдов М.И., 2004; Патютко fi.И., 2005). С появлением цитостатиков нового поколения и препаратов таргетной терапии удалось серьезно улучшить результаты лечения больных с диссеминированными злокачественными новообразованиями, прежде всего это касается проблемы колоректального рака (Гарин А.М., Базин И.С., 2003; Glimelius B., 2003).

Однако, несмотря на столь серьезный прорыв в развитии новых лечебных технологий, доля пациентов с опухолями печени, которым не показано или невозможно провести радикальное лечение, остается весьма значительной. С учетом клинических особенностей течения заболевания все нерезектабельные злокачественные новообразования печени можно разделить на 3 основные группы:

• 1)    первичный рак печени;

• 2)    метастазы колоректального рака в печень;

• 3)    метастатическое поражение печени злокачественными опухолями других локализаций.

Отталкиваясь от представленной классификации, рассмотрим, какие возможности существуют у специалистов, занимающихся данной проблемой, в оказании паллиативной помощи этой категории больных.

Первичный рак печени (ПРП)

У большинства больных первичное поражение печени представлено гепатоцеллюлярным раком (ГЦР), который встречается примерно в 80 % случаев. Ежегодно в мире от ГЦР умирает до 1 млн человек, соответственно, он занимает 3-е место среди онкологических заболеваний в структуре смертности. Оценивая показатели заболеваемости в различных странах, следует отметить, что для этой формы рака характерно большое географическое разнообразие по частоте встречаемости (табл. 1) (Tang Z. et al., 1999; Parkin D.M. et al., 2001; Hedge U. et al., 2001).

Таблица 1 Заболеваемость ГЦР в различных странах
Страта	Числа случаев (га 100 тыс. гасепения)
	Мужчины	Женщины
Швейцария	9,7	11,3
И с гания	63	5Д
Россия	43	23
Франция	13	1,1
Китаи	31,7	9Д
Сингащр	32,2	7,1
Южная Корея	13,8	33
Я ID НЕСЯ	11,9	23
Мозамбик	112,9	30,8

В ряде государств, в первую очередь к ним относятся развивающиеся страны, в основном представляющие африканский континент, Китай, Сингапур, flпо-ния, некоторые государства Западной Европы, заболеваемость и смертность от ГЦР продолжают увеличиваться (Fong Y. et al., 2001), тогда как в США за 30 лет (1960‒90 гг.) смертность от этой формы рака сократилась на 8 % у мужчин и на 45 % ‒ у женщин. Причины этого явления не вполне ясны (Engstrom P.F. et al., 1997). В Российской Федерации за последние 10 лет доля ГЦР в структуре онкологической заболеваемости практически не изменилась, у мужчин она снизилась с 2,2 до 2 %, у женщин ‒ с 1,7 до 1,4 % (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001).

Причины такой «пестрой» географической картины во многом связаны с этиологическими факторами. Известно значительное число канцерогенов, способных вызывать опухоли печени у экспериментальных животных. Напротив, у человека ГЦР выявляется достаточно редко, несмотря на то, что печень постоянно подвергается атаке многочисленных канцерогенов, всасываемых из пищеварительной труб- ки, и должна быть особенно ранима. Однако дезин-токсикационные механизмы нормальной печени хорошо защищают собственную ткань. Главным алиментарным фактором, достоверно вызывающим ГЦР, являются афлатоксины (микотоксины, которые продуцируют грибы Asperillis flavis, Asperillis parasiticus). В тех странах Африки, где особенно высока загрязненность продуктов питания этими веществами ‒ 200 нг/кг и более, заболеваемость раком печени является максимальной (Ахметели M.A., 1975; Peers F.S. et al., 1973).

Тем не менее в последние годы главенствующую роль в этиологии этого заболевания стали отдавать вирусным агентам. Было показано практически идеальное совпадение географических зон, эндемичных по гепатиту В и ГРЦ. Ряд авторов считают, что у вирусоносителей риск возникновения печеночно-клеточного рака в 250 раз выше, чем в здоровой популяции. Профилактическая вакцинотерапия в ряде регионов привела к достоверному снижению ГЦР, обусловленного вирусом гепатита B (Sun Z.T. et al., 1991; Chang M.N. et al., 1997). Аналогичные данные получены и в отношении гепатита С, инфицированность которым выше в тех зонах, где редко встречается HBV, к сожалению, к этой форме заболевания вакцины пока не создано (Miyamura T. et al., 1991; Verbaan H. et al., 1992). Экспертами Международного агентства по изучению рака в Лионе оба вируса гепатита отнесены к канцерогенным факторам I класса.

Существует связь между развитием ГЦР и мак-ронодулярной формой цирроза печени, до 15‒20 % больных с этой патологией в конечном итоге заболевают раком печени (Gamma C. et al., 2001). Среди других этиологических причин следует отметить применение стероидных анаболиков, алкоголизм, табакокурение (Austi H. et al., 1986; Fremond B. et al., 1987). Существует ряд наследственных заболеваний, при которых высок риск развития ГЦР ‒ это наследственный тирозиноз, гемохроматоз, печеночная порфирия, врожденный цирроз печени и др. (Leohg A.S.Y., Liew C.T., 1991).

Основным методом лечения как ГЦР, так и холан-гиоцелярного рака печени, которой встречается гораздо реже ‒ до 20 % от всех случаев ПРП, является оперативное вмешательство, однако радикальное хирургическое лечение удается осуществить не более чем у 10‒25 % впервые выявленных. Основными причинами этого в первую очередь являются: бессимптомное течение заболевания и несвоевременное обращение за медицинской помощью, обширное внутри- и внепеченочное распространение опухолевого процесса, поражение кавальной и/или портальной системы, не- удовлетворительное функциональное состояние печени (более 75 % пациентов имеют фоновую хроническую патологию) и ряд других факторов.

B настоящее время достаточно четко определены критерии отбора больных ПРП для радикального хирургического вмешательства. Оперативное лечение нецелесообразно при сочетании 2 и более следующих патологических показателей (Venook A., 2002):

• ‒ объем поражения печени более 50%,

‒ наличие асцита,

‒ снижение уровня альбумина крови менее 3 г%, ‒ уровень билирубина более 3 г%,

‒ уровень АФП более 400 нг/дл.

Даже на современном этапе возможности специализированной помощи для оставшейся части больных существенно ограничены. Эффективность системной химиотерапии первичного печеночно-клеточного рака оставляет желать лучшего, непосредственный эффект большинства схем не превышает 30‒40 % (табл. 2), медиана выживаемости ‒ 8‒12 мес. Низкую результативность лекарственной терапии большинство авторов объясняют высокой экспрессией гена лекарственной устойчивости в опухолях печени (Гарин A.M., 2003; Cubertafond P. et al., 1994).

Таблица 2

Непосредственная эффективность системной химиотерапии нерезектабельного ГЦР

Авторы	Схема химиотерапии	Число больных	Эффе1гт1п:-юсгь, %
Al-Hrissi (1982)	Доксорубищш, 5-Ф У, ТАЕГГОМИЦЕШ	40	13
Falks on (1984)	Доксорубищш, 5-Ф У, те тип-С С HU	38	21
Ravry (1984)	Доксорубицин, Блеомицин	60	16
Patt (1993)	5-ФУ, интерферон	28	18
Porta (1995)	SФУ, лейковорин	25	28
Ji (1996)	Цисплатин, интерферон	30	13
Bobbin Pallavicini (1997)	Эпирубищщ, этопозид	36	39
Leung (1999)	Цисппатиц 5-ФУ, доксорубвщин, интерферон	50	26

Те надежды, которые на заре развития трансплантологии возлагались на операции в объеме гепатэкто-мии с последующей пересадкой печени, в значительной степени не оправдались. Основными показания- ми для ортотопической трансплантации печени (ОТП) являются неонкологические заболевания. Достаточно отметить, что в США ежегодно производится 3-4 тыс. ОТП, из них не более 3 % по поводу злокачественных новообразований. В нашей стране общий опыт по пересадке печени ограничен несколькими десятками случаев (Готье С.B. и др., 2003; Чжао А.В. и др., 2003). Главными сдерживающими причинами в этом вопросе являются не медицинские проблемы, а несовершенство российского законодательства и крайняя дороговизна данного метода лечения.

Принципиально на ОТП отбираются больные, имеющие небольшую опухоль ‒ солитарная опухоль размером не более 5 см или 2‒4 узла с максимальным размером одного из них не более 3 см и без инвазии сосудов (Mazzaferro V. et al., 1996), но с выраженной печеночной недостаточностью. При четком выполнении этих требований удается добиться относительно удовлетворительных отдаленных результатов (по данным сводных исследований): 1-годичная выживаемость ‒ 40‒82 %, 3-летняя ‒ 16‒71 %, 5-летняя ‒ 26‒ 45 % (Klintmalm G.B. et al., 1998; Keme-ny N. et al., 2001). Для сравнения аналогичные результаты при резекции печени по поводу ГЦР выглядят следующим образом: 58‒100 %, 28‒88 %, 11‒76 %, соответственно (Poon R.T. et al., 2001). Лучшие результаты получены после ОТП по поводу неопухолевых заболеваний, когда микрофокусы ГЦР обнаруживаются после гистологического исследования уда-лeнного макропрепарата, в этой крайне немногочисленной когорте больных 5 лет переживают до 90 % реципиентов. В целом при большом резектабельном процессе и удовлетворительном функциональном состоянии органа показана резекция печени.

В последние годы стали получать развитие новые высокотехнологичные методы лечения, с помощью которых наконец-то удалось сдвинуть проблему пaллиа-тивной помощи больным с нерезектабельными опухолями печени с мертвой точки. В первую очередь, к вышеуказанным методикам лечения относятся:

‒ радиочастотная термодеструкция (аблация) опухоли (RFA),

‒ криодеструкция (в нашем сообщении мы не будем рассматривать этот раздел, поскольку вопросы холодового воздействия на объемные образования печени в рамках семинара представлены в статье проф. Б.И. Альперовича с соавт.),

‒ микроволновая локальная гипертермичекая коагуляция,

‒ ультразвуковая фокусная деструкция опухоли, ‒ лазерная фокусная деструкция.

Радиочастотная термодеструкция опухолей печени. В основу методики положено нагревание опухоли до температуры 80‒110oC переменным током (4 МГц) мощностью 50‒90 Вт, что приводит к коагуляционному некрозу. Термодеструкция проводится путем введения в опухоль игольчатого электрода калибром 15‒18 G (наружный диаметр иглы канюли ‒ 1,5‒1,2 мм), длиной 15‒25 см, внутри модуль содержит 10 крючковидных электродов, выдвигающихся в виде зонтика. Конструкция обеспечивает проведение RFA достаточно большой опухоли, при максимальном размере очага более 2,5 см, электрод вначале устанавливается в наиболее удаленной точке, на границе опухоль ‒ здоровая ткань. После двухфазного термовоздействия, электрод перемещается нa 2‒2,5 см, и процедура повторяется. Оптимальное расположение электрода позволяет осуществить двухфазную RFA как в каждой точке опухоли, так и в прилежащей паренхиме печени на глубину до 1 см. Доступ для RFA может быть чрескожный, лапароскопический и лапаротомный, последний обычно сочетается с резекцией основного очага и RFA остающихся узлов, но не более 4 (Hellman P. et al., 2002). Bо всех представленных вариантах выполнения RFA обязателен ультразвуковой контроль. В настоящее время достаточно четко определены показания и противопоказания для радиочастотной абляции опухолей печени, RFA проводится больным, не подлежащим хирургическому лечению по следующим причинам: отказ пациента, технически нерезектабельный процесс, множественное билобарное поражение, при условии, что:

‒ максимальный диаметр узлов не превышает 4 см,

‒ в печени имеется не более 5 очагов (кроме нейроэндокринного рака),

‒ у больного отсутствуют внепеченочные проявления опухолевого процесса,

‒ узлы расположены не ближе 2 см от воротной и/или печеночных вен.

Противопоказания для поведения RFA:

‒ выраженная печеночно-клеточная недостаточность,

‒ некоррегируемая коагулопатия (уровень тромбоцитов менее 40х109/л, повышение протромбинового времени в 1,5 раза выше нормы и более),

‒ тяжелая астения,

‒ септические состояния.

В целом, радиотермодеструкция характеризуется удовлетворительной переносимостью, в литерату- ре не описано летальных исходов, осложнения составляют не более 10‒13 %, наиболее частыми из которых являются реактивные гидроторакс и асцит. В литературе с определенным оптимизмом оценивают возможности RFA в плане улучшения отдаленных результатов лечения больных с нерезектабельным ПРП, в среднем медиана продолжительности жизни составляет 19 мес, сообщается о 3- и даже 5-летней выживаемости данной категории пациентов. Так, в исследовании, проведенном I.S. Tait et al. (2002), 5 лет пережили 20 % больных, подвергшихся RFA. Локальные рецидивы в месте термоаблации возникают в 4 % случаев, в основном при исходных размерах очагов более 4 см. Больные погибают от прогрессирования заболевания в виде появление новых очагов вне зоны воздействия и/или внепеченочного метастазирования (Pearson A.S. et al., 1999; Bilchik A.J. et al., 2000; Ikeda M. et al., 2001).

Применение в клинической практике микроволновой и лазерной локальной деструкции опухолей печени пока ограничено ввиду небольшой зоны некроза очага-мишени ‒ до 1 см (микроволновая) и 2 см (лазерная), соответственно, что требует повторного введения зондов. Кроме того, стоимость необходимого оборудования в 10 раз превышает стоимость аппаратуры и расходных материалов для RFA.

Еще одним перспективным направлением в паллиативном лечении больных нерезектабельным ГРЦ являются рентгеноэндоваскулярные вмешательства, которые в зависимости от точки приложения методики можно разделить на 2 большие группы:

‒ внутриартериальные методы: эмболизация печеночной артерии, химиоэмболизация печеночной артерии, масляная химиоэмболизация печеночной артерии, артерио-портальная химиоэмболизация, химиоинфузия в печеночную артерию;

‒ интрапортальные методы: химиотерапия в воротную вену, химиоэмболизация системы воротной вены, эмболизация воротной вены.

Кроме того, к рентгеноэндоваскулярным методам относится и регионарная радиотерапия (радиоэмболизация). При этом значительно снижается лучевая нагрузка на нормальную паренхиму печени, локальный уровень радиации в 6 раз выше, чем в здоровой ткани. Внутриартериально вводят микросферы 90Y в дозе 50‒150 Гр или 131I. При солитарных образованиях достижима 3‒4-летняя выживаемость, медиана продолжительности жизни составляет 5‒9 мес (Грaнов Д.А. и др., 2002; Arcement C.M. et al., 2000).

Рациональность интраартериальной терапии основана на том, что питание новообразований печени в основном (90‒95 %) обеспечивает система печеночных артерий, тогда как нормальная паренхима печени на 70 % кровоснабжается из системы воротной вены. В этих условиях как регионарная химиотерапия, так и артериальная окклюзия вызывают значительное повреждение опухолевой ткани, при сравнительно небольшом агрессивном воздействии на окружающую паренхиму печени. Чем селективнее вводится катетер и, соответственно, действующий агент, тем мощнее противоопухолевый эффект и меньше страдает нормальная ткань органа.

Обычно в качестве артериальных эмболизатов используют рассасывающиеся материалы (аутогемосгустки, нарезанная гемостатическая губка ‒ Gelfoam, Spongostan, Angiostat) и нерассасывающиеся (поли-винилалкоголь ‒ Ivalon; металлические спирали, клеевые композиции ‒ циакрилат; гидрогель, ферромагнитные составы, масляный рентгеноконтрастный препарат ‒ МРП и др.). В изолированном виде эмболизация печеночной артерии в настоящее время применяется редко, в основном для функциональной тренировки печени перед операцией, манипуляцию проводят за 2‒5 нед до оперативного вмешательства (Грa-нов Д.А., Таразов П.Г., 2002).

При нерезектабельном раке печени значительно чаще применяют химиоэмболизацию печеночной артерии, которая призвана вызвать ишемическое повреждение опухоли и обеспечить высокую локальную концентрацию противоопухолевого агента. В качестве последних используют доксорубицин, митомицин, цисплатин, комбинацию 5-фторурацил и калия фолинат с одним из рекомбинантных интерферонов альфа-2. При химиоэмболизации удается добиться медианы выживаемости, равной 7‒8 мес, при 2-летней выживаемости ‒ 20‒31 % (Боровик В.В. и др., 1999; Oldhafer K.J. et al., 1998).

Наиболее перспективной является методика масляной химиоэмболизации печеночной артерии, при которой применяют сверхжидкий MРП (Lipoidol, Ethiodol) в сочетании с водным раствором цитостатика (доксорубицин, препараты платины, митомицин). Рекомендуется проведение нескольких курсов лечения, каждые 2‒4 нед. При отсутствии клинико-лабораторных признаков цирроза печени удается добиться медианы продолжительности жизни 9‒15 мес. У больных с солитарными образованиями диаметром до 5 см и исходным уровнем АФП менее 400 нг/мл 5-летняя выживаемость составляет 13 %. Тромбоз воротной вены и цирроз печени значительно ухудшают эффективность представленной методики, при этом резко возрастает риск развития острой печеной недостаточности (Cheng Y. et al., 1999; Tanaka K. et al., 1999).

Для уменьшения сброса препаратов через арте-рио-портальные шунты разработана методика арте-рио-портальной химиоэмболизации, при которой используют большую дозу МРП (в среднем 17 мл) + цитостатики. При суперселективной химиоэмболизации соответствующей сегментарной артерии препараты ретроградно попадают в сосуды портальной системы, вызывая комбинированную окклюзию и некроз не только опухолевой, но и окружающей паренхимы печени. При оценке непосредственного эффекта отмечается выраженный локальный ответ.

Внутривенные (интрапортальные) методики в основном используются как вспомогательные или для проведения регионарной химиотерапии при нерезек-табельных новообразованиях. Основное показание ‒ предоперационная эмболизация одной из основных ветвей воротной вены, приводящая к гипертрофии непораженной (остающейся) доли печени, что уменьшает риск развития печеночной недостаточности в раннем послеоперационном периоде при обширных резекциях органа (Назаренко Н.А. и др., 2001; Miyagawa S., Kawsaki S., 2001).

В клинической практике используется и локальное чрескожное введение в нерезектабельные опухоли печени различных химических агентов, чаще всего абсолютного этилового спирта (PIE) или 50 % раствора уксусной кислоты. Несмотря на свою невысокую эффективность методика завоевала широкую популярность среди практических врачей ввиду общедоступности, простоты выполнения и дешевизны. Аблация этанолом основана на алкогольном повреждении мелких артерий, что обусловливает ишемию и коагуляционный некроз опухолевых очагов. Введение 50 % р-ра СН3СООН вызывает денатурацию межклеточных перегородок и капсулы, по сравнению с абсолютным этанолом кислота обладает более гомогенным распределением в опухолевой ткани. Наиболее подходящими для этих методик клиническими ситуациями являются опухолевые очаги, но не более 3, диаметром, не превышающим 3 см. Объем ввB имого спирта рассчитывается по формуле V = 4/3 (r +0,5)3, где r ‒ радиус опухоли. Используется 5‒10 мл этанола на одно введение, однократная доза уксусной кислоты составляет 8 mol/л, но не более 20 мл на одно введение. Процедуры проводятся дважды в неделю, рекомендуется от 3 до 15 введений. Лечение обычно хо- рошо переносится больными, из непосредственных осложнений описаны резорбтивная лихорадка, тран-зиторные нарушения функции печени (Гершанович М.Л., 2002; Hasegawa S. et al., 1999; Shah J. et al., 2002). Отдаленные результаты:

‒ полный некроз узлов возникает в 67 ‒ 80 % случаев,

‒ локальный рецидив ‒ 15‒38 %,

‒ 3-летняя выживаемость ‒ от 31 % (при множественных) до 63 % (при солитарных новообразованиях).

Метастазы колоректального рака в печень

Резекция печени и последующее специальное лекарственное лечение показаны не более чем 10 % пациентов с метастазами колоректального рака (КРР) в печень (Патютко fi.И., Сагайдак И.В., 2003). Отбор больных для оперативного лечения может проводиться на основании критериев в соответствии с классификацией метастатического поражения печени, предложенной L. Gennari et al. (1982, 1984). Bсe больные делятся на 4 группы по следующим признакам:

‒ Н (объем опухоли): Н1 ‒ менее 25 % печени, Н2 ‒ 25‒50 %, Н3 ‒ более 50% печени;

‒ s ‒ одиночный узел, m ‒ множественные узлы, b ‒ билобарное поражение, i ‒ инфильтрация соседних органов и тканей, f ‒ нарушение функции печени. A ‒ небольшое внепеченочное распространение. B ‒ значительное внепеченочное распространение.

B зависимости от стадии процесса прогнозируется эффективность хирургического лечения и исход заболевания:

• -    I стадия ‒ H1 s (5-летняя выживаемость после резекции печени ‒ 20‒42 %);

• -    II стадия ‒ H2 s, H1 m, b (средняя продолжительность жизни после резекции печени ‒ 10‒14 мес, рецидив у большинства больных);

• -    III стадия ‒ H2 m, b, или H3 s, m, b, i (рецидив у 100 % больных);

• -    IV стадия ‒ III стадия + А или В (неоперабельный процесс).

Таким образом, показания для циторедуктивных и аблативных методов лечения при метастазах КРР выглядят следующим образом:

• -    солитарные или единичные (2‒3) метастатические очаги у больных с высоким риском оперативного вмешательства;

• - очаги размером до 5 см в оставшейся после резекции части печени.

В целом принципы и методики паллиативного лечения аналогичны тем, что описаны в разделе, посвященном первичному раку печени. Следует только отметить, что у данной категории больных эффективность рентгеноэндоваскулярных вмешательств ниже, чем при ПРП, ввиду низкой ваксуляризации метастатических очагов. Широко применяется системная химиотерапия для лечения нерезектабельно-го метастатического КРР, базовыми препаратами для различных комбинаций являются: 5-фторурацил + лейковорин, UFT (тегафур + урацил), капецитабин (кселода), ралтитрексел (томудекс), иринотекан (кам-пто), препараты платины, в первую очередь оксалиплатин (элоксатин). На современном этапе при проведении цитостатической терапии удается добиться медианы продожительности жизни ‒ 24 мес (Гарин А.М., 2005). На стадии клинического эксперимента находятся разработки по применению препаратов таргетной терапии (трастузумаб, иреса, целекоксиб и др.) и аутологичных вакцин (Тюляндин С.А., 2001; Моисеенко В.М. и др., 2005; Harris J.E. et al., 2000).

Метастазы

в печень неколоректального рака

Определяя критерии для выбора метода лечения, всех больных с метастазами неколоректального рака можно разделить на три группы:

‒ резекция печени показана в качестве компонента комбинированного лечения при метастазах рака яичников, яичка, молочной железы;

‒ оперативное лечение не показано при метастазах рака поджелудочной железы, большого дуоденального соска, легкого, меланомы кожи.

При нерезектабельных опухолях подходы к паллиативному лечению существенно не отличаются от рассмотренных выше. Выбор схем химиотерапии производится в соответствии со спектром чувствительности опухолевых клеток.