Нетипичные "перекрёстные" варианты воспалительных заболеваний кишечника

Дифференциальная диагностика между язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК) обычно основана на комплексной оценке данных, полученных в результате клинических, рентгенологических, серологических и морфологических исследований. Однако в ряде случаев при оценке биопсийного материала обнаруживаются так называемые «перекрёстные» изменения, что не только затрудняет диагностику, но и делает её невозможной в некоторых случаях [1]. Чаще всего речь идёт о прецедентах, когда на основе клинических данных был поставлен диагноз ЯК, а при морфологической оценке биопта-тов толстой кишки обнаруживались не только особенности, характерные для ЯК, но и гистологические признаки БК. В таких случаях иногда ставится диагноз «неклассифицируемый колит» (НК).

Существует множество причин, по которым необходимо правильно установить диагноз, так как данные заболевания – БК и ЯК, по-видимому, имеют различную этиологию и патогенез. Необходимость проведения хирургического лечения, частота ответов на лекарственные препараты, риск развития других заболеваний (например, первичного склерозирующего холангита) и степень вовлеченности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) также зависят от точного диагноза [2]. Следует отметить, что больные ЯК считаются хорошими претендентами на хи- рургическое вмешательство в виде тотальной колэктомии или наложения илео-анального анастомоза, тогда как БК, напротив, может являться противопоказанием для проведения таких манипуляций ввиду высокого риска развития тяжёлых осложнений [3, 4].

В настоящей работе мы решили провести анализ трудностей, связанных с морфологической интерпретацией гистологических препаратов, в которых одновременно могут обнаруживаться характерные гистологические признаки как ЯК с признаками БК, так и БК с признаками, напоминающими ЯК, так называемые «перекрестные» формы, и определить, какие данные необходимы для проведения дифференциальной диагностики. Как БК, так и ЯК могут иметь широкий спектр морфологических проявлений, что не должно приводить к необоснованному увеличению частоты постановки диагноза НК.

Объект и методы

За период с 2019 по 2024 годы диагностический и консультационный материал эндоскопических биопсий поступил от более чем 2 тысяч пациентов с направительным диагнозом воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) (n = 2243). За этот период ЯК был диагностирован у 180 пациентов, БК – у 120 человек. Возраст пациентов варьировал от 19 до 78 лет (средний возраст составил 48 ± 6 лет). Диагнозы были установлены с учётом комплекса клиниколабораторных, эндоскопических и морфологических данных. В сложных случаях окончательный диагноз был обсуждён на совместных клиникоморфологических консилиумах. Нами был проведён поиск случаев, которые вызывали диагностические сложности и характеристики которых были неоднозначны и содержали как признаки ЯК, так и БК. В результате поиска было выявлено 60 таких случаев за более чем 5-летний период наблюдения. Всего за этот период времени диагноз ЯК с признаками БК был установлен в 58 (32,2%) случаях, а БК с признаками ЯК – в 2 (1,6%) случаях.

У всех пациентов при проведении колоноскопии были получены множественные биоптаты. Обработка материала биопсий проводилась по общепринятой методике. Гистологические срезы толщиной 3–5 мкм были окрашены гематоксилином и эозином. В отдельных случаях было проведено дополнительное гистохимическое окрашивание препаратов с помощью реакции PAS+альциановый синий (при рН 2.5). Все отобранные случаи были отсканированы с помощью сканера гистологических препаратов Aperio TC («Leica», Германия») для повторного пересмотра и получения микрофотографий.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью Microsoft Excel (Microsoft Corporation, США) и описательной статистики в программе STATISTICA 6.0 (StatSoft, Inc., США). Результаты представляли в виде в виде абсолютных чисел и процентов.

Результаты исследования

Исторически изучение ВЗК основано на обнаружении характерных макро- и микроскопических особенностей, так называемых «больших» или «классических» критериев. «Классические» характеристики ЯК включают в себя непрерывное диффузное поражение слизистой оболочки толстой кишки (в том числе прямой), воспалительный процесс, интенсивность которого возрастает в дистальном направлении, и отсутствие глубоких язв-трещин, трансмуральных лимфоидных агрегатов, «очаговости-мозаичности» участков хронического или хронического активного воспаления, а также гранулем [5, 6]. Таким образом, диагноз ЯК значительно легче установить, исключив черты, характерные для БК.

Большинство случаев НК связаны с недостаточной осведомленностью морфологов о том, что наличие одного или нескольких «больших критериев» уже является достаточным для постановки диагноза БК, несмотря на другие гистологические изменения, напоминающие ЯК. Таким образом, способность распознавать и использовать данные критерии могла бы значительно облегчить диагностику в случаях, которые на первый взгляд кажутся сложными. В настоящее время наблюдается увеличение диагностики различных подтипов БК и ЯК, тогда как ранее этим пациентам ставили бы диагноз НК. Нетипичные случаи ВЗК можно условно классифицировать на два типа: ЯК с признаками БК и БК с чертами ЯК.

Хотя ЯК и относится к заболеваниям, при которых поражение носит диффузный и непрерывный характер, в 24 (13,3%) случаях нами было отмечено «мозаичное» или сегментарное поражение. Такая картина, напоминающая течение БК, встречалась на фоне лекарственной терапии (15 (8,3%) пациентов) и в фазу неполной гистологической ремиссии при лёгком течении ЯК (9 (5%) пациентов).

По данным литературы, у 30–59% пациентов, получавших лечение 5-аминосалициловой кислотой или стероидами, воспалительные изменения в дальнейшем утрачивают свою непрерывность, а поражение прямой кишки становится менее выраженным [9]. Также широко известно, что в фазу ремиссии, когда симптомы заболевания либо отсутствуют, либо выражены незначительно, гистологические изменения при исследовании биопсий могут быть минимальными или полностью отсутствовать. Таким образом, динамическое изучение биопсийных образцов для проведения дифференциальной диагностики ЯК и БК не является целесообразным, особенно в случаях клинической ремиссии или после проведённого лечения.

Очаговое или неравномерное вовлечение слизистой периаппендикулярной, слепокишечной или восходящей толстокишечной зон было обнаружено нами у 13 (7,2%) пациентов при левостороннем ЯК в виде очагов хронического активного воспаления (рис. 1). Эти находки создавали впечатление «сег-ментарности» поражения, что могло в дальнейшем привести к ошибочной постановке диагноза БК. Полученные результаты также подтверждаются литературными данными. Так, в проспективном исследовании, проведённом на 271 пациенте, у 63 был установлен левосторонний колит, а слизистая оболочка периаппендикулярной и слепокишечной областей была поражена в 32% случаев [10]. В исследовании Mutinga и соавт. группу из 14 пациентов с левосторонним и морфологически подтверждённым правосторонним колитом сравнили с контрольной группой, состоящей из 35 пациентов, у которых правые отделы кишечника были интактны [11]. Демографические и клинические характеристики, включая наличие и частоту внекишечных проявлений, были схожими в обеих группах. Однако неравномерность поражения оказалась клинически менее значимой при правосторонних поражениях, поскольку ни у одного из пациентов после длительного наблюдения не развилась БК. Особую группу «прерывистого» ЯК составляют пациенты с левосторонним или субтотальным поражением кишечника, у которых восходящая ободочная кишка и/или слепая кишка не вовлечены в воспалительный процесс, в то время, когда поражён аппендикс. В работе Groisman и соавт. аппендицит был установлен в 86% случаев нетипичного и в 87% «классического» ЯК [12]. А в исследовании Davison и соавт. аппендикс был вовлечен у 21% пациентов при анализе 62 случаев дистального ЯК [13].

Хотя гранулемы являются типичным признаком БК, в нашем исследовании были выявлены случаи с наличием гранулем у 3 пациентов с ЯК, что составило менее 2% случаев. У всех этих пациентов с умеренным и тяжёлым течением заболевания обнаруживался вариант гранулём, получивший название «криптолитической» и связанный с разрушением крипт, которые могут быть с трудом различимы от гранулем при БК (рис. 2). Вероятнее всего такой вид гранулём образуется при выходе (экстравазации) муцина, хотя даже при дополнительном использовании гистохимического окрашивания PAS+альциановым синим (при рН2.5) нам не удалось выявить позитивного окрашивания на слизь в зоне расположения гранулём. Поскольку разрушение крипт происходит в собственной пластинке слизистой оболочки кишечники, то гранулемы, ассоциированные с ЯК, в большинстве случаев локализуются именно там, тогда как гранулемы при БК могут иметь не только поверхностное, но и более глубокое расположение. В литературе обсуждается возможность обнаружения эпителиоидных гранулём при ЯК, которые связаны с дегенерацией коллагена, суперинфекцией и реакцией на лекарственную терапию [14].

Существует множество обстоятельств, при которых в процесс вовлекается подвздошная кишка. Они включают в себя ретроградный илеит, инфекционный процесс, особенно вирусной этиологии, приём лекарственных препаратов (например, НПВС) и другие. В нашем исследовании у 18 (10%)

пациентов с ЯК был обнаружен илеит, при этом в подавляющем большинстве случаев воспалительный процесс был ограничен дистальными 1-2 см подвздошной кишки (рис. 3). Гистологически ретроградный илеит характеризовался слабым и умеренным активным воспалительным процессом, ограниченным (локальным) криптитом, наличием крипт-абсцессов и частичной атрофией ворсин. Воспаление было наиболее выражено в дистальных отделах, расположенных либо вблизи, либо в области илеоцекального клапана, в редких случаях отмечалось обнаружение поверхностных эрозий и даже язв, характерных для хронического процесса, например метаплазии пилорических желез.

Рисунок 1. Язвенный колит с очаговым поражением слепой кишки. Хронический очаговый активный тифлит. Очаговая деформация и почкование ворсин, повышение плотности клеточного инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки с наличием отдельных сегменто-ядерных лейкоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, ув. х200

Figure 1. Ulcerative colitis with focal lesions of the cecum. Chronic focal active typhlitis. Focal deformation and budding of villi, an increase in the density of cellular infiltration of lamina propria of the mucous membrane with the presence of separate segmented nuclear leukocytes. Staining with hematoxylin and eosin, х200

Рисунок 2 . Язвенный колит. Криптолитическая гранулёма. Разрушение крипты и формирование вокруг неё скопления клеток, состоящего из гистиоцитов, лимфоцитов и лейкоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, ув. х400

Figure 2. Ulcerative colitis. Cryptolytic granuloma. Damaged crypts of the large intestine of irregular shape. The destruction of the crypt and the formation of a cluster of cells around it, consisting of histiocytes, lymphocytes and leukocytes. Staining with hematoxylin and eosin, х400

Ретроградный илеит представляет собой воспаление нескольких сантиметров дистального отдела подвздошной кишки, которое обусловлено несостоятельностью илеоцекального клапана с последующим рефлюксом толстокишечного содержимого в подвздошную кишку, что, вероятнее всего, и является причиной воспаления [15]. У 5 (2,7%) пациентов был обнаружен илеит без вовлечения слепой кишки, следовательно, был сделан вывод, что воспалительный процесс не связан с ретроградным механизмом. В данной ситуации следует рассматривать и другие факторы, которые могли бы способствовать развитию воспаления. Это могло быть повреждение, связанное с подготовкой к эндоскопическому исследованию или приём лекарственных препаратов группы НПВС, особенно если наряду с илеитом определяется гиалиноз и сосудистая реакция.

К другим, более редким причинам, обуславливающим развитие воспалительного процесса в подвздошной кишке, относят чрезмерное разрастание бактериальной флоры и ишемию. Ряд авторов придерживается мнения, что подвздошная кишка может быть изначально вовлечена в процесс [16]. Несмотря на это, с точки зрения морфологии, при постановке диагноза БК должны быть учтены следующие факторы: затрагивает ли воспаление слизистой большой отрезок (как правило, более 5–10 см), обнаруживаются ли наряду с илеитом глубокие язвенные дефекты, носит ли «мозаичность» поражения «распространённый» характер, а также наблюдаются ли признаки хронического процесса или же гранулёмы [17]. Если хотя бы один из этих признаков сочетается с такими рентгенологическими изменениями, как утолщение стенки кишки или формирование стриктуры, то диагноз БК является более ве- роятным.

По данным литературы, до 20% случаев при БК воспалительный процесс ограничивается пределами толстой кишки. У небольшой части пациентов с БК воспалительный процесс может затрагивать изо- лированно толстую кишку или толстую кишку в сочетании с дистальным отделом подвздошной, или же в процесс может быть вовлечена исключительно прямая кишка. При этом могут также наблюдаться гистологические изменения, характерные для ЯК, такие как поверхностный характер воспаления (а не трансмуральный) [18]. Таких пациентов относят к группе «поверхностных БК» (язвенно-подобная БК). По сути, у этих пациентов наблюдаются неоднозначная или «классическая» клиническая картина БК в сочетании с гистологическими признаками ЯК (рис. 4). В нашем исследовании в 2 случаях у молодых мужчин в возрасте 23 и 28 лет первоначальный диагноз ЯК был изменён на ЯК-подобная БК. У одного из них с диффузным поверхностным панколитом диагноз БК был установлен по наличию типичных для БК изменений в верхних отделах ЖКТ, у второго пациента при первичном диффузном поражении прямой кишки диагноз БК был установлен на основании развития тяжёлых анально-перианальных осложнений и сакроилеита.

В исследование, проведённое Soucy и соавт., были включены пациенты с язвенно-подобным вариантом течения БК, где у 14% из них наблюдалось изолированное вовлечение в процесс толстой кишки, а у 13% были поражены толстая и подвздошная кишка [19]. В целом, эти пациенты были моложе, и у них чаще встречался изолированный левосторонний колит по сравнению с пациентами, у которых БК имела «классическое» течение.

Рисунок 3. Язвенный колит с поражением подвздошной кишки. Ретроградный илеит. Очаговая деформация ворсин, повышение плотности клеточного инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки с наличием отдельных сегменто-ядерных лейкоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, ув. ×250

Figure 3. Ulcerative colitis with lesions of the ileum. Retrograde ileitis. Focal deformation of the villi, an increase in the density of the cellular infiltrate of lamina propria of the mucous membrane with the presence of separate segmented nuclear leukocytes. Staining with hematoxylin and eosin, ×250

Рисунок 4. Болезнь Крона. Поражение прямой кишки. Хронический диффузный активный эрозивный проктит с деформацией крипт и базальным пламоцитозом. Окраска гематоксилином и эозином, ув. ×150

Figure 4. Crohn's disease. Damage to the rectum. Chronic diffuse active erosive proctitis with crypt deformation and basal plasmocyto-sis. Staining with hematoxylin and eosin, ×150

Результаты после проведения колэктомии или наложения илео-анального анастомоза остаются спорными. Тем не менее в данных группах не наблюдалось разницы в частоте возникновения рецидивов или в развитии осложнений в виде образования свищей, несостоятельности анастомоза или развития хронического резервуарного илеита (воспаления илео-анального резервуара).

Однако в другой работе всем пациентам с язвенно-подобным течением БК (панколитом) была проведена операция с наложением илео-анального анастомоза, и только у троих из 21 пациентов раз- вились осложнения, что в дальнейшем привело к необходимости удаления ранее наложенного анастомоза [20]. При «классическом» течении БК процент развития осложнений гораздо выше. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для определения тактики лечения и безопасности проведения колэктомии или наложения илео-анального анастомоза у пациентов с язвенно-подобным вариантом БК.

Обнаруженные нетипичные «перекрестные» варианты ВЗК приведены в таблице 1.

Таблица 1. Нетипичные «перекрестные» варианты ВЗК

Table 1. Atypical «overlapping» variants of IBD

ЯК с признаками, характерными для БК (n = 58)	Кол-во случаев (% от всех случаев ЯК)	БК с признаками, характерными для ЯК (n = 2)	Кол-во случаев (% от всех случаев БК)
Сегментарность мозаичность поражения толстой кишки	24 (13,3%)	Поверхностный характер воспаления в толстой кишке (не трансмуральный) с поражением исключительно прямой кишки	1 (0,8%)
Очаги поражения в области слепой кишки и пери-аппендикулярной зоны	13 (7,2%)	С диффузным характером поражения толстой кишки	1 (0,8%)
Наличие криптолитических гранулём (ассоциированных с разрушением крипт)	3 (1,7%)	–	–
Вовлечение в патологический процесс подвздошной кишки (ретроградный, инфекционный, лекарственно-индуцированный илеиты)	18 (10%)
Всего	58 (23,3%)	–	2 (1,6%)

Обсуждение

В литературе можно встретить такие термины, как «неопределенный колит», «идиопатический хронический колит», «неклассифицируемый ВЗК», «ВЗК неизвестной этиологии» и «ВЗК без дополнительных уточнений». В 2005 году на Международном гастроэнтерологическом конгрессе в Монреале группа врачей, занимающаяся изучением ВЗК, предложила использовать термин «неклассифици-руемый» колит по отношению к пациентам с хроническим колитом без однозначных признаков ЯК и БК [21]. Вне зависимости от того, какой термин будет использован, важно понимать, что НК не является самостоятельным диагнозом, поэтому какие-либо диагностические критерии для него отсутствуют. НК стоит оценивать как временный диагноз до получения дополнительной информации, которая уже позволит установить тот или иной тип ВЗК.

Распространённость НК сильно варьирует не только среди различных диагностических центров, но и среди разных патологов, и по разным данным составляет от 1 до 20% [22]. Частота постановки диагноза напрямую коррелирует с уровнем осведомлённости морфолога о широком спектре особенностей, которые могут быть при ЯК и БК.

В ряде случаев проведение дифференциального диагноза между ЯК и БК не представляется возможным, поскольку патолог не обладает достаточным количеством клинических, радиологических, эндоскопических и морфологических данных (отсутствуют заключения предыдущих биопсий). В конце концов, гистологические черты при БК и ЯК не имеют строгой специфичности (отсутствуют патогномоничные особенности), и зачастую диагноз может быть установлен только при сопоставлении клинических и морфологических результатов. При постановке диагноза задачу морфолога может значительно облегчить информация о семейном анамнезе (если у родственников есть ВЗК, то следует указать какое из них), о наличии/отсутствии первично-склерозирующего холангита, серологический профиль, данные результатов предшествующих биопсий, а также сведения о наличии/отсутствии в анамнезе перианальных осложнений [23]. В сложных ситуациях определённую ясность могут внести заключения радиологических исследований, на основании которых можно отметить характер поражения (диффузный или сегментарный), локализацию (преимущественно верхний отдел, вовлечение в патологический процесс дистального отдела тонкой кишки), некоторые особенности (наличие стриктур или свищей; определение толщины стенки тонкой кишки). Полученные при эндоскопическом исследовании данные играют важную роль для постановки верного диагноза. Так, к примеру, у пациента с кровавой диареей, с наличием (или отсутствием) обструктивного синдрома, диффузным вовлечением толстого кишечника, но при котором «верхний» отдел ЖКТ или дистальный отдел тонкого кишечника остаются интактными, и данные за перианальные осложнения (такие как глубокие трещины, фистулы или стриктуры) отсутствуют, вероятность ЯК на порядок выше, чем БК.

При анализе диагностических сложных случаев, как правило, целесообразно (и очень полезно) оценивать материал предыдущих биопсий, при этом особое внимание следует уделять первичным образцам, полученным до начала лекарственной терапии [24]. К примеру, если до начала лечения прямая кишка интактна и имеет место «мозаичность» поражения (поражение не носит диффузный характер), то это свидетельствует в пользу БК. Конечно, обнаружение гранулём в любом участке толстой кишки, в любое время с момента манифестации заболевания также являются весомым аргументом для постановки диагноза БК. Следует отметить, что получение клинических, радиологических и эндоскопических данных и последующий их анализ лучше проводить при непосредственном контакте морфолога и лечащего врача.

Заключение

Биопсии слизистой оболочки толстой и подвздошной кишки являются поверхностными фрагментами кишечной стенки и содержат ограниченное количество важной информации, необходимой для проведения диагностики: невозможно определить глубину поражения, характер язвенных дефектов, наличие или отсутствие трансмурального воспаления. Поэтому провести дифференциальную диагностику и достоверно определить вид ВЗК, используя биопсии слизистой не всегда представляется возможным.

Характерные для БК черты, такие как относительная или абсолютная интактность прямой кишки, наличие непоражённых сегментов, вовлечение в патологический процесс подвздошной кишки, могут встречаться и при ЯК, особенно у пациентов, которым ранее проводилось лечение. Неравномерное течение репаративных процессов (процессов заживления) и/или использование в ходе терапии клизм могут стать причиной сегментарности воспалительного процесса, что характерно для БК.

Следовательно, у пациентов с ЯК, которым ранее проводилось лечение, ни дискретный характер воспаления, ни относительное отсутствие воспаления в прямой кишке не должны трактоваться в пользу БК. У таких пациентов проведение дифференциальной диагностики возможно лишь при наличии аналь-ных/перианальных осложнений; гранулём, не связанных с разрушением крипт или наличием инородных тел; при обнаружении определённых доказательств хронического илеита или вовлечения верхних отделов ЖКТ. Именно поэтому роль патолога сводится к определению распространённости и степени тяжести заболевания, к идентификации дисплазии или злокачественной трансформации при наличии таковых. По нашему мнению, ни при каких обстоятельствах на основании изучения биоп-татов слизистой оболочки толстой или подвздошной кишки нельзя устанавливать диагноз «неопределенный колит».