Нетрадиционные режимы фракционирования при проведении дистанционной лучевой терапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (обзор литературы)

В последнее десятилетие отмечена тенденция к росту заболеваемости раком мочевого пузыря (РМП). В России абсолютное число пациентов с впервые установленным диагнозом РМП в 2000 г. составило 11958, в 2010 г. – 13 778 человек. Прирост заболеваемости за 10 лет – 15,65 % [10]. Стандартом лечения мышечно-инвазивного РМП является радикальная цистэктомия [4, 7, 9, 25]. Однако не всем больным возможно проведение операции вследствие медицинских противопоказаний или отказа пациента от вмешательства. Кроме того, поздняя обращаемость ведет к появлению значительного числа больных пациентов с местнораспространенным РМП, радикальное хирургическое лечение сопряжено с высоким риском развития локального рецидива или отдаленного метастазирования. Выбор тактики лечения таких больных представляет сложную проблему.

Лучевая терапия в самостоятельном варианте у больных мышечно-инвазивным РМП обычно предлагается при невозможности по тем или иным причинам провести хирургическое или комбинированное лечение. Нередко дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) является основным или единственно возможным методом лечения, практически не имеющим противопоказаний. Однако результаты ее применения в самостоятельном варианте остаются малоудовлетворительными, 5-летняя выживаемость составляет 22–46 % [5, 8, 39, 43]. Основной причиной неудач лечения является относительная радиорезистентность РМП, требующая подведения высоких доз ДЛТ с целью максимального повреждения опухоли. Вместе с тем повышение суммарной очаговой дозы неизбежно ведет к увеличению частоты и тяжести лучевых реакций и осложнений как со стороны мочевого пузыря, так и окружающих нормальных тканей [3, 8, 44]. Нередко острые лучевые реакции являются лимитирующим фактором при проведении лучевой терапии и, в ряде случаев, причиной его преждевременного завершения. Одним из возможных путей расширения радиотерапевтического интервала является изменение временного распределения дозы, т.е. применение нетрадиционных режимов фракционирования. Построение подобных схем фракционирования основано на информации о различиях в скорости и полноте восстановления сублетальных и потенциально летальных лучевых повреждений в опухолевых и нормальных тканях, репопуляции выживших опухолевых клеток, степени их оксигенации и реоксигенации, перераспределении клеток по фазам митотического цикла [1, 2, 14, 20].

Режим гиперфракционирования относится к схемам, в которых разовая очаговая доза (РОД) уменьшается, количество фракций увеличивается, общее время лечения остается практически неизменным, так как в день даются две или более фракции [12, 14]. Интервал времени между сеансами ДЛТ составляет от 4 до 6 ч. Применение данной методики позволяет увеличивать СОД, не повышая риска поздних осложнений ДЛТ, благодаря снижению РОД и использованию оптимального интервала между фракциями. F. Edsmyr et al. [22] и I. Naslund et al. [41] рандомизировали 168 больных мышечно-инвазивным РМП на две группы: в одной группе применяли дробление дневной дозы 3 Гр на 3 фракции по 1 Гр, до СОД 84 Гр (расщепленный курс); в другой – проводили традиционный курс ДЛТ в РОД 2 Гр, ежедневно, до СОД 64 Гр. При ДЛТ в режиме гиперфракционирования результаты лечения были лучше, чем при конвенциональном облучении. Кроме того, выявлено значимое (р<0,01) улучшение результатов лечения у больных РМП с Т3 стадией, получавших гиперфракционирование, у них 5-летняя выживаемость составляла 37 %, при традиционной методике облучения – 16 %. Тенденция к улучшению локального контроля и выживаемости в группе гиперфракционирования наблюдалась и через 10 лет [41]. Осложнения со стороны кишечника, требующие хирургического вмешательства, наблюдались чаще в группе гиперфракционирования, но они не были статистически значимыми.

Г.В. Голдобенко и соавт. [3] применяли режим гиперфракционирования с равномерным дробле- нием дневной дозы на 2 фракции с интервалом 4 ч (1 Гр + 1 Гр) и (1,2 Гр + 1,2 Гр) и сравнивали его эффективность с конвенциональным курсом ДЛТ. По данным авторов, повышение СОД с 60 Гр при конвенциональном облучении до 67,2 Гр и 70 Гр при нетрадиционных режимах фракционирования увеличивает показатели 3-летней выживаемости с 44 % до 66 % и 69 % соответственно. При этом не отмечено повышения количества лучевых реакций и осложнений при проведении курсов ДЛТ по методике гиперфракционирования дозы. У больных, которым проводили конвенциональное облучение, острые лучевые реакции со стороны мочевого пузыря наблюдали в 37 % случаев, при гиперфракционировании с двукратным дроблением дневной дозы в СОД 60 Гр и 70 Гр, острые циститы диагностированы в 46 % и 49 % соответственно.

Ускоренное фракционирование (УФ) – это режим, при котором СОД подводится за более короткий по сравнению с традиционным курсом ДЛТ период времени. A. Horwich et al. [29] провели проспективное рандомизированное исследование по изучению эффективности УФ, проанализировав результаты ДЛТ у 229 больных РМП (Т2–Т3), лечившихся в Royal Marsden Hospital с 1988 по 1998 г. Пациентам 1-й группы (n=129) проводили лучевую терапию в режиме УФ: в РОД 1,8 Гр и 2-й Гр (перерыв между фракциями – 6 ч), до СОД 60,8 Гр. Больным 2-й группы (n=100) ДЛТ осуществлялась в традиционном режиме: в РОД 2 Гр, 1 раз в день, 5 дней в неделю, до СОД 64 Гр. Анализ результатов лечения не выявил преимуществ нетрадиционного облучения – общая 5-летняя выживаемость составляла 37 % и 40 % соответственно. Кроме того, использование УФ значительно повышало число острых лучевых реакций II и III степени (RTOG/ EORTC) со стороны кишечника – в 44 %, по сравнению с конвенциональным облучением – в 26 % случаев. Тем не менее частота развития поздних лучевых повреждений в обеих группах была приблизительно одинаковой.

В то же время A.A. Yavuz et al. [51] приводят результаты лечения 87 больных РМП, которым также проводили ДЛТ в режиме УФ. На первом этапе лечения облучали малый таз (в РОД 1,8 Гр, до СОД 45 Гр), затем, на протяжении трех последних недель лечения, добавляли вторую дневную фракцию (в РОД 1,5 Гр) дополнительно на опухоль мочевого пузыря (интервал между сеансами облучения составлял 6 ч). За 5 нед лечения была подведена СОД 67,5 Гр. При данном режиме ДЛТ 3-летний локальный контроль составлял 64 %, общая и скорректированная 3-летняя выживаемость – 46 % и 58 % соответственно. Поздние осложнения со стороны мочевого пузыря II и III степени (RTOG/EORTC) наблюдали у 12 (13,8 %) и 1 (1,2 %) пациента; осложнения II–III степени со стороны кишечника – у 5 (5,7 %) и 3 (3,4 %) больных соответственно.

L. Moonen et al. [40] проанализировали частоту возникновения лучевых реакций и осложнений при конвенциональном курсе ДЛТ (в РОД 2 Гр, до СОД 66 Гр) и при сокращении времени лечения до 4 и 5 нед (за счет увеличения и дробления дневной дозы на 2-м этапе терапии). Выявлено, что 5-недельные курсы переносятся больными вполне удовлетворительно, но сокращение времени лечения до 4 нед существенно (до 31 %) увеличивает риск поздних осложнений IV степени со стороны мочевого пузыря.

Анализ литературных данных свидетельствует об отсутствии однозначного мнения по поводу целесообразности применения нетрадиционного фракционирования при проведении самостоятельной ДЛТ с радикальными намерениями у больных мышечно-инвазивным РМП. Признается необходимость дальнейшего изучения проблемы, создания многоцентровых, проспективных рандомизированных исследований, разработки новых, оптимальных схем фракционирования дозы, анализа их эффективности и переносимости больными РМП [1, 5, 27, 39, 46].

В последние годы активно развиваются методы органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным РМП, предусматривающие выполнение трансуретральной резекции опухоли (ТУР), проведение химиотерапии и дистанционной лучевой терапии. Современный алгоритм органосохраняющего лечения больных мышечноинвазивным РМП состоит из нескольких этапов. На первом, циторедуктивном этапе рекомендована максимальная ТУР новообразования с последующей индукционной химиолучевой терапией (ДЛТ в СОД 40–45 Гр). После завершения данного этапа, как правило, проводится цистоскопическая оценка регрессии опухоли. В случае полной регрессии (подтвержденной ТУР-биопсией) следует второй, консолидирующий этап лечения, который предусматривает проведение химиотерапии и ДЛТ (в общей СОД 64–65 Гр). При отсутствии полной регрессии рекомендовано выполнение цистэктомии [11, 24, 25, 30, 37, 49].

Применение мультимодальной терапии у тщательно отобранных пациентов позволяет достичь результатов, сопоставимых с таковыми после радикальной цистэктомии, сохранив у большинства больных мочевой пузырь и высокое качество жизни [15, 16, 18, 23, 30, 34–36, 42, 45, 50, 52]. В 2012 г. J.A. Efstathiou et al. [24] представлены отдаленные результаты органосохраняющего лечения 348 больных мышечно-инвазивным РМП. Скорректированная 5-, 10- и 15-летняя выживаемость составила 64, 59 и 57 % соответственно; в том числе при Т2 – 74, 67 и 63 %; при Т3–4 – 53, 49 и 49 % соответственно. Общая 5-, 10- и 15-летняя выживаемость составила 52, 35 и 22 %, при Т2 – 61, 43 и 28 %, при Т3– 4 – 41, 27 и 16 % соответственно. Значимыми факторами, улучшающими отдаленные результаты лечения больных мышечно-инвазивным РМП, являлись стадия заболевания (Т) и достижение локального контроля опухоли. Авторы отмечают, что более чем у 70 % больных был сохранен мочевой пузырь.

Возможность проведения органосохраняющего лечения больных мышечно-инвазивным РМП в настоящее время находит все большее число сторонников во всем мире [6, 11, 13, 17, 19, 25, 54]. Особый интерес для радиологов представляют исследования, в которых, с целью повышения эффективности комплексного лечения, при ДЛТ применяли нетрадиционные режимы фракционирования дозы. Например, в исследовании, проведенном Radiation Therapy Oncology Group (протокол RTOG 95–06), проанализированы результаты лечения больных мышечно-инвазивным РМП с использованием цисплатина/5-фторурацила и ДЛТ в режиме гипофракционирования. После ТУР опухоли мочевого пузыря проводили химиолучевое лечение (в день введения цитостатиков облучение таза проводили 2 раза в день, в РОД 3 Гр, с интервалом между сеансами 6 ч, до СОД 24 Гр). Среди 34 больных, которые подверглись оценке, полный ответ на индукционное лечение наблюдали в 67 %. При отсутствии локального контроля больным рекомендовали проведение цистэктомии, а при наличии полной регрессии опухоли химиолучевую терапию продолжали в РОД 2,5 Гр (на область мочевого пузыря), 2 раза в день, до СОД 20 Гр. Общая 3-летняя выживаемость составила 83 %. На протяжении 3 лет наблюдения собственный мочевой пузырь был сохранен у 66 % пациентов [32].

В исследовании RTOG 97–06 у 52 больных после проведения ТУР опухоли проводили ДЛТ 2 раза в день (в РОД 1,8 Гр на область таза и в РОД 1,6 Гр дополнительно на опухоль, с интервалом между фракциями 4–6 ч). С радиосенсибилизирующей целью в первые три дня каждой недели лечения внутривенно вводили цисплатин. После консолидирующей химиотерапии (ХТ) или цистэктомии (в зависимости от ответа опухоли), каждому пациенту проведено 3 цикла химиотерапии по схеме CMV. Полная регрессия после индукционной терапии диагностирована в 74 %. Общая 3-летняя выживаемость составила 61 %, мочевой пузырь был сохранен у 48 % больных [26].

D.T. Danesi et al. [19] проанализировали результаты лечения 77 больных мышечно-инвазивным РМП (Т2-T4аN0М0), которым после выполнения ТУР было проведено химиолучевое лечение: ДЛТ в режиме гиперфракционирования в РОД 1 Гр, 3 раза в день, до СОД 69 Гр, с сопутствующим введением цисплатина + 5-фторурацила. Кроме того, у 42 пациентов до химиолучевой терапии было проведено 2 цикла ПХТ по схеме СМV. Полную регрессию опухоли после лечения наблюдали у 65 (90,3 %) больных. Общая и скорректированная 5-летняя выживаемость составила 58,5 % и 75,0 %, при этом с сохраненным мочевым пузырем – 46,6 %.

В исследовании RTOG 99–06 оценивали переносимость и эффективность мультимодального лечения у 80 больных мышечно-инвазивным РМП. На первом этапе лечения выполняли максимально полную ТУР опухоли и химиолучевое лечение (ускоренное фракционирование на фоне радиосенсибилизации цисплатином и паклитакселом), с последующим проведением 4 адъювантных циклов гемцитабин/цисплатин. Частота полных ответов после индукционной терапии составила 81 %, весь курс лечения согласно протоколу или с минимальными отклонениями от него закончили 70 % больных. Медиана наблюдения составила 49,4 мес. Общая и скорректированная 5-летняя выживаемость – 56 % и 71 % соответственно. Отмечена высокая токсичность адъювантной ПХТ – III степени у 37 (46 %), IV степени – у 21 (26%) пациента. Поздние осложнения ДЛТ были проанализированы у 53 больных, срок наблюдения которых составил

2 года и более, осложнения III степени возникли лишь у 3 (5,7 %) пациентов [33].

Особую роль лучевая терапия приобретает в оказании паллиативной помощи больным РМП, которым, в силу значительной распространенности заболевания или выраженности его местных симптомов на фоне низкого соматического статуса, проведение радикального лечения невозможно и не показано. Основной целью паллиативного лечения является уменьшение или купирование местных симптомов заболевания, торможение роста и уменьшение объема опухоли, улучшение качества и продолжительности жизни пациентов [4]. В таких случаях представляется обоснованным применение режимов гипофракционирования, которые существенно сокращают время лечения и, по данным ряда исследований, обладают довольно высокой клинической эффективностью. Так, при режиме гипофракционирования в РОД 5 Гр, 2 раза в нед, до СОД 30 Гр с паллиативной целью у 94 больных инвазивным РМП проведение ДЛТ способствовало уменьшению болевого синдрома и гематурии в 68 % и урологической симптоматики – в 55 % [47]. Полный паллиативный эффект ДЛТ достигнут у 40 (42,6 %) больных. В то же время отмечено возникновение значительного числа острых лучевых реакций – в 62 %. Кроме того, у 29 % пациентов были диагностированы тяжелые поздние лучевые повреждения мочевого пузыря и кишечника. Средняя продолжительность жизни составила 13,3 мес, актуриальная 5-летняя общая и скорректированная выживаемость – 13 % и 27 % соответственно [47].

При использовании режима гипофракционирования (в РОД 6 Гр еженедельно, до СОД 30–36 Гр) полный паллиативный эффекта получен у 51–62 %, локальный контроль – у 24,6 % пациентов, при этом гематурия была купирована в 92 %, в то время как дизурическая симптоматика – лишь в 24 % случаев. Медиана выживаемости больных составила 35 нед, 2-летняя выживаемость – 21 %. Острые лучевые реакции со стороны мочевого пузыря и прямой кишки возникли у 28 (43,0 %) пациентов, в том числе III степени (RTOG/EORTC) – в 18 % и 9 % случаев соответственно. Поздние осложнения лечения у пациентов, проживших более года, наблюдали в 25 %, при этом осложнения III–IV степени – в 10,8 % случаев [31, 38]. При другом варианте гипофракционирования – в РОД 7

Гр, 3 фракции с интервалом 5 дней, до СОД 21 Гр, который был проведен 162 больным РМП, улучшение отмечалось у 75 (46,3 %) пациентов, но имели место (42 %) тяжелые острые лучевые реакции, поздние осложнения наблюдали у 7 % больных. Более одного года после лечения прожили 72 (44,4 %) больных. Пятилетняя скорректированная выживаемость составила 21,0 % [53].

При сравнении 2 режимов гипофракционирования: в РОД 8,5 Гр, 2 фракции (с интервалом 3 дня), до СОД 17 Гр (n=22) и в РОД 3,75 Гр, 12 фракций, до СОД 45 Гр (n=19) было установлено, что у пациентов, которым проводили ДЛТ в РОД 8,5 Гр, в 59 % и 73 % наблюдалось уменьшение гематурии и боли, тогда как при втором варианте фракционирования – лишь в 16 % и 37 % соответственно [48]. В то же время S. Holmang et al. [28] сообщили о значительном количестве нежелательных последствий облучения при применении режимов гипофракционирования (в РОД 7 Гр, 3 фракции до СОД 21 Гр или в РОД 5 Гр, 4 фракции до СОД 20 Гр). У 22,9 % пациентов в процессе проведения курса ДЛТ наблюдали острые лучевые реакции, что потребовало срочной госпитализации. Тяжелые осложнения отмечены в 26 %, 5 (5,2 %) пациентов умерли от осложнений лечения. Авторы сомневаются в целесообразности применения «коротких» курсов ДЛТ ввиду выраженности нежелательных последствий лечения.

В 2000 г. опубликованы результаты многоцентрового, проспективного рандомизированного исследования, включившего 500 больных инвазивным РМП [21]. Применяли два режима гипофракционирования: COД 35 Гр за 10 фракций (РОД 3,5 Гр) на протяжении двух недель; СОД 21 Гр за 3 фракции (РОД 7 Гр, через день), общая длительность лечения составила одну неделю. Местные симптомы были купированы в обеих группах с одинаковой частотой – в 53 % и 50 % соответственно. Эффективность лечения через 3 мес после его завершения удалось оценить лишь у 272 больных РМП. В первой группе симптоматический эффект ДЛТ был достигнут в 71 %, во второй – в 64 %. Существенных различий по эффективности применения сравниваемых режимов гипофракционирования не выявлено. Дизурия уменьшилась в 72 %, частота мочеиспускания – в 82 %, никтурия – в 64 %. Наибольший эффект наблюдали в отношении гематурии – улучшение зарегистрировано у 88 % пациентов. Авторы отметили удовлетворительную переносимость паллиативного лечения. Лучевые реакции со стороны мочевого пузыря и кишечника наблюдали приблизительно в 30 %. Поздние осложнения со стороны кишечника II степени были у 16 (5,9 %), а III степени – у 2 (0,7 %) из 272 пациентов. Не отмечено существенных различий по выживаемости в обеих группах: 1- и 2-летняя выживаемость составила 35 % и 19 % соответственно. Результаты многоцентрового, проспективного рандомизированного исследования свидетельствовали о возможности применения с паллиативной целью у больных РМП нетрадиционных режимов фракционирования ДЛТ, обладающих высокой эффективностью и существенно сокращающих время лечения.

Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует о том, что интерес к возможности применения нетрадиционных режимов фракционирования при лучевой терапии РМП не ослабевает. При проведении ДЛТ с симптоматической и паллиативной целями вполне обоснован выбор в пользу режимов нетрадиционного фракционирования, которые не только обладают высокой эффективностью, но и существенно сокращают время лечения. Вопрос о целесообразности нетрадиционного фракционирования дозы при проведении ДЛТ с радикальными намерениями в самостоятельном варианте, а также в комбинации с другими видами противоопухолевой терапии остается нерешенным. Очевидно, что необходимы дальнейшее изучение проблемы, сравнительный анализ отдаленных результатов и осложнений лечения РМП с применением традиционного и нетрадиционного облучения. Представляются актуальными дальнейшие исследования в области пространственно-временной оптимизации ДЛТ, разработка новых режимов фракционирования, которые позволили бы достичь наибольшей эффективности при минимальной токсичности лечения, сохраняя высокое качество жизни пациентов. Совершенствование технических возможностей и широкое внедрение в клиническую практику высокотехнологичного оборудования для проведения ДЛТ позволяют надеяться на дальнейшее развитие метода и улучшение результатов лечения больных мышечно-инвазивным РМП.