Нетрадиционные режимы фракционирования в лечении неоперабельного рака легкого

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) преобладает в структуре онкологических заболеваний легкого и составляет до 70 % всех случаев впервые выявленных опухолей данной локализации [1]. В 2015 г. диагноз рак легкого был впервые установлен почти у 62 тыс. россиян, и, хотя смертность от данной нозологии за последние 10 лет несколько снизилась, рак легкого по-прежнему остается одной из ведущих причин смерти [2].

Основным методом лечения НМРЛ является хирургический, но во многих случаях на момент постановки диагноза опухоль является нерезек-табельной, для таких пациентов химиолучевая терапия является основным методом лечения. С 1970-х годов основным режимом в лучевом лечении НМРЛ было подведение суммарной очаговой дозы 60–66 Гр с разовой очаговой дозой от 1,8 до 2,0 Гр за фракцию.

В ряде исследований установлено, что при одновременной лучевой и химиотерапии препаратами платины удается достигнуть более высоких показателей общей выживаемости и локорегионар-ного контроля по сравнению с последовательным лечением [3, 4]. В настоящее время комбинированная терапия стала стандартом лечения местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого для пациентов с удовлетворительным общим состоянием (индекс Карновского не менее 60, ECOG 0–1). Однако пациенты, получающие одновременную химиолучевую терапию, страдают от большей токсичности лечения, что может нивелировать успех терапии с позиции качества жизни больных [5].

Традиционный (стандартный) режим фракционирования является наиболее изученным и распространенным в лучевой терапии рака легкого, но, учитывая низкие показатели выживаемости, необходим дальнейший поиск наиболее эффективных и безопасных методик лучевого и комбинированного лечения. Одним из эффективных ускоренных режимов фракционирования в лечении МРЛ является режим гиперфракционирования с неравномерным дроблением дневной дозы 1 + 1,5 Гр. Его применение позволило улучшить результаты лечения пациентов с неоперабельным НМРЛ по сравнению со стандартным режимом [6]. Однако широкого использования данная методика не получила в связи с увеличением дневной нагрузки на персонал отделения лучевой терапии.

Внедрение в клиническую практику современных линейных ускорителей с многолепестковым коллиматором привело к попыткам эскалации как разовой, так и суммарной очаговых доз, т.е. к разработке различных режимов гипофракционирования.

Целью исследования является изучение эффективности и переносимости режима гипофракционирования с проведением сравнительного ретроспективного анализа полученных результатов с группой пациентов, проходивших лучевую терапию в режиме гиперфракционирования.

Материал и методы

Методика гипофракционирования была разработана и апробирована на основании государственного задания, подтема 5: Разработка, обоснование, оптимизация и апробация медицинских технологий лучевой терапии злокачественных новообразований. Задание 1: «Разработка и внедрение нетрадиционных режимов фракционирования с использованием современных методов лучевой терапии в комбинированном лечении больных раком легкого». Были определены следующие критерии включения больных в исследование: морфологически верифицированный рак легкого; статус по шкале Карновского не менее 70 % (ECOG 0–1 балла); больные, ранее не получавшие лучевого или комбинированного лечения; отсутствие сопутствующих острых и хронических заболеваний в период обострения. Критерии исключения: отсутствие морфологической верификации диагноза; статус по шкале Карновского менее 70 % (ECOG 2–4 балла); повторный курс лучевой терапии; наличие сопутствующих острых и хронических заболеваний в период обострения.

За период с 2014 по 2017 г. в исследование включено 70 пациентов с неоперабельным морфологически верифицированным немелкоклеточным раком легкого IIA–IIIB стадии, с индексом Карновского не ниже 60 %, а также при наличии противопоказаний к хирургическому лечению. Все больные были обследованы по стандартному протоколу, который включает в себя общеклинические лабораторные исследования, КТ органов грудной клетки, бронхоскопию с биопсией, ЭКГ, спирометрию, УЗИ органов брюшной полости и забрюшинных лимфатических узлов. Некоторым пациентам при наличии показаний дополнительно проводились сцинтиграфия костей скелета, магнитно-резонансная томография, позитронноэмиссионная томография.

Всем пациентам проведен курс конформной лучевой терапии на ускорителе Elekta Synergy S в режиме ускоренного фракционирования (умеренного гипофракционирования): РОД 2,4 Гр, 25 фракций, СОД 60 Гр с одновременным проведением 1–2 циклов химиотерапии препаратами платины. Для сравнительной оценки результатов были использованы ретроспективные данные о лечении 49 пациентов, проходивших конвенциональную лучевую терапию на ускорителе Philips SL 75 в режиме ускоренного гиперфракционирования: РОД 1 + 1,5 Гр до СОД 60–70 Гр с одновременным проведением 2 циклов полихимиотерапии по схеме цисплатин в дозе 80 мг/м², в 1-й, 29-й дни + этопозид в дозе 100 мг/м², в 1–3-й, 29–31-й дни. Данная группа была выбрана для сравнительного анализа в связи с тем, что показатели эффективности в ней были максимальными по сравнению с традиционным режимом фракционирования.

Для сравнения различных режимов фракционирования суммарные дозы, подведенные в процессе лечения, пересчитывались в параметры режима облучения с разовой дозой 2 Гр, который давал бы такой же эффект. В нашем исследовании мы использовали для расчета изоэффективных доз линейно-квадратичную модель.

Результаты

Для оценки эффективности и переносимости комбинированного лечения проводились следующие диагностические мероприятия: СКТ органов

Рис. 1. Непосредственные результаты лечения пациентов НМРЛ с применением режимов умеренного гипофракционирования (группа 1, n=70) и ускоренного гиперфракционирования (группа 2, n=49)

грудной клетки каждые 3 мес в течение первого года после лучевой терапии; бронхоскопия; эзофагоскопия.

Непосредственные результаты оценивались по критериям RECIST 1.1 через 1–3 мес после окончания лучевой терапии (рис. 1). Установлено, что частота полной регрессии, стабилизации и прогрессирования не отличается в сравниваемых группах (χ2 Пирсона, p>0,05). При сравнительном анализе частоты частичной регрессии выявлены статистически значимые различия (χ2 Пирсона, p<0,05) в виде увеличения данного показателя у пациентов в группе ускоренного гиперфракционирования.

Однако проведенный далее сравнительный анализ отдаленных результатов лечения, а именно показателей одно-двухлетней общей выживаемости, не выявил корреляции возрастания частоты частичных регрессий с увеличением общей выживаемости больных (табл. 1). Двухлетняя выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого после конформной химиолучевой терапии в режиме гипофракционирования дозы составила 62,8 ± 10,8 %, а после конвенциональной химиолу-чевой терапии в режиме гиперфракционирования дозы – 58,1 ± 11,9 %.

Также была проведена сравнительная оценка степени выраженности и частоты развития ранних и поздних лучевых осложнений (табл. 2). При этом статистически значимых различий не выявлено (p>0,05).

Обсуждение

В проведенных ранее исследованиях было показано преимущество использования ускоренных режимов фракционирования перед стандартным режимом, которое проявлялось в увеличении общей и безрецидивной выживаемости, а также

Таблица 1

Группы больных НМРЛ	Общая выживаемость
	1 год	2 года
1-я группа (гипофракционирование)	77,3 ± 5,3 %	62,8 ± 10,8 %
2-я группа (гиперфракционирование)	79,8 ± 10,2 %	58,1 ± 11,9 %

Степень выраженности	Таблица 2 и частота развития основных лучевых осложнений
Группы больных НМРЛ	Эзофагит         Эзофагит        Пульмонит       Пульмонит II ст.                    III ст.                    II ст.                    III ст.
1-я группа (гипофракционирование) 2-я группа (гиперфракционирование)	14 (20,0 %)          4 (5,7 %)           4 (5,7 %)           2 (2,9 %) 12 (26,1 %)          3 (6,5 %)           6 (13,1 %)          4 (8,7 %)

Показатели общей выживаемости у пациентов в сравниваемых группах

в сохранении удовлетворительного качества жизни [7, 8]. Применение крупных РОД (3–24 Гр) в лечении больных раком легкого целесообразно для периферически расположенных опухолей без поражения лимфатических узлов средостения [9]. Но большинство пациентов на момент постановки диагноза имеют центральный рак с поражением лимфоузлов N2 уровня. В данном случае возможно использование умеренного гипофракционирования (РОД не более 3 Гр).

При анализе полученных нами данных видно, что проведение 3D-конформной лучевой терапии в режиме ускоренного гипофракционирования (РОД 2,4 Гр, 25 фракций, СОД 60 Гр) удовлетворительно переносится пациентами. Использование современных технологий лучевой терапии делает возможным применение режима гипофракционирования у пациентов с неоперабельными опухолями легких, не увеличивая при этом частоту лучевых осложнений по сравнению с 2D-конвенциональной лучевой терапией в режиме ускоренного гиперфакционирования.

Сравнительный анализ непосредственных результатов лечения показал, что только при оценке частоты частичной регрессии были получены значимые различия. Так, в группе гипофракцио- нирования данный показатель составил 44,3 %, в группе гиперфракционирования – 71,4 %. В связи с этим необходим дальнейший контроль с оценкой локо-регионарных результатов.