Неврологические проявления вторичного антифосфолипидного синдрома

более 20 млн человек. Насчитывается более 80 аутоиммунных заболеваний. Данная нозологическая группа разнородна по своим клиническим проявлениям. К наиболее распространенным аутоиммунным заболеваниям относятся склеродермия, системная красная волчанка (СКВ), аутоиммунный тиреоидит

Хашимото, диффузный токсический зоб. Кроме того, развитие многих заболеваний (инфаркт миокарда, вирусный гепатит, стрептококковые, герпесные, цитомегаловирусные инфекции) может осложняться появлением аутоиммунной реакции [1–4].

Антифосфолипидный синдром (АФС) — симпто-мокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы (артериальный и/или венозный), акушерскую патологию (чаще синдром потери плода); связан с синтезом антифосфолипидных антител (аФЛ): анти-кардиолипиновых антител (аКЛ) и/или волчаночного антикоагулянта (ВА), и/или антител к β2-гликопротеин I (анти-β2-ГП I). АФС является моделью аутоиммунного тромбоза и относится к приобретенным тромбофилиям [1–3]. АФС принадлежит к группе неорганоспецифических заболеваний [1–10].

Классификация. Выделяют первичный и вторичный, катастрофический АФС, феномен тромботического шторма (ФТШ). Первичный АФС развивается у лиц без аутоиммунных заболеваний. Вторичный АФС имеет признаки как основного заболевания, так и АФС. Развивается на фоне аутоиммунных заболеваний, чаще всего на фоне СКВ, инфекционных и лимфопролиферативных заболеваний, изменяющих иммунный статус организма. Вторичный АФС считается проявлением следующих заболеваний : системной и дискоидной красной волчанки, системной склеродермии, ревматоидного артрита, болезни Шегрена, ревматической лихорадки, системных васкулитов, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, саркоидоза, аутоиммунной тромбоцитопении, аутоиммунного тиреоидита, миастении, злокачественных опухолей; инфекционно-иммунных заболеваний (болезнь Лайма, бронхиальная астма, ВИЧ-инфекция, стафилококковая и стрептококковая инфекции); заболеваний почек и печени; инфекционных заболеваний, вызванных туберкулезной палочкой, малярийным плазмодием [1, 3–7, 9].

Разработан ряд критериев, присутствие любого из которых исключает первичный АФС: наличие эритемы лица («бабочка»), дискоидная эритема, изъязвление слизистой рта или глотки (исключая изъязвление слизистой носовой перегородки и ее перфорацию, которые могут встречаться при первичном АФС), артриты, плевриты (без тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или левожелудочковой недостаточности), перикардит (при исключении инфаркта миокарда или уремии), персистирующая протеинурия более чем 0,5 г/сут (наличие гломерулонефрита), лимфо-цитопения (менее 1000 клеток в 1 мкл), антитела к нативной ДНК (радиоимунный метод исследования), антитела к экстрагированным ядерным антигенам, антинуклеарные антитела в высоком титре (более 1:320), прием препаратов, индуцирующих выработку антител к ФЛ [3, 4, 6, 7, 9].

Следует выделить и другие варианты АФС, характеризующиеся внезапным и острым развитием данного заболевания. К ним относятся: а) «катастрофический» АФС (КАФС) (острая диссеминированная коагулопатия и вазопатия), проявляющийся острым мультиорганным тромбозом и имитирующий синдром ДВС или гемолитикоуремический синдром; б) серонегативный АФС — без антител к ФЛ, когда отсутствуют серологические маркеры — антитела к КЛ и волчаночному антикоагулянту (ВА), а также феномен тромботического шторма (ФТШ), который по аналогии с КАФС (множественные тромбозы, развивающиеся в течение короткого времени) [1, 3, 5–7, 10].

К другим формам АФС относят и полиорганную недостаточность, а также: а) тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру; б) гемолитико-уремический синдром, в) HELLP-синдром; г) ДВС-синдром; д) синдром волчаночной антикоагулянт-опосредо-ванной гипопротромбинемии [4, 7, 10].

Описание клинического случая. Больной Ш. 32 лет поступил в неврологическое отделение БУЗ ВО ВГКБСМП №1 (г. Воронеж) по скорой помощи с диагнозом: «Серия эпиприпадков от 30.10.2016». При поступлении предъявлял жалобы на диффузную головную боль без четкой локализации, выраженную общую слабость, сонливость, снижение памяти. Эпизоды потери сознания от 30.10.2016 (три развернутых эпиприпадка). Первый эпилептический припадок (со слов супруги, сам не помнит) развился в феврале 2016 г. Во время приступа случилось непроизвольное мочеиспускание, акта дефекации не было. Обследовался у невролога в поликлинике по месту жительства, выполнено ЭЭГ: пароксизмальная активность отсутствует. Противосудорожные препараты не назначены.

Следующий эпизод развился 10.07.2016 в Москве. Медицинская помощь оказана бригадой скорой помощи, назначены противосудорожные препараты, но пациент их не принимал. 26.07.2016 в поликлинике по месту жительства проведено ЭЭГ: умеренные диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга с признаками дисфункции неспецифических срединных структур. Пароксизмальная активность отсутствует.

06.09.2016 развился третий эпилептический эпизод в Воронеже. Доставлен в ВОКБ №1, консультирован врачом-эпилептологом; предварительный диагноз: «Редкие генерализованные судорожные приступы, спровоцированные депривацией сна» (провести дифференциальный диагноз с дебютом симптоматической эпилепсии). Рекомендовано пройти дообследование (ЭЭГ с депривацией сна), но противосудорожные препараты не назначены. 21.09.2016 пациент в поликлинике по месту жительства повторно прошел обследование. ЭЭГ без депривации сна: умеренные диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга с признаками дисфункции неспецифических срединных структур и «негрубым» снижением порога судорожной готовности при нагрузках.

В 2000 г., в возрасте 16 лет, развился тромбоз глубоких вен правой голени, проходил лечение в отделении сосудистой хирургии БУЗ ВО ВГКБСМП №8 Воронежа с диагнозом: «Наследственная тромбофилия, тромбоз глубоких вен правой голени». В ходе лечения получал антикоагулянты и препараты сосудистой терапии, выписан из клиники с положительной динамикой. С 2001 г. (в возрасте 17 лет) появились боли в коленных суставах, выявлены антитела к хламидиям. Диагностирован: «Реактивный артрит». Проведена антибактериальная терапия, НПВС, на фоне данной терапии болевой синдром купирован.

В последующем артралгии коленных суставов рецидивировали при вирусных инфекциях (ОРВИ). При проведении контрольной УЗДС вен правой нижней конечности от 22.02.2001 выявлен облитерирующий тромбоз подколенной и части малоберцовых и большеберцовых вен, постромботические изменения в дистальном отделе поверхностной бедренной вены, окклюзия проксимального отдела малой подкожной вены. Прошел курс лечения: антикоагулянты и сосудистые препараты. Выписан с диагнозом: «Наслед- ственная тромбофилия». Больной не выполнил рекомендации на предмет дообследования по поводу рецидивирующих тромбозов нижних конечностей. С 2005 по 2009 г. периодически рецидивировали артралгии в коленных суставах, в 2009 г. появились боли в мелких суставах. В марте 2010 г. лихорадка (гипертермия до 38,5°С), одновременно появилась неспецифическая эритематозно-пятнистая сливная сыпь на груди и спине, на руках, пациент госпитализирован в инфекционную больницу, где были исключены инфекционные заболевания. Для дальнейшего дообследования и уточнения диагноза пациент переведен в ревматологическое отделение ВОКБ №1 (22.03.2010– 06.04.2010), где выявлены высокопозитивные аДНК, аКЛ, анти-β2-ГП I, эритроцитурия до 8 ед в п/з. Данный симптомокомплекс расценен как вероятное проявление СКВ, АФС, рецидивирующей крапивницы. Назначен преднизолон (точная доза неизвестна) со снижением дозы до 1 таб/сут сразу после выписки. Антикоагулянты не назначались. На фоне лечения состояние относительно удовлетворительное, но сохранялся субфебрилитет, артралгии, появилось жжение в кончиках пальцев рук. Амбулаторно неоднократно выявлены высокопозитивные уровни аДНК>200, аКЛ>190, анти-β2-ГП I >100, положительные антитела к гистонам, нуклеосомам, aSm-антиген, в связи с чем с 17.11.2010 по 06.12.2010 пациент повторно госпитализирован в ВОКБ №1, где на основании имеющихся артритов, иммунологических нарушений, а также выявленных эритроцитурии 10–15 ед в п/з, лейкоцитурии 10–15 ед в п/з (посев мочи отрицательный дважды) подтвержден диагноз СКВ. Назначен преднизолон (20 мг/сут), азатиоприн 100 мг (принимал 3 месяца), плак-венил 200 мг (принимал 3 месяца). Снижение дозы преднизолона с марта 2011 г.: по 1 таб/сут.

В ноябре 2011 г. пациент консультирован в НИИР РАМН, где поставлен диагноз: «СКВ хронического течения, активность 3, мочевой синдром, иммунологические нарушения. АНФ (+). Вторичный АФС, посттромбофлебитический синдром: тромбоз подколенной вены справа в 2000, 2001, тромботическая микроангиоэнцефалопатия, поражение сердца: пролапс митрального клапана 1-й степени с недостаточностью 2-й степени), высокопозитивные антитела к кардиолипину, к β2-гликопротеину I. Риск тромбоза высокий. Хроническая венозная недостаточность 1-й степени». Проведена коррекция лечения: преднизолон заменили на метипред, больной направлен на госпитализацию в стационар. С января 2012 г. доза метипреда составляла 1 таб/сут. С 20.02.2012 по 10.03.2012 находился на стационарном лечении в 4-м ревматологическом отделении НИИР. 28.02.2012 пациент был представлен на собрании лаборатории системных ревматологических заболеваний с группой гемореологических нарушений ФГБУ «НИИР» РАМН. На основании наличия в анамнезе эритемы, артритов, гломерулонефрита, высокопозитивных аДНК, позитивного АНФ был подтвержден диагноз СКВ. Множественные венозные тромбозы, наряду с высокопозитивными антителами к кардиолипину, к β2-гликопротеину I, послужили основанием для верификации АФС. С 2010 г. ведущим в клинике было поражение почек (протеинурия, эритроцитурия), что могло быть следствием как гломерулонефрита в рамках СКВ, так и тромботической микроангиопатии в рамка АФС. С целью уточнения характера поражения почек (класс гломерулонефрита? Микротромбозы?) рекомендована биопсия почек. Тактика ведения пациента до и после биопсии почек была согласована. В соответствии с протоко- лом пациенту проводилась профилактика кровотечения во время биопсии. 01.03.2012 в условиях малой операционной в отделении интенсивной терапии, под контролем УЗИ, под местной анестезией (лидокаин 6 мл), пункционной иглой фирмы СООК QT-16-10/0-20Т проведена пункционная биопсия левой почки, на контрольном УЗИ данных за кровотечение не получено. На 2-е сутки (02.03.2012) после биопсии под УЗИ-кон-тролем гематом не выявлено. На 5-е сутки (05.03.2012) при УЗИ-исследовании обнаружена гематома левой почки, которая в дальнейшем увеличилась, что потребовало перевода в ГКБ №7 (Москва) и выполнения нефрэктомии слева (12.03.2012). В послеоперационном периоде проводилась пульс-терапия (суммарно введено 2 г солумедрола), доза метипреда увеличена до 13 таб/сут. К медикаментозной терапии добавлены конкор, верошпирон, куранил, плаквенил. Швы сняты на 9-е сутки.

В апреле 2014 г находился на стационарном лечении и обследовании в НИИР. Активность СКВ оценивалась в 3 балла (SLI DAI 16) за счет волчаночного гломерулонефрита единственной почки (эритроциты 2200 мл, суточный белок 0,2 г), серопозитив (адгезивный перикардит, незначительное количество жидкости в правой плевральной полости) иммунологические нарушения (а-н ДНК>300, снижение компонента комплемента С3–0,79, С4–0,07), АЦФ, сохраняются высокопозитивные IgG Aкл>120, IgG β2-ГП I >100). Фраксипарин 0,6 МЕ/мл заменен на варфарин (пациент не контролирует МНО), добавлен плаквенил 200 мг/сутки. Болевой синдром расценен как проявление многочисленных грыж Шморля, обнаруженных на МРТ. Амбулаторно снижал дозу метипреда до 1 таб/ сут (4 мг). Ухудшение с апреля 2015 г.: боль и при-пухание левого лучезапястного сустава, нарушение сна (сложность засыпания), тянущая боль в левой поясничной области, снижение зрения и памяти.

Госпитализация в НИИР с 01.06.2015 по 23.06.2015, активность СКВ на момент госпитализации низкая. Сохранялись высокопозитивные аКЛ, аВ2ГП1, высокий риск тромбоза (таблица). При УЗИ внутренних органов патологии не выявлено. По данным МРТ головного мозга: в белом веществе лобных и теменных долей множество мелких очагов глиоза (более 10 очагов с каждой стороны размерами от 1 до 3 мм). Проведена сосудистая терапия с положительным эффектом. Выписан в удовлетворительном состоянии, амбулаторно продолжал принимать мети-пред (4 мг), варфарин, плаквенил. За прошедший год отмечалось прогрессирующее снижение памяти.

Иммунологические показатели активности АФС

Иммуноферментный анализ	Норма	29.03.16
IgM антитела к кардиолипину	0–23	>120
IgG антитела к кардиолипину	0–26	80
IgM антитела b2ГП	0–9	>100
IgG антитела b2ГП	0–9	61,4
aSm	0–25	0,64
АТ к dsДНК	0–20	23,7
ANA (Hep2)	<1/160	1/160 h+sp
С3	0,9–1,8	0,64
С4	0,1–0,4	0,095
СРБ	0,0–0,5 нг/мл	22,2

Пациент с достоверным диагнозом «СКВ, АФС» поступает впервые в году в рамках ОМС. По результатам проведенного обследования активность СКВ низкая. На первый план выходят клинические проявления АФС, тромботическая микроангиопатия и со-матообусловленный астенодепрессивный синдром. Имевший место эпизод массивной протеинурии обусловлен ортостатической протеинурией (на фоне физической активности) и не связан с активностью гломерулонефрита. Функция единственной почки сохранена. На фоне терапии отмечается положительная динамика: улучшился сон, настроение, память, уменьшились боли в лучезапястном суставе, шейном отделе позвоночника. Диагноз: «СКВ хронического течения, активность 2, мочевой синдром, иммунологические нарушения. АНФ (+). АФС, посттромбофлебитический синдром: тромбоз подколенной вены справа в 2000, 2001, тромботическая микроангиоэнцефалопатия, поражение сердца: пролапс митрального клапана 1-й степени с недостаточностью 2-й степени, высокопозитивные антитела к кардиолипину, к β2-гликопротеину I. Риск тромбоза высокий. Хроническая венозная недостаточность 1-й степени. Состояние после нефрэктомии слева от 12.03.2012. Медикаментозный синдром Иценко — Кушинга. Со-матообусловленный астенодепрессивный синдром».

Аллергологический анамнез: контактный дерматит на пластырь. Соматический статус при поступлении : состояние средней тяжести. Гиперемия лица, гиперемия шеи и верхней части грудной клетки, неспецифическая эритематозно-пятнистая сливная сыпь на груди и спине, на руках. АД 130/80 мм рт.ст., пульс 80 в 1 мин, ритмичный. Тоны сердца приглушены, ритмичные. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 18 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Язык влажный, чистый. Печень и селезенка не увеличены. Симптом «поколачивания» отрицательный с двух сторон. Стул ежедневный, оформленный. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Температура 36,8°С. Неврологический статус при поступлении. Уровень бодрствования: ясное сознание, сонлив. Эмоциональный фон ровный. Верно ориентирован в месте, времени и собственной личности. Речь сохранена. Глазные щели D=S. Зрачки D=S, реакция зрачков на свет (прямая и содружественная) сохранена с двух сторон. Движения глазных яблок осуществляются в полном объеме. Установочный нистагм при взгляде в стороны. Диплопии нет. Пальпация тригеминальных точек безболезненная. Чувствительность на лице сохранена. Лицо симметрично. Слух сохранен. Глоточные рефлексы D=S, живые. Язык по средней линии. Объем активных и пассивных движений во всех конечностях полный. Парезов нет. Мышечный тонус в конечностях умеренный, без асимметрии. Глубокие рефлексы D=S, оживлены. Патологических стопных знаков нет. Чувствительность не нарушена. Симптомы натяжения отрицательны. Координаторные пробы выполняет неточно с двух сторон. В позе Ромберга неустойчив. Менингеальных знаков нет. Функции тазовых органов не нарушены.

На основании данных анамнеза, неврологического статуса, результатов инструментальных методов исследования больному поставлен диагноз: «Серия эпиприпадков от 30.10.2016. Симптоматическая эпилепсия на фоне СКВ, вторичного АФС». Проведены следующие исследования: ЭЭГ, где впервые выявлена эпилептиформная активность: умеренные диффузные изменения биопотенциалов головного мозга регуляторного характера с частыми вспышками эпилептиформной активности с акцентом на левое полушарие. ЭЭГ от 07.11.2016: в сравнении с ЭЭГ от 31.10.2016 без существенной динамики. ЭЭГ от 09.11.2016 в сравнении с ЭЭГ от 31.10.2016 и 07.11.2016 без значимых изменений в структуре энцефалограммы. Консультация заведующего ревматологическим отделением: СКВ, хроническое течение активность 2, вторичный АФС, эписиндром.

Учитывая серию эпиприпадков от 30.10.2016, сохраняющуюся эпилептиформную активность по данным ЭЭГ (контроль от 07.11.2016) больному было показано проведение пульс-терапии метилпреднизолоном 1000 мг в течение трех дней, с целью иммуносупрессии.

Лабораторные показатели. С-реактивный белок 48 мг/л, МНО 2,38, КТ головного мозга от 31.10.2016 : КТ-патологии не выявлено. МРТ головного мозга 02.11.2016 : МР-картина очаговых изменений вещества мозга дистрофического характера. Дегенеративная микроангиопатия. Умеренно выраженная наружная заместительная гидроцефалия .

Проведено стационарное лечение: пульс-терапия метилпреднизолоном 1000 мг. (курсовая доза 3000 мг.), раствор Рингера в/в капельно, депакин хроно 800 мг в/в капельно, депакин хроно 1000 мг внутрь, мексидол 5% 5,0 в/в капельно, витамины группы В, омепразол. На фоне данного лечение состояние пациента улучшилось: улучшилась память, за время нахождения в стационаре эпилептические эпизоды не регистрировались. При выписке даны следующие рекомендации: соблюдение режима труда и отдыха, гигиена сна; контроль МНО; видеоЭЭГ-мониторинг; консультация эпилептолога ВОКБ №1; депакин хроно 500 мг. 1 таб. 2 раза в день длительно, при возобновлении судорожных пароксизмов консультация невролога (эпилептолога) для коррекции дозы; мексидол (125 мг 1 таб. 3 раза в день 1 месяц); пантокальцин (500 мг 1 таб. 3 раза в день 2 месяца). Продолжать прием варфарина 2 таб. (ежедневно вечером под контролем МНО); метипреда (4 мг вечером).

Заключение. Таким образом, в приведенном клиническом случае АФС манифестирует с венозного тромбоза, который рецидивировал через год. Согласно данным многих авторов и собственных клинических наблюдений, наиболее частым и типичным признаком АФС являются рецидивирующие венозные тромбозы: тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей, печеночных вен, воротной вены печени. У больных с АФС могут возникать повторные эпизоды ТЭЛА, легочной гипертензии. Замечено, что венозные тромбозы возникают в 2 раза чаще, чем артериальные. Необходимо также отметить, что дебют АФС состоялся за 10 лет до клинических проявлений СКВ, что, к сожалению, не было своевременно диагностировано и упущено время для оказания квалифицированной медицинской помощи пациенту.

У больного эпилептические припадки впервые появились через 16 лет после возникновения первых симптомов АФС. По частоте встречаемости эпилептические припадки занимают второе место после тромбозов. По данным многих авторов, как правило, к моменту появления первых эпилептических припадков у пациента уже есть проявления АФС и/или СКВ: тромбозы периферических вен, цереброваскулярные поражения, ишемическая болезнь сердца (ИБС). В данном клиническом случае на момент появления судорожного синдрома уже имелись следующие проявления: посттромбофлебитический синдром:

тромбоз подколенной вены справа, тромботическая микроангиоэнцефалопатия, иммунологические нарушения, поражение сердца: пролапс митрального клапана, высокопозитивные антитела к кардиолипину, к β2-гликопротеину и мочевой синдром.