Неврологический полиморфизм системной красной волчанки



Cite as: Garmanova A.A., Morozov A.M., Minakova Yu.E., Belyak M.A. Neurological polymorphism of systemic lupus erythematosus. Bulletin of the Medical Institute “REAVIZ”. Rehabilitation, Doctor and Health. 2022;12(1):38–48.

Актуальность

Поражение нервной системы при прогрессировании системной красной волчанки (СКВ) – не просто одно из самых распространённых явлений, но и неблагоприятный про- гностический критерий для пациента. На данный момент известно более 19 видов проявлений нейролюпуса как у взрослых больных, так и у детей. Главной проблемой является неспецифичность и изменчивость нейропси- хических симптомов, которые могут быть связаны не только с патогенезом СКВ, но и другими факторами, вызванными влиянием окружающей среды, психосоматикой, сопутствующими заболеваниями. В настоящее время «золотого стандарта» диагностики такого вида патологии не имеется, и порой подбор терапии не соответствует этиологии поражения. Также, актуальность данной проблемы доказывает отсутствие четкой классификации неврологических осложнений СКВ, которой могут пользоваться специалисты в настоящее время. Не до конца изучены звенья патогенеза развития как самой системной красной волчанки, так и поражения нервной системы при данном заболевании [1–3].

Цель работы: изучить патогенез и симптоматические проявления нейролюпуса, представленные в исследованиях российских и зарубежных учёных с последующей систематизацией полученной информации.

Материал и методы

Было произведено исследование материалов зарубежной и отечественной литературы последних лет по вопросу классификационных, патогенетических и симптоматических проблем неврологического проявления системной красной волчанки.

Результаты

Системная красная волчанка – одно из самых распространённых заболеваний среди группы коллагенозов, характеризующееся хроническим течением и поражением множества органов и систем вследствие повышенного аутоантительного образования к аутоантигенам клеточных ядер, мембран и цитоплазмы. На данный момент встречаемость заболевания в популяции составляет до 40–50 случаев на 100 тыс. населения, что соответствует российским показателям. В США данное значение выше, и составляет 130 на 100 тыс. случаев [4, 5].

Неврологические осложнения СКВ беспокоят клиницистов ещё с 60-х годов XX века, когда впервые В.В. Михеевым была доказана неврологическая тропность повреждения у подавляющего большинства больных СКВ. Данная клиническая форма может проявиться как в дебюте заболевания, так и являться неблагоприятным прогностическим критерием злокачественного прогрессирования системной красной волчанки. Так, проведенное ретроспективное исследование 256 пациентов из Торонто показало, что приблизительно у 40 % людей неврологическая симптоматика была выявлена до или во время постановки диагноза. По данным различных источников, нервная система у больных СКВ поражается в 25–95 % случаев, и летальность при наличии неврологических осложнений повышается до 21,4 % [6–8].

Патогенетическая основа поражения нервной системы при СКВ всё ещё до конца не изучена, но открыто несколько основных звеньев, которые позволяют понять наличие разнообразия и изменчивости симптоматики нейролюпуса. После десятилетий проведенных исследований были открыты важнейшие патогенетические пути нарушения нервной ткани: тромботическая васкулопатия, повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), антител-опосредованная нейротоксичность, цитокин-индуцированная нейротоксичность, клеточно-опосредованное воспаление и появление неврологической симптоматики, ассоциированной с терапией СКВ и аффектом от самого диагноза хронического заболевания [9, 10].

Все патогенетические звенья имеют связь и работают совместно, приводя к разнообразию и полиморфологическому проявлению в разных отделах нервной системы одновременно. Изначально, посредством повышения проницаемости и повреждения гематоэнцефалического барьера, вследствие местного воспаления, механического поврежде- ния сосудов головного мозга атеросклеротическими бляшками, иммунными комплексами, при чрезмерном стрессе, сопутствующей инфекции, пул более 20 видов нейротоксичных аутоантител проникает в ткани головного мозга. В это же время происходит отложение иммунных комплексов на мембранах мелких сосудов, воспаление, тромботическая васкулопатия и эмболия, приводящие к ишемическому поражению участков васкуляризации. Аутоантитела (АТ), среди которых наиболее изучены АТ к рибосомальному белку Р, АТ против ДНК (NR2, 16-6 идиотип), антифосфо-липидные антитела и АТ к клеткам сосудистого эндотелия, посредством прямого токсического действия или опосредованного, через индукцию секреции эндотелиальными клетками интерлейкина 6 и 8, усиливают повреждение ГЭБ, способствуют церебральному васкулиту, усиливают тромбообразование и ускоряют атерогенез (при присоединении ан-тифосфолипидного синдрома, встречающегося в 40 % случаев). Всё это приводит к ишемическому повреждению или некрозу структур лимбической системы головного мозга, коры, нейрональных мембран и других участков головного мозга. Клеточно-опосредованное воспаление, которое обусловлено стимуляцией микроглий головного мозга чрезмерной выработкой цитокинов, которые индуцируют обрыв старых и новых синоптических связей, также приводит к структурному повреждению тканей мозга [4, 11, 12].

Стоит также отметить роль иммуносупрессивной терапии при СКВ, в особенности глюкокортикостероидной, так как имеется доказательная база неврогенных побочных эффектов данных препаратов, схожие с психоневрологическими симптомами, которые могут возникнуть вследствие типичного течения СКВ. Причину изменения эмоционального фона пациента также стоит рассматривать с различных сторон: помимо повреждения структур головного мозга причиной измене- ния когнитивных функций, депрессии и головной боли может быть обычное волнение и аффект от осознания бремени хронического течения заболевания и плохих прогностических выводов лечащего врача [11, 13, 14].

Немаловажным аспектом проблемы нейролюпуса в настоящее время является отсутствие общепринятой классификации неврологических осложнений СКВ. Это может быть связано как со сложностью их дифференциальной диагностики с другим генезом поражения, так и со слабым представлением патогенетической основы возникновения многих видов осложнений. На данный момент наиболее полноценной считается классификация, разработанная американской коллегией ревматологов в 1999 году и дополненная в 2018 году европейской группой экспертов Single Hub and Access Point for Paediatric Rheumatology in Europe (SHARE). Она включает в себя 19 нейропсихиатриче-ских синдромов, разделенных на 12, связанных с центральной нервной системой, и 7 – с периферической. Также, синдромы поражения центральной нервной системы имеют разделение на диффузные, включающие в себя четыре психических синдрома, и очаговые [3, 15, 16].

Очаговые неврологические синдромы поражения центральной нервной системы, описанные в источниках, крайне разнообразны. К ним причисляют асептический менингоэнцефалит, цереброваскулярную болезнь, демие-линизирющий синдром, головные боли, двигательные нарушения, миелопатию и судорожные расстройства. Частота встречаемости очаговых поражений, как одиночных, так и в совокупности с другими синдромами, примерно 61–76 % [3, 17, 18].

Наиболее частым проявлением нейролюпуса является головная боль, встречающаяся у 57 % больных. «Волчаночная головная боль» обычно мигренозного типа, внезапна, устойчива к аналгезии обычными анальгетиками, но при глюкокортикоидной терапии быстро регрессирует. Следует отметить, что, учитывая такую распространённость среди больных, внезапная острая головная боль имеет широкий дифференциальный диапазон сосудистых патологий головного мозга и даже инфекционных заболеваний, что может объяснить такую распространённость синдрома и не обуславливает априори его возникновение вследствие активности СКВ [3, 19, 20].

Аутоиммунный асептический менингоэнцефалит довольно часто протекает совместно с другими поражениями нервной ткани. При данном синдроме очень важно провести дифференциальный диагноз с инфекционным менингитом, ведь больной СКВ находится на иммунносупрессивной терапии, и развитие менингита вследствие повышения активности условнопатогенной микрофлоры весьма вероятно [21, 22].

Цереброваскулярная болезнь включает в себя ишемические инсульты, субарахноидальные кровоизлияния, васкулиты и повреждения перфорантных артериол головного мозга. Инсульты – одни из наиболее серьезных осложнений нейролюпуса, и встречаются в 20 % случаях в течение 5 лет после установленного диагноза, что, в целом, выше, чем встречаемость в общей популяции. При данном синдроме огромную роль имеют факторы риска атерогенеза и наличие сопутствующего антифосфолипидного синдрома. Васкулиты с повреждением сосудов головного мозга – типичный МРТ-признак нейролюпуса. Именно этот процесс является основной причиной развития деменции в последствии. Можно сказать, что данный синдром полностью патогенетически обусловлен, поэтому более специфичен при нейролюпусе, не нуждаясь в дифференциальной диагностике [3, 23, 24].

Двигательные нарушения, в большинстве случаев хорея, при СКВ редко обусловленны поражением стрио-паллидарной системы вследствие нарушения васкуляризации структур, так как проведение МРТ головного мозга не указывает на какие-либо структурные изменения, хотя функциональная визуализация всё же доказывает гиперактивность базальных ганглиев. Данная патология встречается редко, у 2–3 % больных СКВ, и проявляется в первый год заболевания [25, 26].

Судорожные расстройства, встречающиеся у 10–20 % больных нейролюпусом, на ранних этапах СКВ могут быть как генерализованного типа, так и очагового, но первый вариант встречается уже при более высокой активности заболевания. Хотя процентный риск возникновения эпиприпадков у больных СКВ выше, чем в общей популяции, прямой связи именно с высоким антигенобразованием и отложением иммунных комплексов не выявлено. Чаще всего эпилепсия возникает на фоне сопутствующих патологий, инфекций, синдрома задней обратимой энцефалопатии и других. При этом, обычная противосудорожная терапия может не иметь должного эффекта, поэтому необходимо тщательно оценивать действие препаратов на конкретном пациенте и проводить длительное наблюдение [3, 27, 28].

Диффузные поражения центральной нервной системы могут быть представлены у больного с СКВ в виде острого нарушения сознания (делирия), а также четырьмя психическими синдромами: тревожное расстройство, когнитивное нарушение, расстройство настроения и психоз. Частота встречаемости – примерно 38 % среди больных СКВ [3, 29].

Нарушения настроения и тревожные состояния – одни из самых распространённых и, при этом, неспецифических проявлений нейролюпуса. Нарушения настроения встречаются у 15 % больных, при этом у 65 % наблюдается депрессивное расстройство личности. Недавние исследования доказали, что в большей степени депрессия связана с принятием высокой дозы преднизолона в качестве терапии СКВ. В целом приведенные нарушения больше связаны реакцией больного на кожные проявления, со сложностью социальной адаптации и непринятием заболевания. Но имеется и этиологическое звено центрального генеза – повышенная выработка цитокинов, а именно интерферона I, может вызвать депрессивное расстройство у больного [30–32].

Ещё один важный синдром – «люпус-психоз», выражающийся в расстройстве мышления, бреде, галлюцинациях, которые возникают у 2–11 % больных СКВ. На данный момент патогенез возникновения психоза малоизучен, но клиницисты настаивают на аутоиммунном генезе данной патологии. Учитывая активацию процессов усиленной выработки биологически активных веществ, принимается во внимание токсическое их действие на NMDAR (анти-N-метил-D-аспартатный рецептор), что приводит к ухудшению когнитивных функций. При дифференциальной диагностике важно помнить о возможном развитии психоза на фоне кортикостероидной терапии в качестве побочного эффекта препарата [33–35].

Когнитивные дисфункции у пациентов с СКВ имеют тенденцию к прогрессированию и отражают высокую активность заболевания, хотя также могут регрессировать самостоятельно. Выявить на МРТ этиологический субстрат на данный момент не удалось, но имеется корреляция с повышенным уровнем интерлейкина 6 и проявлением деменции, хотя также причина выявлена не была. На данный момент нет разработанного плана терапии данного синдрома, препарат подбирается индивидуально, и имеется высокий риск отсутствия эффекта от терапии в целом [36–38].

Среди поражений периферической нервной системы выделяют синдром Гийена – Барре, автономные расстройства, мононевропатии, миастению gravis, невропатию черепных нервов, плексопатию и полиневропатию. Встречаются намного реже, чем поражения центральной нервной системы, что можно объяснить меньшей патогенетической основой развития патологии, – ишемический компонент появляется только при высокой активности СКВ, а прямое повреждение в виде токсического воздействия биологически активных веществ и выработки аутоантител редко несет генералированный характер для структур пе-рефирической нервной системы [3, 39, 40].

Периферическая невропатия, возникающая примерно в 8 % случаев нейролюпуса, обычно выражается в полиневропатии. Возможно также возникновение множественного мононеврита, сенсомоторной аксональной невропатии. Это может быть связано с васкулитом мелких сосудов, питающих нервы, при крайне высокой активности СКВ. Ещё одним вариантом невропатии может служить паралич черепных нервов. Причем, чаще всего проявляются они симптомами мышечной гипотонии иннервируемых мышц, сглаженностью носогубной складки, симметричного оживления рефлексов, локального гипергидроза, нистагмом и зрительными нарушениями [41, 42].

Ещё реже можно встретить демиелинизирующий процесс при СКВ, всего в 0,3 % случаев. При этом, возникновение данного синдрома может быть обусловлено иммуносупрессивной терапией, но на данный момент эта патология при СКВ является самой плохо изученной [43, 44].

Другие проявления в литературе имеют мало доказательной основы, рассмотрены немногочисленные случаи, и патогенез данных патологий на сегодняшний момент не описан [45].

Заключение

Нейролюпус – очень часто встречаемое и малоизученное осложнение системной красной волчанки, которое нуждается в более подробном освещении в медицинской литературе. Поражения как центральной, так и периферической нервной системы, а также психологические нарушения, обусловлены токсическим действием активно вырабатываемых ци- токинов и интерлейкинов, отложением иммунных комплексов и тромботическим васкулитом, повышением проницаемости ГЭБ и проникновением через него аутоантител, тропных к структурам нервной ткани.

Имея широкий полиморфизм клинических проявлений, психоневрологический синдром СКВ имеет реальную угрозу для жизни пациента. Отсутствие чёткой классификации в клинических рекомендациях, огромные пробелы в знаниях о патогенезе нервных патологий, схожесть клинической картины других заболеваний и неразработанная тактика диагностики данной патологий может привести к неэффективности проводимой терапии и необратимым нарушениям нервной ткани и даже летальному исходу.