Нежелательные эффекты системной терапии ретиноидами у пациентов с тяжелыми формами

¹Введение. Псориаз — хроническое воспалительное кожное заболевание с выраженной генетической основой, для которого характерны комплексные изменения роста и дифференцировки эпидермиса, многочисленные биохимические, иммунологические и сосудистые аномалии, а также пока еще недостаточно изученная связь с функцией нервной системы. Основная роль в возникновении дерматоза принадлежит генетическим и средовым факторам [1, 2].

В патогенезе псориаза имеют место нейроэндокринные и обменные нарушения. В то же время ис следованиями последних лет установлена значимая

Адрес: г. Саратов, ул. Чапаева, 79, кв. 3.

Тел.: +79372668604

патогенетическая роль иммунного воспаления [2, 3]. Ведущая роль принадлежит генетически обусловленному нарушению кератинизации, вызванному гиперпролиферацией и нарушением дифференцировки кератиноцитов [4–13]. При псориазе выявлены нарушения практически всех звеньев иммунной регуляции кожи, приводящие к выделению активированными кератиноцитами, лимфоцитами, макрофагами и резидентными клетками дермы различных медиаторов иммунного ответа и воспаления: полиаминов, протеаз, цитокинов. Они стимулируют пролиферацию неполноценных кератиноцитов и развитие воспалительных изменений в коже, включающих в себя инфильтрацию дермы и эпидермиса полиморфонуклеарными и мононуклеарными лейкоцитами [4, 13].

Сложный патогенез развития псориаза обусловливает многообразие терапевтических подходов. Имеется широкий спектр местных и системных лекарственных препаратов для лечения данного дерматоза. Большинство терапевтических схем являются иммуномодулирующими. При выборе терапевтического режима важно сопоставить степень распространенности и тяжести псориаза с тем, как сам пациент воспринимает свое заболевание. В связи с этим необходимо отметить, что в недавнем исследовании было установлено, что 40% пациентов были разочарованы неэффективностью получаемого лечения, а 32% пациентов считали свое лечение недостаточно агрессивным [5]. Поскольку псориаз является хроническим заболеванием, необходимо помнить о безопасности во время длительного лечения. В большинстве терапевтических схем длительность лечения ограничена с учетом кумулятивной токсичности, а в некоторых примерах эффективность лечения может со временем снижаться (тахифилаксия). Некоторые препараты, например кальципотриол, метотрексат и ацитретин, считаются подходящими для длительного применения. Такие методы лечения длительно сохраняют эффективность и имеют низкий потенциал кумулятивной токсичности. И наоборот, местные кортикостероиды, дитранол, деготь, фотохимиотерапия и циклоспорин не показаны для непрерывного применения, для их использования предлагаются комбинированные или ротационные схемы [6, 7]. Однако у пациентов со стабильным хроническим бляшечным псориазом, которые хорошо реагируют на местную терапию, изменений в схеме лечения может не потребоваться. При зудящем псориазе следует с осторожностью применять потенциально раздражающие виды лечения, например дитранол, аналоги витамина D3 и фотохимиотерапию. В таких случаях более подходящими будут режимы с сильным противовоспалительным действием, например топические кортикостероиды [7].

Пациентам с эритродермическим и пустулезным псориазом лучше не назначать лечение раздражающими средствами, препаратами первого выбора являются ацитретин, метотрексат или короткий курс циклоспорина [8].

Открытие ретиноидов в 1930-х годах стало знаковым событием в истории дерматологии. К ретиноидам относятся как встречающиеся в природе молекулы, так и синтетические соединения, которые обладают специфическим биологическим действием, напоминающим действие витамина А, или связываются с ядерными рецепторами для ретиноидов, возбуждая таким образом транскрипционную активность чувствительных к ретиноевой кислоте генов, что приводит к специфическим биологическим реакциям [9, 10].

Ацитретин (Неотигазон) — дерматотропный препарат, метаболит этретината, заменил этретинат в 1998 г. Ацитретин связывается с ядерными рецепторами кератиноцитов и влияет на клеточный метаболизм, эпидермальную дифференцировку и апоптоз. Ацитретин с успехом используется при лечении каплевидного и пустулезного псориаза и может применяться у детей с 6 месяцев. Ацитретин также эффективен при псориазе ладоней и подошв и является препаратом выбора при генерализованном пустулезном псориазе. Он может применяться в качестве поддерживающей монотерапии или в сочетании с другими методами лечения, например с ПУ-ВА-терапией (Ре-ПУВА-терапия). Доза ацитретина составляет 0,3–0,5 мг/кг в сутки [14]. Выраженность побочных эффектов зависит от длительности применения и от дозировки препарата. При возникновении хейлита, ксероза, ломкости ногтей, шелушения ладоней и подошв, носового кровотечения, выпадения волос или блефароконъюктивита доза ацитретина должна быть уменьшена. Такие серьезные побочные эффекты, как помутнение роговицы, отек диска зрительного нерва, катаракта и аномалии сетчатки, встречаются очень редко и они, как правило, обратимы. Боль в спине, миалгии, артралгии (редко), повышение креатинфосфокиназы могут быть связаны с ранним началом применения ретиноида и чаще возникают у физически активных пациентов. Механизм возникновения неизвестен, но эти эффекты временные и не требуют прекращения приема препарата [11]. Терапия ацитретином может быть связана с нарушением функции печени, особенно при приеме высоких доз. Следует отметить, что ацитретин является единственным системным препаратом для терапии псориаза, не обладающим иммуносупрессивным действием, поэтому может применяться у пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими, как ВИЧ-инфекция и гепатиты, при надлежащем контроле за функцией печени [12].

Цель: определить характер и частоту возникновения побочных эффектов, отмечаемых на фоне терапии ацитретином больных тяжелыми формами псориаза.

Материал и методы. Под наблюдением находились 20 пациентов от 25 до 48 лет, 12 женщин (60%) и 8 мужчин (40%), с диагнозом «Генерализованный пустулезный псориаз типа Цумбуша, фаза прогрессирования». Индекс PASI у всех больных варьировал от 32,4 до 51,2. Все пациенты получали стандартную терапию, включающую гепатопротекторы, антибактериальные препараты, дезинтоксикационные средства, наружно — анилиновые красители, однако на этом фоне не отмечалось выраженной положительной динамики, в связи с чем всем пациентам было решено добавить в проводимую терапию системные ретиноиды (ацитретин) в дозе 0,3–0,5 мг/кг в сутки. Ни одна из женщин основной группы не принимала пероральные контрацептивные препараты на момент назначения ацитретина. Также в исследование были включены 13 больных, 7 женщин и 4 мужчин в возрасте от 23 до 57 лет (средний возраст 45 + 3 года), составившие первую контрольную группу с диагнозом «Псориаз вульгарный, фаза прогрессирования», получающие стандартную терапию без применения ароматических ретиноидов. Вторую контрольную группу составили 4 пациента (женщины, средний возраст 35 лет + 2 года) с диагнозом «Болезнь Дарье» и 6 пациентов (4 мужчин и 2 женщины, средний возраст 46 + 2 года) с диагнозом «Красный отрубевидный волосяной лишай Девержи», получающие системный ретиноид ацитретин в дозе 20 мг в сутки и 0,5–0,75 мг/кг в сутки соответственно, в комбинации с наружными кератолитическими средствами и эмо-лентами. Статистический анализ полученных данных проводился с помощью персональной ЭВМ.

Результаты. В основной группе больных уже на 2-й неделе приема ацитретина отмечался выраженный положительный эффект: отсутствие появления свежих элементов, уменьшение инфильтрации и размеров очагов, побледнение эритемы, снижение индекса PASI приблизительно на 10 баллов. На фоне приема препарата 18 пациентов (90%) отметили возникновение побочных эффектов, таких, как сухость кожи и слизистых оболочек, повышенная ломкость ногтей, в связи с чем им было рекомендовано применение смягчающих и увлажняющих средств. Аналогичные побочные эффекты отмечались у 3 пациентов второй контрольной группы с диагнозом «Болезнь Дарье» и у 4 пациентов с диагнозом «Красный отрубевидный волосяной лишай Девержи». В общем и биохимическом анализах крови отклонения показателей от нормы у больных всех исследуемых групп не было. У 14 пациентов (70%) основной группы, у 2 пациентов с диагнозом «Красный отрубевидный волосяной лишай Девержи» и у 1 пациента с диагнозом «Болезнь Дарье» второй контрольной группы в общем анализе мочи определялись эритроциты до 15–20 в поле зрения. В связи с этим данным пациентам было решено провести пробу Нечипоренко, по результатам которой было отмечено повышение количества эритроцитов до 90000 в 1 мл мочи. Данным больным были проведены УЗИ почек, консультация уролога с цистоскопией, на которой у 12 пациентов основной группы в мочевом пузыре были обнаружены единичные эрозивные элементы, у пациентов второй контрольной группы патологии выявлено не было. При цитологическом и гистологическом исследовании данных за паранеопластический процесс нет. В первой контрольной группе улучшение патологического процесса на коже наступило на 2–3-й неделе стандартного лечения. Показатели общего и биохимического анализов крови были в пределах нормы. В общем анализе мочи у всех пациентов данной группы появления эритроцитов не отмечалось.

Обсуждение. Ретиноидом первого выбора для системного лечения псориаза является ацитретин. Ацитретин эффективен в той же степени, что и этре-тинат, и может применяться в тех же комбинированных схемах. Лучшие результаты достигаются при пустулезном псориазе ладоней и подошв и при генерализованном псориазе (Цумбуша) [9].

После завершения лечения не всегда наблюдается эффект рикошета, а если он развивается, повторное назначение лекарства приводит к благоприятному ответу. Примерно у 20% пациентов терапия ретиноидами не дает эффекта. В таких случаях может потребоваться комбинация ацитретина с другими антипсориатическими препаратами (глюкокортикоидами, местными производными витамина D, дитранолом, ультрафиолетом В или фотохимиотерапией) [5, 9].

Наиболее серьезным побочным действием ретиноидов является тератогенность. У многих пациентов, получающих ретиноиды, развивается сухость губ, кожи и слизистых оболочек. У большинства больных, принимавших участие в нашем исследовании, было отмечено развитие гематурии. По данным литературы, почечная токсичность не является характерным следствием приема ретиноидов. Однако с учетом отдельных сообщений об обратимых нарушениях функции почек в ходе терапии этретинатом рекомендуется контролировать функцию почек [9].

Заключение. В результате проведенного исследования установлено, что у 18 пациентов (90%) с генерализованным пустулезным псориазом и у 7 пациентов второй контрольной группы с заболеваниями, обусловленными нарушением ороговения на фоне приема ацитретина, было отмечено развитие побочных явлений, таких, как сухость кожи и слизистых, повышенная ломкость ногтей. У 14 пациентов (70%) основной группы и у 3 пациентов второй контрольной группы было отмечено развитие гематурии. В доступной отечественной и зарубежной литературе мы не встретили данных о развитии такого побочного эффекта на фоне приема ароматических ретиноидов. Учитывая, что у пациентов первой контрольной группы, получающих стандартную терапию псориаза без применения системных ретиноидов, появления эритроцитов в общем анализе мочи не наблюдалось, развитие гематурии у пациентов, получающих ацитретин, может быть расценено как возможный побочный эффект терапии системными ретиноидами. На основании изложенного можно всем пациентам, требующим лечения системными ретиноидами, рекомендовать обследование мочеполовой системы с целью исключения патологии, которая способна приводить к развитию гематурии.

У пациентов с генерализованным пустулезным псориазом (основная группа) развитие сухости кожи и слизистых, повышенной ломкости ногтей отмечалось в 90% случаев, а развитие гематурии в 70% случаев (р<0,05). У пациентов второй контрольной группы с диагнозом: «Болезнь Дарье» развитие сухости кожи и слизистых, повышенной ломкости ногтей отмечалось в 75% случаев (р<0,05), а развитие гематурии в 25% (р>0,05). Развитие сухости кожи и слизистых, повышенной ломкости ногтей у пациентов с диагнозом: «Красный волосяной лишай Девержи» наблюдалось в 67% случаев (р<0,05), а развитие гематурии в 33% случаев (р>0,05).