НЭО G3 — новая подгруппа, новые подходы

В 2017–19 гг. Международным Агентством по Изучению Рака (IARC, International Agency for Research on Cancer) и экспертами Всемирной организации здравоохранения была выделена новая подгруппа нейроэндокринный опухолей (НЭО) пищеварительной системы, НЭО G3. Эта группа характеризуется индексом ki-67>20% и отсутствием мутаций p53 и Rb, которые характерны для нейроэндокринных карцином (НЭК), но отсутствуют в группе НЭО. Опухоли группы НЭО G3 характеризуются менее благоприятным течением, чем опухоли группы НЭО G2, но, тем не менее, протекают значительно более благоприятно, нежели НЭК.

В настоящее время для группы НЭО G3 не существует как такового единого стандарта лечения. Выбор химиотерапевтического режима основывается на скорости роста опухоли (пролиферативной активности). Согласно рекомендациям Российского Общества Клинической

Онкологии (RUSSCO) для терапии НЭО G3 применяются те же режимы таргетной и химиотерапии, что и для НЭО G1/G2. По рекомендациям Национальной сети по внедрению знаний в области онкологии США (NCCN Guidelines Version 2.2020. Neuroendocrine tumors of the Pancreas. NCCN Evidence Blocks TM, PanNET-7, y) лечение НЭО G3 может включать опции, рекомендованные как для НЭК, так и для НЭО G1/2. По данным, представленным в рекомендациях Европейского Общества Медицинской Онкологии (Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, 2020), лечение панкретических НЭО G3 с умеренным значением пролиферативной активности может быть схожим с лечением панкреатических НЭО G2; как правило, это режимы, включающие Стрептозотоцин (СТЗ) или режим TemCAP.

Е.В. Евдокимова, Е.В. Артамонова, В.В. Делекторская, Г.Ю. Чемерис

Cогласно консенсусу ENETS [1] и по данным исследования NORDIC NEC [2], платино-содержащие режимы являются более эффективными для низкодифференцированных нейроэндокринных неоплазий (НЭН): частота ответов составила 15% против 42% для групп нейроэндокринных неоплазий со значением ki-67<55% и >55%, соответственно.

Как показали ретроспективные исследования, частота объективных ответов при применении СТЗ-содержащих режимов достигает 30–45%, а частота контроля заболевания составляет 71% [3–7]. По данным немецких исследователей [8], частота объективных ответов при применении комбинации СТЗ/5-Фторурацил составляет 45,0%, а медиана выживаемости без прогрессирования достигает 4,8 месяцев, что не противоречит данным, полученным ранее. Этот препарат одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения метастатических высокодифференцированных НЭО ПЖ в США, Франции, Канаде и Израиле, однако, в РФ препарат СТЗ не зарегистрирован, что уменьшает число возможных лечебных опций. Препаратом, обладающей близкой к СТЗ структурой является Араноза, недавно зарегистрированная для клинического применения при НЭО в РФ.

Комбинация TemCAP так же является приоритетным режимом 1-й линии химиотерапии НЭО G3. По литературным данным частота объективных ответов для пациентов НЭО G3, получивших TemCAP в 1-й линии ХТ, достигает 51% [9].

Важным вопросом является необходимость определения статуса рецепторов соматостатина в опухолевой ткани, так как наличие рецепторов соматостатина в опухоли позволяет применить дополнительную терапевтическая опцию в виде пептидной рецепторной радионуклидной терапии (ПРРТ) [10] и биотерапии аналогами соматостатина. Возможно комбинированное лечение пациентов новой подгруппы НЭО G3 с использованием системной химиотерапии и радионуклидной терапии, направленной на рецепторы соматостатина, или с использованием АС позволит улучшить клинические исходы. К сожалению, существующие исследования по применению аналогов соматостатина (АС) в лечение высокозлокачественных НЭН крайне ограничены в виду малого количества пациентов, а также несистемного применения АС. Тем не менее, по некоторым данным наблюдалась благоприятная тенденция при добавлении Октреотида к основному химиотерапевтическому лечению: медиана общей выживаемости для группы пациентов НЭР, получающих только ХТ составила 16 месяцев против 40,2 в группе комбинации ХТ с Октреотидом (p =0,091) [10]. Так же АС показали некоторую эффективность в качестве поддерживающей терапии у пациентов НЭР с положительными рецепторным статусом [11–13].

Целью нашей работы были определение иммуногистохимического статуса рецепторов соматостатина в новой группе НЭО G3, а также оценка эффективности режимов химиотерапии 1-й линии в комбинации с терапией аналогами соматостатина. В исследование включено 53 пациента с диагнозом НЭО G3 (медиана ki-67 36,4% [21,0–60,0%]). В 1 линию лечения пациентам проводилась химиотерапия (ХТ) 1-й линии Аранозой (n =19) или в режиме XELOX (n =8) или TemCAP (n =11) или платиносодержащими режимами (n =10) в комбинации с аналогами соматостатина (АС). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе Аранозы +АС составила 12,0 ± 5,1 месяцев (95%ДИ: 1,9–22,0), в группе XELOX +АС– 5,0 ± 2,0 месяцев (0,9–9,0), в группе TemCAP +АС– 11,0 ± 8,4 месяцев (1,6–27,4) и в группе платиносодержащих комбинаций +АС — 4,0 ± 1,3 месяца (1,4–6,6), статистическая значимость не достигнута (p =0,3). Частота контроля заболевания (ЧКЗ) в группе Аранозы +АС составила 73,6%, частота объективных ответов (ЧОО) — 36,8%, прогрессирование заболевания (ПЗ) наблюдалось в 21,1% случаев. В группе XELOX +АС ЧОО составила 62,5%, стабилизация болезни наблюдалась в 50,0% случаев, ПЗ в 25,0%. В группе TemCAP +АС ЧКЗ составила 63,6%, ЧОО наблюдался в 9,1 %, ПЗ в 18,2% случаев. В группе платиносодержащих режимов +АС стабилизация болезни наблюдалась в 40,0% случаев, ПЗ было отмечено в 50,0% случаев (p =0,05).

Согласно полученным результатам, комбинация Арано-за +АС является наиболее эффективным режимом 1 линии терапии НЭО G3. Целесообразность применения АС для данной группы пациентов подтверждена результатами иммуногистохимического исследования рецепторов соматостатина (РСС) 2 и 5 типов в ткани НЭО G3 в сравнении с НЭО G2 и НЭР. Экспрессия РСС 2 и/или 5 типа выявлена в 64,1% (n =34) случаев НЭО G3: экспрессия РСС 2 типа была выявлена в 45,3% случаев, РСС 5 типа в 39,6% случаев. В группе НЭО G2 экспрессия РСС 2 типа выявлена в 74,0% (n =37) случаев, экспрессия РСС 5 типа — 45,0% (n =22). В группе КНЭР: экспрессия РСС 2 типа составила 30,0% (n =15), РСС 5 типа — 15,0% (n =7).

Таким образом, нами впервые был определен рецепторный статус опухолей НЭО G3. Наличие экспрессии рецепторов соматостатина в опухоли позволило добавить терапию АС к системной ХТ. В результате комбинированного действия двух групп препаратов была достигнута максимальная эффективность лечения данных пациентов.