Новые гепатопротекторы лохеин, эплир, липроксол

Гепатопротекторы - средства, нормализующие метаболизм, функцию и структуру паренхимы печени, - представляют значительный интерес в комплексной терапии онкологических больных для коррекции токсического действия на печень противоопухолевых препаратов. Гепатотоксичность свойственна многим соединениям, используемым для лечения онкологических заболеваний: алкилирующим веществам, антиметаболитам, производным платины и др. Так, назначение циклофосфана, метотрексата, доксорубицина может вызвать развитие гепатита, сопровождающегося повышением активности в крови ферментов печеночного происхождения (аминотрансфераз, Y -глутамилтранспептидазы, кислой и щелочной фосфатаз), гипербилирубинемией, фиброзом, дистрофией печени с синдромом холестаза [1 - 5]. Значительным гепатотоксическим действием обладает антиандрогенный препарат флутамид [6, 7], а также антибиотик винкристин [8]. Токсичность цитостатиков возрастает у онкологических больных с сопутствующими заболеваниями печени [9].

В эксперименте и клинике показана эффективность гепатопротекторов легалона, эссенциа-ле и полифитохола при поражениях печени, вызванных циклофосфаном, метотрексатом, доксо- рубицином, адриамицином, цисплатином [10-13].

Учеными Сибирского медицинского университета и Института химии нефти ТНЦ СО РАН разработаны и изучены оригинальные гепато-протекторы лохеин - экстракт солянки холмовой и эплир - экстракт полярных липидов высокоминерализованных озерных отложений [14, 15]. Оба препарата защищены патентами РФ и товарными знаками, зарегистрированы Министерством здравоохранения России в качестве БАД к пище. НИИ высоких напряжений при Томском политехническом университете предложена оригинальная технология производства лохеина и эплира, гарантирующая полное извлечение биологически активных веществ и высокое качество продукта.

Лохеин производится в двух формах: в виде жидкого водно-спиртового извлечения и гранул, получаемых путем гранулирования концентрата водного экстракта с глюкозой или сорбитом (для больных диабетом). Выпуск эплира осуществляется в форме 1% масляного раствора и гранул.

Терапевтический эффект лохеина обусловлен комплексом биологически активных веществ, важнейшими из которых являются бетаин преимущественно в форме глицинбетаина, флавоноиды, кетодикарбоновые кислоты, стерины и их гликозиды, каротиноиды, высшие жирные кислоты, алкалоиды, около двух десятков микро- и макроэлементов [16]. Биологическая активность эплира связана с наличием в нем фосфолипидов, сульфолипидов и специфических каротиноидных пигментов [15].

В эксперименте оба препарата оказывают выраженное терапевтическое влияние при интоксикации тетрахлорметаном, парацетамолом, аллиловым спиртом, D-галактоз-амином, а также при модели синдрома Рейе – отравлении алилуксус-ной кислотой. Гепатопротекторы предотвращают гибель животных, развитие некрозов, белковой и жировой дистрофии гепатоцитов, деструкцию их эндоплазматического ретикулума, митохондрий, лизосом, изменение активности органеллоспецифических ферментов. Лохеин и эплир эффективнее легалона и эссенциале предупреждают развитие некрозов паренхимы печени, образование продуктов перекисного окисления липидов, угнетение антитоксической функции [17].

Механизм терапевтического влияния лохеина и эплира определяется благоприятным действием на нарушенные метаболизм, функцию и структуру печени. Они улучшают барьерную и матрикс-ную функции мембран гепатоцитов, что обусловлено антиоксидантными свойствами препаратов и их способностью восстанавливать нормальный спектр мембранных липидов. Каротиноиды эпли-ра являются акцепторами перекисных радикалов, тиолы потенцируют синтез глутатиона. Полифенолы лохеина проявляют антиоксидантную активность в процессе окисления фенольных форм в хиноны, а также связывают ионы железа в хелатные комплексы. Антиоксидантные ингредиенты гепатопротекторов, встраиваясь в мембраны гепатоцитов, превращают гидроперекиси полиеновых жирных кислот в нетоксические оксикислоты с обрывом цепей перекисного окисления липидов. Эплир и лохеин тормозят в микросомах и митохондриях печени продукцию диеновых конъюгатов, оснований Шиффа, малонового диальдегида, потенцируют функцию эндогенных антиоксидантов - витамина Е, восстановленного глутатиона и глутатионзависимых ферментов [16].

Гепатопротекторы прекращают стимулированный гепатотоксинами фосфолиполиз в микросомах и митохондриях печени. Под влиянием экспериментальной терапии уменьшаются деструкция фосфатидилхолина в детергентную лизоформу и освобождение кардиолипина из мембран митохондрий. Эплир становится также источником фосфатидилэтаноламина для замены повреж- денных молекул этого фосфолипида в клеточных мембранах.

Кардинальным механизмом терапевтического действия гепатопротекторов является нормализация нарушенной антитоксической функции печени. Эплир превосходит лохеин по способности улучшать реакции метаболической биотрансформации, хотя оба препарата препятствуют конверсии цитохрома Р-450 в каталитически инертный цитохром Р-420, повышают стабильность цитохрома Р-450 в процессе тепловой инкубации микросом, увеличивают активность амидопирин-N-деметилазы и анилин- п -гидроксилазы. Гепато-протекторы также повышают активность ферментов конъюгации - глутатион-S-трансферазы и глюкуронилтрансферазы билирубина. По-видимому, для полноценной реабилитации процессов микросомального окисления при патологии печени, вызванной прооксидантами, недостаточна только защита фосфолипидов эндоплазматического ретикулума в результате антиоксидантного эффекта и подавления фосфолиполиза. Восстановление активности липофильного фермента цитохрома Р-450 достигается при репарации мембран поступающими в них фосфолипидами [18].

При экспериментальном хроническом гепатите, развивающемся у крыс через месяц курсового введения тетрахлорметана, гепатопротекторы препятствуют появлению некротизированных гепатоцитов, пролиферации фиброзной ткани внутри печеночных долек, продукции диеновых конъюгатов, оснований Шиффа, малонового диальдегида, улучшают антитоксическую и экскреторную функции печени. В гомогенатах органа уменьшается количество гликозаминогликанов и оксипролина во фракциях солерастворимого, кислоторастворимого и особенно резистентного к резорбции кислотонерастворимого коллагена. Механизм антипролиферативного влияния эплира и лохеина можно объяснить их антиоксидантным и антинекротическим эффектами. Наблюдается корреляция между подавлением липопероксида-ции и торможением разрастания соединительной ткани в паренхиме печени [19].

При экспериментальном хроническом СС14-гепатите эплир и лохеин эффективнее эс-сенциале и легалона усиливают антинекротиче-ское, противовоспалительное и антипролифера-тивное действие глюкокортикоида преднизолона, потенцируя его способность подавлять продукцию гликозаминогликанов и коллагена. Гепато-протекторы устраняют побочные эффекты глю- кокортикоидов - гиперлипидемию, гипопротеинемию и депрессию иммунитета [20].

Токсикологическое изучение лохеина и эпли-ра в остром и хроническом эксперименте свидетельствует об их безвредности при длительном применении, они лишены эмбриотоксических, мутагенных, аллергизирующих и иммунотоксиче-ских свойств.

Лохеин и эплир используют для профилактики нарушений и оптимизации функций печени у практически здоровых людей, особенно у лиц, работающих с вредными для этого органа факторами. Они эффективны при острых и хронических гепатитах различной этиологии (алкогольная, токсическая, вирусная), а также при хронических холециститах. Лохеин назначают как профилактическое средство при наклонности к образованию холестериновых желчных камней у больных с хроническим холециститом, постхолеци-стэктомическим синдромом, после консервативного растворения желчных камней [16].

На основе эплира и лохеина разработан комбинированный препарат липроксол, содержащий эти гепатопротекторы в соотношении 1:12, что соответствует сочетанию 1/3 оптимальной эффективной дозы (ЭД) эплира и 2/3 ЭД лохеина. Изучение антиоксидантных свойств липроксола в опытах in vitro (модельная реакция окисления кумола в присутствии инициатора окисления азо-бисизибутиронитрила) выявило четкий синергизм при совместном действии лохеина и эплира [21].

У животных с токсическим гепатитом ли-проксол существенно превосходил эплир и лохе-ин по антинекротическому действию, замедлению биотрансформации гексенала, степени ингибирования активности специфических маркеров цитолиза - аланин- и аспартат-аминотрансфераз. Ли-проксол и эплир в равной степени (превышающей лохеин) устраняли расстройства экскреторной функции печени: препятствовали увеличению в сыворотке крови содержания общего и конъюгированного билирубина, а также ретенции бром-сульфалеина. Вместе с тем липроксол эффективнее эплира и лохеина препятствовал поступлению в кровь маркера холестаза – щелочной фосфатазы. Липроксол в большей степени, чем лохеин и эплир, ингибировал генез малонового диальдегида и в равной степени с лохеином предотвращал избыточное образование диеновых конъюгатов и оснований Шиффа. Липроксол достоверно эффективнее эплира и лохеина улучшал антитоксическую функцию печени, предотвращая конверсию цитохрома Р-450 в Р-420. Этот эффект со- хранялся и на фоне тепловой инактивации цитохрома Р-450. По-видимому, он связан, с одной стороны, с более значительным антиоксидантным действием липроксола и его ингибирующим влиянием на фосфолиполиз, с другой – с поступлением в мембраны гепатоцитов фосфатидилхо-лина и фосфатидилэтаноламина, что стабилизирует α-спираль пептидного компонента цитохрома Р-450.

Таким образом, целесообразно использование гепатопротекторов лохеина, эплира и липроксола в комплексной терапии онкологических заболеваний для коррекции нарушений функций печени и проявлений гепатотоксического действия противоопухолевых препаратов.