Новые методы лечения острых лейкозов

Актуальность. Химиотерапия острых лейкозов имеет довольно короткую историю, насчитывающую около 50 лет, но проведенные именно в эти годы клинические исследования доказали, что острые лейкозы – заболевания излечимые[3,7].

Объективность и доказательность полученных успехов была обеспечена рандомизированными исследованиями, в которых испытывались новые эффективные цитостатические препараты, совершенствовалась терапия компонентами крови, разрабатывались основы сопроводительной и антибиотической терапии[1,6].

Принципами проведения этих исследований стали:

• 1)    проверка научной концепции, основанной на данных предварительных (пилотных) клинических и экспериментальных исследований;

• 2)    планирование исследования;

• 3)    сравнение предположительно лучшего терапевтического подхода со стандартным в настоящее время;

• 4)    разумная селекция больных;

• 5)    компромисс между участниками исследования в отношении дизайна исследования и критериев эффективности; 6) статистическое оформление.

Исследования, направленные на улучшение результатов терапии острых миелоидных лейкозов (ОМЛ), проводились и проводятся на всех этапах противоопухолевого лечения. С момента становления программного лечения ОМЛ основными его принципами были различные варианты интенсификации [5,9].

Во-первых, это введение в уже известные протоколы дополнительных цитостатических или биологических средств; во-вторых, использование новых цитостатических препаратов в качестве альтернативы изученным; в-третьих, увеличение доз препаратов; в-четвертых, модификация стандартных программ химиотерапии на основании кинетических параметров бластных клеток в ходе терапии и характерных особенностей восстановления кроветворения после цитостатического воздействия; в-пятых, применение ростовых факторов для прайминга (введение ростовых факторов до начала химиотерапии с целью вывода большего числа лейкемических клеток в клеточный цикл и, соответственно, большей эффективности цитостатического воздействия на делящиеся клетки) и для сокращения периода посткурсовой аплазии, в-шестых, применение метода трансплантации стволовых гемопоэтических клеток крови или костного мозга (аллогенного или аутологичного) в качестве супервысокодозной консолидации.

К сожалению, ни один из этих подходов за последние десятилетия принципиально не изменил результатов лечения острых миелоидных лейкозов - долгосрочная безрецидивная выживаемость больных колеблется, по данным различных авторов, от 30 до 40% [2,4,8].

Несмотря на это, накопление сведений об эффективности того или иного терапевтического подхода, особенно на фоне значительного прогресса в области цитогенетических и молекулярных исследований, позволило существенно переосмыслить и пересмотреть такие понятия, как факторы риска. Так, в настоящее время цитогенетические и молекулярные маркеры опухолевых клеток стали главными критериями в оценке прогноза. Более того, уже многие исследователи проводят дифференцированное лечение острых миелоидных лейкозов в соответствии с цитогенетической классификацией групп риска [5,10].

Неоспоримыми, в этой связи, представляются лишь два факта: необходимость применения полностью транс-ретиноевой кислоты при остром промиелоцитарном лейкозе и полная несостоятельность современных программ лечения ОМЛ с комплексными хромосомными аберрациями [4,7,11] Прогностическая значимость всех остальных цитогенетических аномалий варьирует в зависимости от дизайна исследования Исходя из выше- изложенного, исключительно важной становится задача по созданию новых методов терапии и определению оптимальных терапевтических подходов в лечении конкретных вариантов острых миелоидных лейкозов.

Основой для создания химиотерапевтических протоколов острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ) взрослых послужили программы лечения, используемые у детей. Терапия ОЛЛ многокомпонентна, и применение каждого цитостатического средства строго регламентировано. Совершенствование терапии ОЛЛ взрослых осуществляется, прежде всего, за счет интенсификации исходных программ и дифференцированного подхода к лечению различных иммунологических вариантов ОЛЛ [3,8,12].

Так, принципиальную роль сыграли высокие дозы циклофосфана и цитарабина для Т-клеточных лейкозов, метотрексата – для всех В-клеточных лейкозов, применение импульсного высокодозного многокомпонентного воздействия в течение короткого периода времени – для зрелоклеточных В-лейкозов, I.-аспарагиназа увеличила длительность полных ремиссий. Для взрослых больных ОЛЛ была строго доказана необходимость использования высоких доз антрациклиновых антибиотиков в периоде индукции [2,7]. Принципиальным компонентом всех программ лечения ОЛЛ остается профилактика нейролейкемии [8].

Успехи лечения острых лимфобластных лейкозов у взрослых не столь очевидны, как у детей: несмотря на использование дополнительных цитостатических препаратов, введение курсов интенсификации на фоне постоянной поддерживающей терапии, результаты остаются уже в течение многих лет скромными.

При высоком проценте достижения полных ремиссий (70-80%) долгосрочная выживаемость пациентов составляет 30-40% (у детей 8090%) [10]. Известно, что цитогенетические и молекулярные характеристики лейкемических клеток определяют прогноз заболевания. Поэтому тем, что у взрослых больных ОЛЛ в 10 раз чаще определяются неблагоприятные хромосомные аномалии, и объясняются малоудовлетворительные результаты лечения [5,9]. Именно в связи с этим фактом, становится очевидным, что разработка новых подходов в лечении острых лимфобластных лейкозов взрослых просто необходима, и одним из направлений может стать импульсная высокодозная терапия.

Цель исследования. Разработка новых терапевтических подходов в лечении острых лейкозов и оценка их долгосрочной эффективности путем проведения пилотных и рандомизированных испытаний в рамках кооперированного многоцентрового исследования.

Материалы и методы исследования. Материалы для исследования выживаемости ОЛ предоставлены гематологическим отделением клинике АГМИ. Обработаны статистические талоны медицинской карты стационарного больного, страдающего ОЛ, находящегося на лечениив период с 2020г. по 2022г. и сопоставлены с регистром живых больных ОЛ. Информированность специалистов изучена при помощи анкетирования.

Результататы исследования. Программа 7+3 с этопозидом, основанная на принципе «двухшаговой» индукции, увеличивает 10летнюю безрецидивную выживаемость больных острыми миелоидными лейкозами с 22% до 35% и повышает вероятность сохранения полной ремиссии с 29% до 50%.

Интенсивная поддерживающая терапия по программе 7+3 после индукции и консолидации по той же программе увеличивает безрецидивную выживаемость у пациентов острыми миелоидными лейкозами с 14% до 36% и повышает вероятность сохранения полной ремиссии с 16% до 38%, при этом, уменьшение длительности поддерживающей терапии с трех лет до одного года не снижает общей эффективности лечения.

Уменьшение дозы даунорубицина в программе 7+3 с 60 мг/м2 до 45 мг/м2 при проведении поддерживающего лечения по интенсивной схеме не ухудшает долгосрочные результаты терапии острых миелоидных лейкозов: пятилетняя безрецидивная выживаемость составляет 28% и 29%, соответственно.

При острых промиелоцитарных лейкозах после индукции и консолидации по программе 7+3 с высокими дозами даунорубицина и полностью транс-ретиноевой кислотой необходимо осуществлять двухлетнюю поддерживающую терапию в связи с высокой вероятностью развития поздних рецидивов, которые составляют 78% от всех рецидивов

Ранняя интенсификация лечения необходима при острых промиелоцитарных лейкозах с исходным уровнем лейкоцитов более 10*109/л, так как на стандартной терапии вероятность развития рецидивов в течение двух лет от момента достижения полной ремиссии составляет 65% в сравнении с 21 % при уровне лейкоцитов менее 10*109/л

Биологическая терапия интерфероном-альфа в сочетании с полностью транс-ретиноевой кислотой позволяет достигать и длительно (до 45 месяцев) сохранять молекулярные ремиссии при острых промиелоцитарных лейкозах

Поддерживающее лечение интерфероном-альфа в сочетании с полностью транс-ретиноевой кислотой позволяет исключить использование цитостатических препаратов и обеспечивает трехлетнюю безрецидивную выживаемость 40% первичных больных острыми миелоидными лейкозами, которым не удалось выполнить протокол химиотерапии в полном объеме вследствие тяжелых осложнений.

Программа со сверхвысокими дозами дексаметазона эффективна в лечении рефрактерных форм острых лимфобластных лейкозов, позволяя у 47% больных достигать полной ремиссии продолжительностью 10-14 месяцев.

Интенсивная импульсная терапия при острых лимфобластных лейкозах обладает высокой первичной противоопухолевой эффективностью, но у 75% больных в течение первого года лечения развиваются рецидивы заболевания.

Вывод. Полученные данные анкетирования свидетельствуют о низкой осведомленности опрашиваемых студентов III курса (9 %) и врачей (15%) о возможности выздоровления больных с ОЛ. Студенты же VI курса более информированы в отношении данного вопроса: 70% считают, что ОЛ можно вылечить. Половина опрашиваемых в качестве источника получения информации поставили кинофильмы.

Достижения последних лет в области молекулярных технологий позволили повысить эффективность сочетанной терапии ОЛ, выражающейся в улучшении гематологических, иммунологических и эндокринологических параметров. Таргетная и эпигенетическая терапия в перспективе могут минимизировать побочные эффекты лечения, увеличить продолжительность жизни и снизить смертность.